Nghiên cứu bào chế viên nang Berberin Clorid với tá dược Cyclodextrin - ĐH Dược HN

Phạm Bích Ngọc nghiên cứu bào chế viên nang Berberin Clorid kết hợp Cyclodextrin. Tìm hiểu quy trình và kết quả nghiên cứu chi tiết.

• Tác giả: Phạm Bích Ngọc
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Cảnh Hưng
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Bước Đầu Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nang Berberin Clorid Với Tá Dược Cyclodextrin
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Berberin Cyclodextrin Tổng quan nghiên cứu bào chế đột phá

Leishmaniasis là một bệnh do ký sinh trùng Leishmania gây ra, lây lan qua ruồi cát. Bệnh có ba dạng chính: nội tạng, da và niêm mạc. Leishmaniasis nội tạng (VL) là dạng nguy hiểm nhất, có thể gây tử vong nếu không được điều trị. Các thuốc hiện tại gặp nhiều hạn chế như kháng thuốc, tác dụng phụ, độc tính cao và chủ yếu dùng đường tiêm. Berberin (BBR) là một alkaloid có nhiều tác dụng, bao gồm chống ký sinh trùng, ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, sinh khả dụng của BBR qua đường uống thấp do khả năng hấp thụ kém. Cyclodextrin (CD) là một tá dược có khả năng làm tăng độ tan của các dược chất ít tan và có tác dụng sinh học bổ trợ cho BBR. Nghiên cứu này tập trung vào việc kết hợp BBR với CD để cải thiện hiệu quả điều trị Leishmaniasis. Mục tiêu là phát triển viên nang cứng chứa BBR-CD để điều trị VL. Nghiên cứu này đánh giá ảnh hưởng của hệ dung môi có chứa tỷ lệ CD khác nhau tới khả năng làm tăng độ tan của BBR và khảo sát lựa chọn tá dược hóa rắn phù hợp. Nghiên cứu này hứa hẹn mở ra hướng đi mới trong công nghệ bào chế thuốc điều trị Leishmaniasis.

1.1. Bệnh Leishmaniasis Thực trạng và nhu cầu điều trị cấp thiết

Leishmaniasis là một bệnh truyền nhiễm nguy hiểm, gây ra bởi ký sinh trùng Leishmania và lây truyền qua vết đốt của ruồi cát. Bệnh có ba dạng chính: Leishmaniasis nội tạng (VL), Leishmaniasis ở da (CL) và Leishmaniasis ở niêm mạc (MCL). VL là dạng bệnh nghiêm trọng nhất, có thể gây tử vong nếu không được điều trị kịp thời. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), mỗi năm có khoảng 50.000 - 90.000 ca VL mới trên toàn cầu. Các thuốc điều trị Leishmaniasis hiện tại còn nhiều hạn chế, bao gồm độc tính cao, hiệu quả thấp và sự xuất hiện của các chủng ký sinh trùng kháng thuốc. Do đó, cần thiết phải có các phương pháp điều trị mới, an toàn và hiệu quả hơn. Nghiên cứu này tập trung vào việc phát triển một công thức bào chế mới dựa trên sự kết hợp giữa Berberin và Cyclodextrin, nhằm cải thiện khả năng hấp thu và hiệu quả điều trị của Berberin trong điều trị Leishmaniasis.

1.2. Tiềm năng của Berberin Clorid trong điều trị Leishmaniasis

Berberin clorid (BBR) là một alkaloid tự nhiên được tìm thấy trong nhiều loại cây thuốc, được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền để điều trị các bệnh nhiễm trùng và các bệnh khác. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng BBR có hoạt tính chống lại ký sinh trùng Leishmania in vitro và in vivo. BBR có khả năng ức chế sự phát triển của ký sinh trùng Leishmania bằng cách gây rối loạn chức năng ty thể và gây ra stress oxy hóa. Tuy nhiên, BBR có sinh khả dụng đường uống kém do độ tan thấp và khả năng hấp thu hạn chế. Để khắc phục nhược điểm này, nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng Cyclodextrin (CD) để tăng cường độ tan và hấp thu của BBR, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị Leishmaniasis.

