Khóa luận: Nghiên cứu bào chế viên Nifedipin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, trình bày công thức và kết quả.

• Tác giả: Trần Minh Sơn
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm và đặc điểm của Nifedipin giải phóng kéo dài

Nifedipin giải phóng kéo dài là một dạng chế phẩm dược học hiện đại được thiết kế để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu trong thời gian dài. Nifedipin là một chất ức chế kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridine, được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và bệnh tim mạch. Hệ thống giải phóng kéo dài giúp giảm tần suất dùng thuốc, nâng cao tuân thủ điều trị của bệnh nhân và giảm tác dụng phụ. So với các chế phẩm nifedipin thông thường, dạng giải phóng kéo dài cung cấp sự ổn định hơn, kiểm soát tốc độ hấp thụ tốt hơn và hiệu quả lâm sàng cao hơn.

1.1. Tính chất hoá lý và sinh dược của Nifedipin

Nifedipin có công thức cấu tạo đặc biệt cho phép nó ức chế hiệu quả các kênh canxi L-type. Thuốc có độ ổn định giới hạn và dễ bị phân hủy dưới ánh sáng. Tính hoà tan của nifedipin thấp trong nước nhưng cao trong các dung môi hữu cơ. Những đặc tính này đòi hỏi các chiến lược bào chế đặc biệt để đảm bảo giải phóng kéo dài hiệu quả và ổn định.

1.2. Ưu điểm của công thức Nifedipin GPKD

Các viên nén nifedipin giải phóng kéo dài mang lại nhiều ưu điểm vượt trội. Chúng giảm biến động nồng độ thuốc huyết thanh, cải thiện hiệu quả điều trị tăng huyết áp. Dạng bào chế này cho phép dùng một hoặc hai lần mỗi ngày thay vì ba đến bốn lần. Điều này tăng cường tuân thủ điều trị, giảm tác dụng phụ tim mạch và cung cấp kiểm soát huyết áp mịn màng hơn.

II. Hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy trong bào chế Nifedipin

Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP) là một công nghệ tiên tiến trong phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài. Hệ thống này hoạt động dựa trên nguyên lý áp suất thẩm thấu, cho phép giải phóng dược chất được kiểm soát chính xác. Viên nén có cấu trúc ba lớp: lớp dược chất chứa nifedipin, lớp đẩy chứa các chất hấp thụ nước và lớp màng bao polyme có miệng giải phóng. Khi tiếp xúc với dịch sinh học, nước thẩm thấu vào viên, tạo áp lực thúc đẩy dược chất nifedipin ra ngoài qua miệng giải phóng với tốc độ ổn định.

2.1. Nguyên lý hoạt động của bơm thẩm thấu kéo đẩy

Nguyên lý cơ bản của hệ bơm thẩm thấu PPOP dựa trên sự hấp thụ nước thẩm thấu qua màng polyme bán thẩm thấu. Lớp đẩy chứa muối (thường là kali clorid) hoặc polymer hút nước tạo áp suất thẩm thấu cao. Nước từ môi trường bên ngoài xâm nhập vào lớp này, làm tăng thể tích và tạo lực đẩy nifedipin ra ngoài liên tục qua miệng giải phóng nhỏ có kích thước kiểm soát.

2.2. Ưu điểm của công nghệ bơm thẩm thấu cho Nifedipin

Công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy cung cấp kiểm soát giải phóng dược chất độc lập với pH và chuyển động GI tract. Điều này đặc biệt hữu ích cho nifedipin vì cho phép duy trì tốc độ giải phóng kéo dài ổn định. Hệ thống này không phụ thuộc vào enzyme tiêu hóa, đảm bảo hiệu lực dược học nhất quán và dự đoán được.

III. Quá trình phát triển công thức Nifedipin