II. Thách thức độ tan Giải pháp Cyclodextrin cho Berberin Clorid

BBR có độ tan trong nước thấp, dẫn đến sinh khả dụng kém khi dùng đường uống. Điều này hạn chế hiệu quả điều trị của BBR. Một trong những giải pháp để cải thiện độ tan của BBR là sử dụng CD. CD là các oligosaccharide vòng có khả năng tạo phức hợp với các phân tử khác, bao gồm cả BBR. Sự tạo phức hợp này có thể làm tăng độ tan của BBR và cải thiện khả năng hấp thụ. Nghiên cứu này khảo sát các dẫn xuất CD khác nhau như Hydroxypropyl beta-cyclodextrin (HPBCD) và Methyl beta-cyclodextrin (MBCD) để đánh giá khả năng tăng độ tan của BBR. Ngoài ra, nghiên cứu cũng xem xét việc sử dụng các dung môi hữu cơ như propylen glycol và glycerol để tăng cường hơn nữa độ tan của BBR trong hệ CD.

2.1. Cơ chế tăng độ tan của Berberin nhờ Cyclodextrin

Cyclodextrin (CD) là các oligosaccharide vòng có cấu trúc đặc biệt, cho phép chúng tạo thành phức hợp với các phân tử khác, bao gồm cả dược chất. CD có một khoang kỵ nước bên trong và một bề mặt ưa nước bên ngoài. Khi một phân tử dược chất kỵ nước, như Berberin, xâm nhập vào khoang của CD, nó sẽ được bảo vệ khỏi môi trường nước, giúp tăng cường độ tan của nó. Quá trình tạo phức hợp giữa dược chất và CD là một quá trình cân bằng, trong đó dược chất có thể ra vào khoang của CD. Sự tạo phức hợp này có thể làm thay đổi các tính chất vật lý và hóa học của dược chất, bao gồm độ tan, độ ổn định và tốc độ giải phóng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng CD để tăng cường độ tan của Berberin, từ đó cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của nó.

2.2. Lựa chọn Cyclodextrin phù hợp HPBCD MBCD và các dẫn xuất

Có nhiều loại Cyclodextrin (CD) khác nhau, mỗi loại có cấu trúc và tính chất khác nhau. Các loại CD phổ biến bao gồm α-CD, β-CD và γ-CD, với kích thước vòng tăng dần. Ngoài ra, còn có các dẫn xuất CD, như Hydroxypropyl beta-cyclodextrin (HPBCD) và Methyl beta-cyclodextrin (MBCD), được tạo ra để cải thiện độ tan và các tính chất khác của CD. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xem xét sử dụng nhiều loại CD khác nhau, bao gồm HPBCD, MBCD và các dẫn xuất khác, để tăng cường độ tan của Berberin. Việc lựa chọn loại CD phù hợp phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm kích thước của phân tử dược chất, độ tan mong muốn và các tính chất khác của CD. HPBCD và MBCD là hai dẫn xuất CD được sử dụng phổ biến do độ tan cao và khả năng tạo phức hợp tốt với nhiều loại dược chất.

III. Phương pháp nghiên cứu Đánh giá độ tan tương tác Berberin CD

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp khác nhau để đánh giá độ tan của BBR trong các hệ dung môi CD khác nhau. Đầu tiên, độ tan bão hòa của BBR trong các hệ dung môi khác nhau được xác định bằng cách khuấy một lượng dư BBR trong dung môi và đo nồng độ BBR hòa tan. Tiếp theo, tương tác thuốc giữa BBR và CD được đánh giá bằng phương pháp phân tích quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Phương pháp này giúp xác định cấu trúc của phức hợp BBR-CD và xác định các vị trí tương tác giữa BBR và CD. Cuối cùng, khả năng hút của tá dược để hóa rắn dung dịch được đánh giá bằng cách thêm tá dược vào dung dịch BBR-CD và quan sát khả năng tạo thành bột tơi xốp.

3.1. Xác định độ tan bão hòa của Berberin trong các hệ dung môi

Để xác định độ tan bão hòa của Berberin trong các hệ dung môi khác nhau, chúng tôi đã tiến hành thí nghiệm theo phương pháp sau: Một lượng dư Berberin được thêm vào các bình chứa các hệ dung môi khác nhau (ví dụ: nước, dung dịch CD, dung môi hữu cơ). Các bình này được khuấy liên tục ở nhiệt độ phòng (25°C) trong 24 giờ để đảm bảo đạt được trạng thái cân bằng. Sau đó, các mẫu được ly tâm để loại bỏ phần Berberin không tan. Nồng độ Berberin trong dung dịch được xác định bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis. Độ tan bão hòa được xác định là nồng độ Berberin cao nhất có thể hòa tan trong một thể tích dung môi nhất định ở một nhiệt độ nhất định.

3.2. Đánh giá tương tác thuốc Berberin Cyclodextrin bằng NMR

Phân tích quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là một kỹ thuật mạnh mẽ để nghiên cứu tương tác thuốc giữa Berberin và Cyclodextrin. Bằng cách phân tích sự thay đổi trong phổ NMR của Berberin và Cyclodextrin khi chúng tương tác với nhau, chúng ta có thể xác định các vị trí tương tác và cấu trúc của phức hợp được hình thành. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng NMR để xác định các vị trí tương tác giữa Berberin và Cyclodextrin, chẳng hạn như vị trí mà Berberin xâm nhập vào khoang của Cyclodextrin. Thông tin này giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tăng cường độ tan của Cyclodextrin và tối ưu hóa công thức bào chế.

IV. Ứng dụng thực tiễn Hóa rắn dung dịch Berberin CD hiệu quả

Để phát triển dạng thuốc rắn dùng đường uống, dung dịch BBR-CD cần được hóa rắn. Nghiên cứu này khảo sát các tá dược hút khác nhau như Neusilin, Prosolv, Fluorite, Avicel và Aerosil 200 để đánh giá khả năng hấp thụ dung dịch BBR-CD. Lượng tá dược cần thiết để tạo thành bột tơi xốp được ghi lại. Sau đó, khả năng giải phóng BBR từ bột thuốc đã hóa rắn được đánh giá bằng phương pháp thử độ hòa tan in vitro. Tỷ lệ BBR giải phóng theo thời gian được xác định bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis.

4.1. Khảo sát khả năng hút ẩm của tá dược hóa rắn khác nhau

Quá trình hóa rắn dung dịch Berberin-Cyclodextrin đòi hỏi việc lựa chọn tá dược có khả năng hút ẩm tốt và tạo thành bột tơi xốp. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát khả năng hút ẩm của các tá dược khác nhau, bao gồm Neusilin, Prosolv, Fluorite, Avicel và Aerosil 200. Thí nghiệm được thực hiện bằng cách thêm từ từ tá dược vào dung dịch Berberin-Cyclodextrin và quan sát sự thay đổi về trạng thái của hỗn hợp. Lượng tá dược cần thiết để tạo thành bột tơi xốp được ghi lại. Kết quả cho thấy một số tá dược, như Aerosil 200, có khả năng hút ẩm tốt hơn so với các tá dược khác. Thông tin này giúp chúng ta lựa chọn tá dược phù hợp cho quá trình hóa rắn dung dịch Berberin-Cyclodextrin.

4.2. Đánh giá khả năng giải phóng Berberin từ bột thuốc đã hóa rắn

Sau khi dung dịch Berberin-Cyclodextrin được hóa rắn thành bột, cần đánh giá khả năng giải phóng Berberin từ bột thuốc. Thí nghiệm được thực hiện bằng phương pháp thử độ hòa tan in vitro. Bột thuốc được cho vào môi trường hòa tan và khuấy liên tục. Các mẫu được lấy tại các thời điểm khác nhau và nồng độ Berberin trong mẫu được xác định bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis. Dữ liệu này cho phép chúng ta xây dựng đường cong giải phóng Berberin theo thời gian. Khả năng giải phóng Berberin từ bột thuốc là một yếu tố quan trọng quyết định sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc. Chúng tôi mong muốn tìm ra tá dược hóa rắn giúp giải phóng Berberin nhanh chóng và hoàn toàn trong môi trường hòa tan.

V. Kết quả Aerosil 200 Neusilin hóa rắn hiệu quả nhất

Kết quả cho thấy Aerosil 200 và Neusilin có khả năng hút dung dịch BBR-CD tốt nhất, tạo thành bột tơi xốp. Thử nghiệm độ hòa tan in vitro cho thấy BBR được giải phóng nhanh chóng từ bột thuốc đã hóa rắn với Aerosil 200 và Neusilin. Điều này cho thấy Aerosil 200 và Neusilin là các tá dược hóa rắn tiềm năng cho việc bào chế viên nang cứng chứa BBR-CD.

5.1. Độ tan Berberin được cải thiện đáng kể nhờ Cyclodextrin

Kết quả nghiên cứu cho thấy, sự kết hợp giữa Berberin và Cyclodextrin đã cải thiện đáng kể độ tan của Berberin trong nước. So với Berberin nguyên chất, các công thức chứa Berberin-Cyclodextrin có độ tan cao hơn nhiều lần. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện sinh khả dụng của Berberin, vì độ tan là một yếu tố then chốt quyết định khả năng hấp thu của thuốc. Sự tăng cường độ tan của Berberin nhờ Cyclodextrin có thể giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm liều dùng của thuốc.

5.2. Tá dược Aerosil 200 và Neusilin Lựa chọn tối ưu cho hóa rắn

Trong số các tá dược hóa rắn được khảo sát, Aerosil 200 và Neusilin cho thấy khả năng hút ẩm và tạo bột tốt nhất. Các tá dược này có khả năng hấp thụ một lượng lớn dung dịch Berberin-Cyclodextrin và tạo thành bột tơi xốp, dễ dàng đóng nang. Bên cạnh đó, các công thức chứa Aerosil 200 và Neusilin cũng cho thấy khả năng giải phóng Berberin nhanh chóng và hoàn toàn. Điều này cho thấy, Aerosil 200 và Neusilin là các tá dược hóa rắn tiềm năng cho việc bào chế viên nang cứng chứa Berberin-Cyclodextrin.

VI. Kết luận Hướng phát triển Viên nang Berberin CD tiềm năng

Nghiên cứu này đã chứng minh tiềm năng của việc sử dụng CD để cải thiện độ tan của BBR. Aerosil 200 và Neusilin là các tá dược hóa rắn tiềm năng cho việc bào chế viên nang cứng chứa BBR-CD. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc bào chế viên nang cứng chứa BBR-CD và đánh giá hiệu quả điều trị Leishmaniasis in vivo.

6.1. Tiềm năng phát triển viên nang cứng Berberin CD điều trị Leishmania

Kết quả nghiên cứu này mở ra tiềm năng phát triển viên nang cứng chứa Berberin-Cyclodextrin để điều trị Leishmaniasis. Viên nang cứng là một dạng thuốc phổ biến, dễ sử dụng và bảo quản. Việc kết hợp Berberin với Cyclodextrin và hóa rắn bằng tá dược phù hợp có thể cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của Berberin trong điều trị Leishmaniasis. Viên nang cứng Berberin-Cyclodextrin có thể là một giải pháp điều trị mới, an toàn và hiệu quả hơn cho bệnh nhân Leishmaniasis.

6.2. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo Đánh giá hiệu quả in vivo

Để đánh giá đầy đủ tiềm năng của viên nang cứng Berberin-Cyclodextrin trong điều trị Leishmaniasis, cần thực hiện các nghiên cứu in vivo trên động vật. Các nghiên cứu này sẽ giúp xác định hiệu quả điều trị của viên nang cứng Berberin-Cyclodextrin trong việc giảm tải lượng ký sinh trùng Leishmania và cải thiện các triệu chứng bệnh. Ngoài ra, các nghiên cứu in vivo cũng sẽ giúp đánh giá độc tính và các tác dụng phụ khác của viên nang cứng Berberin-Cyclodextrin. Kết quả của các nghiên cứu in vivo sẽ cung cấp thông tin quan trọng để quyết định liệu viên nang cứng Berberin-Cyclodextrin có thể được phát triển thành một sản phẩm thương mại hay không.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh do nhiễm Leishmania (Leishmaniasis) 1. Giới thiệu chung về bệnh [22] Leishmaniasis là bệnh do ký sinh trùng đơn bào tử hơn 20 loài Leishmania gây ra. Hơn 90 loài ruồi cát được biết là trung gian lây truyền ký sinh trùng Leishmania qua các vết cắn.

Bệnh xuất hiện ở 3 dạng chính: • Leishmaniasis nội tạng, còn được gọi là kala-azar, gây ra bởi phức hợp Leishmania donovani- L. donovani sensu stricto, gây tử vong nếu không được điều trị trong hơn 95% trường hợp. Nó được đặc trưng bởi những cơn sốt bất thường, sụt cân, lá lách, gan to và thiếu máu. Hầu hết các trường hợp xảy ra ở Brazil, Đông Phi và Ấn Độ.

Ước tính có khoảng 50.000 trường hợp VL mới xảy ra trên toàn thế giới hàng năm, chỉ có 25–45% được báo cáo cho WHO. Bệnh có khả năng bùng phát và gây tử vong. • Leishmaniasis ở da, là dạng phổ biến nhất, gây tổn thương da, chủ yếu là loét, trên các bộ phận hở của cơ thể. Những điều này có thể để lại những vết sẹo suốt đời.

Khoảng 95% trường hợp CL xảy ra ở Châu Mỹ, lưu vực Địa Trung Hải, Trung Đông và Trung Á. Người ta ước tính có khoảng 600.000 đến 1 triệu trường hợp mới xảy ra trên toàn thế giới hàng năm nhưng chỉ có khoảng 200.000 trường hợp được báo cáo cho WHO. • Leishmaniasis ở niêm mạc dẫn đến phá hủy một phần hoặc toàn bộ màng nhầy của mũi, miệng và cổ họng. Hơn 90% trường hợp mắc bệnh xảy ra ở Bolivia, Brazil, Ethiopia và Peru.

Mục tiêu của khoá luận này hướng tới việc bào chế viên nang để điều trị bệnh Leishmania nội tạng. Các nhóm thuốc điều trị - Trong nhiều năm, muối antimoni hóa trị V là thuốc được khuyến cáo hàng đầu cho VL và CL. Muối antimoni hóa trị V– meglumine antimoniate – có hiệu quả khác nhau đối với VL và CL, có thể tiêm tĩnh mạch (IV), tiêm bắp (IM) hoặc tiêm mạch bạch huyết (IL) [24], [25], [26] Hiện đang có những nỗ lực nhằm giảm độc tính và cải thiện việc cung cấp antimoni (Frezard và cộng sự, 2009) bao gồm các công thức dựa trên liposome để điều trị VL (Schettini và cộng sự, 2006) và công thức dựa trên CD để dùng đường uống (Demicheli và cộng sự, 2004) [24]. 2 - Amphotericin B deoxycholate (Fungizone) là một loại thuốc chống nấm toàn thân và có hoạt tính chống Leishmania cao.

Do khả năng kháng kháng sinh ngày càng tăng nên nó được sử dụng làm thuốc thay thế để điều trị VL. Amphotericin B đã thay thế thuốc antimonials thành liệu pháp điều trị đầu tay đối với VL ở một số khu vực trên thế giới, nơi tỷ lệ thất bại trong điều trị đối với thuốc antimonials đạt >60%. Nó có độc tính cao, đòi hỏi phải tiêm tĩnh mạch cẩn thận và chậm rãi. Sốt liên quan đến truyền dịch, ớn lạnh và rét run là những tác dụng phụ hầu như phổ biến sau khi điều trị bằng amphotericin B.

Tác dụng phụ đe dọa tính mạng như hạ kali máu, độc tính trên thận và sốc phản vệ liều đầu tiên không phải là hiếm. Hơn nữa, thuốc đắt tiền và đòi hỏi một phác đồ phức tạp [24], [25], [26]. Đây là loại thuốc điều trị bằng đường uống hiệu quả đầu tiên chống lại VL, được khuyến cáo là thuốc hàng đầu cho trẻ em nhiễm VL (Bhattacharya và cộng sự, 2004). Hiệu quả chống bệnh leishmania của nó được coi là một sự kiện mang tính bước ngoặt vì đây là lần đầu tiên điều trị bằng miệng hiệu quả cho VL, trong đó có Sbv trường hợp kháng thuốc [24], [26].

Tuy vậy, miltefosine cũng có nhiều tác dụng phụ như nhiễm độc đường tiêu hóa nghiêm trọng và tăng đáng kể nồng độ aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase và creatinine trong huyết thanh. Miltefosine là chất gây quái thai do đó bị nghiêm cấm sử dụng ở phụ nữ mang thai hoặc ở những phụ nữ có khả năng mang thai trong vòng hai tháng điều trị [25], [26]. Nhược điểm của Miltefosine liệu pháp điều trị là thời gian bán hủy dài (150–200 giờ), điều này có thể khuyến khích sự phát triển của tình trạng kháng thuốc và tái phát khi được sử dụng làm thuốc đơn trị liệu, đặc biệt là trong các khóa học không đầy đủ. Ngoài ra, bằng miệng điều trị và cải thiện triệu chứng sớm có xu hướng nó để điều trị không đầy đủ mà không có sự giám sát chặt chẽ [26].

- Sitamaquine là thuốc dùng đường uống thứ hai đang được phát triển để điều trị bệnh Leishmania, sau miltefosine và gần đây đã được thử nghiệm lâm sàng (Jha và cộng sự, 2005). Nó là dẫn chất của 8-amino-quinoline và các nghiên cứu lâm sàng sơ bộ ở Kenya và Brazil cho thấy hiệu quả khả quan đối với các loài Leishmania khác nhau (Sherwood và cộng sự, 1994, Dietze và cộng sự, 2001). Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nó tấn công succinate dehydrogenase, gây ra stress oxy hóa ở L. donovani prosastigotes (Carvalho et al.

Các tác dụng phụ bao gồm nhiễm độc thận 3 (viêm thận), đau bụng và nhức đầu, chủ yếu có thể quan sát được ở những bệnh nhân dùng liều cao hơn [26]. Tóm lại, tất cả các loại thuốc nêu trên nếu sử dụng riêng lẻ để điều trị bệnh Leishmania đều có những hạn chế. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), sau cuộc họp năm 2010, khuyến khích các nước áp dụng chính sách dựa trên kết hợp các liệu pháp có sẵn (WHO, 2010). Tuy nhiên, việc hạn chế về đường dùng trên thị trường, các vấn đề về độc tính và kháng thuốc của các liệu pháp hiện tại làm nổi bật sự cần thiết của các loại thuốc mới cho bệnh nhân VL [24].

Gần đây, BBR, một dược chất có nguồn gốc thiên nhiên nhưng kém tan và kém hấp thu khi dùng qua đường uống, đang thu hút được sự chú ý để phát triển các dạng thuốc mới kháng Leishmania. Bên cạnh đó, các dẫn chất CDs cũng cho thấy đây là 1 nhóm tá dược có tiềm năng trong việc phát triển các dạng thuốc đường uống để điều trị Leishmania. Các đặc tính đáng chú ý và tiềm năng của BBR và CDs trong việc phát triển dạng thuốc dùng đường uống kháng leishmania được trình bày dưới đây. Tổng quan về Berberin clorid 1.

Công thức cấu tạo [2] Hình 1. Công thức cấu tạo của berberin clorid 1. Công thức phân tử: C20H18NO4C1. Khối lượng phân tử: 407,9 [2].

Tên khoa học: 5,6 dihydro-8,9-dimethoxy-1,3-dioxa-6a-azoniaindeno (5,6-a) anthracen clorid dihydrat. Nguồn gốc Berberin là một alkaloid thuộc nhóm isoquinolin. Trong tự nhiên ở Việt Nam, BBR được tìm thấy trong rễ, thân rễ, thân và vỏ cây một số loài thực vật như Vàng Đằng (Cosinium usitatum Pierre), Hoàng liên gai (Berberis wallichiana DC), Hoàng liên gai (Maholia 4 bealii Carr). Hiện nay BBR được chiết xuất chủ yếu từ thân và rễ cây Vàng Đằng (Coscinium fenestratum), với hàm lượng 1,5 -2,3 % [1].

Lý tính Cảm quan: Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, có vị rất đắng [2]. Độ tan: Tan trong nước nóng, khó tan trong ethanol và nước, rất khó tan trong cloroform, không tan trong ether [2]. BBR không có carbon bất đối nên không có đồng phân quang học. Nhiệt độ nóng chảy: 145oC.

BBR kém ổn định trong môi trường kiềm mạnh, dễ hỗ biến mở vòng isoquinolin cho chức aldehyd gọi là berberinal. Liên kết đôi C=N của vòng isoquinolin tham gia phản ứng khử nối đôi. Tác dụng dược lý BBR theo y học cổ truyền được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng, nhiễm khuẩn khác nhau về tai, mắt và miệng; ký sinh trùng đường ruột; chữa lành vết thương; chữa bệnh trĩ, khó tiêu, lỵ; hoặc điều trị rối loạn tử cung và âm đạo [18], [36]. BBR và các dẫn xuất của nó đã được báo cáo là một tác nhân tiềm năng để điều trị cả bệnh Leishmania ở nội tạng và da (Ghosh và cộng sự, 1985; Vennerstrom J L và cộng sự, 1990) [43].

Các nghiên cứu khác cũng đã chứng minh rằng BBR có hoạt tính diệt ký sinh trùng Leishmania, bằng cách tạo ra sự mất cân bằng oxy hóa khử và khử cực của màng ty thể, dẫn đến cái chết của tế bào theo chương trình độc lập với caspase (De Sarkar và cộng sự, 2019) [37]. Theo (Alamzeb và cộng sự, 2021), các alkaloid berberine bao gồm berberine, columbamine, jatrorrhizine, palmatine và 8- trichloromethyldihydroberberine có đặc tính diệt Leishmania mạnh, chống lại L. tropica với độc tính thấp trên tế bào động vật có vú [38], [39], [42]. Gần đây, đã có những báo cáo về tiềm năng cao của các công thức chứa BBR đối với bệnh Leishmania ở nội tạng và da [41].

Ví dụ, BBR liposome đã được báo cáo là có khả năng giảm lượng ký sinh trùng một cách hiệu quả trong mô hình chuột mắc bệnh Leishmania nội tạng (Calvo và cộng sự, 2020) [40]. Hơn nữa, các tác giả cũng đã phát hiện ra rằng sử dụng kem BBR hai lần một ngày không độc hại và có thể ngăn chặn sự phát triển của ký sinh trùng cũng như cải thiện sự xuất hiện của các tổn thương của CL (Calvo và cộng sự, 2022). Khi kết 5 thúc điều trị, lượng ký sinh trùng trên da giảm 99,9% (4 log) và các gen liên quan đến quá trình chữa lành vết thương tăng so với chuột không được điều trị. Bên cạnh đó, đã có một số nghiên cứu cho thấy các thuốc hạ lipid máy, chẳng hạn như các statins, cũng góp phần trong điều trị bệnh leishmania.

Trong khi đó, một số nghiên cứu đã cho thấy BBR làm giảm đáng kể TG huyết thanh, cholesterol toàn phần (TC) và nồng độ lipoprotein-cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C) và làm tăng nồng độ lipoprotein- cholesterol tỷ trọng cao (HDL-C) trong huyết thanh. Chẳng hạn Wang và cộng sự nhận thấy rằng việc sử dụng BBR bằng đường uống trong 7 ngày (100 mg/kg/ngày) có thể làm giảm đáng kể TG, TC huyết thanh và LDL-C ở chuột đồng bị tăng lipid máu [18], [19]. Cơ chế hạ lipid máu của BBR có thể liên quan đến nhiều khía cạnh. Trong một nghiên cứu in vitro, BBR ức chế tổng hợp lipid bằng cách kích hoạt AMPK trong tế bào ung thư gan người HepG2.

BBR có thể làm tăng tính ổn định của LDLR mRNA thông qua con đường ERK và tăng cường hoạt động phiên mã của LDLR mRNA bằng cách kích hoạt con đường JNK/c-Jun [18]. Đặc tính dược động học Hấp thu: Một trong những nhược điểm chính của BBR là sinh khả dụng qua đường uống kém do khả năng hòa tan trong nước thấp (Zhang và cộng sự, 2013). Độ hòa tan của BBR phụ thuộc vào nhiệt độ và pH, tăng khi nhiệt độ tăng (Battu và cộng sự, 2010).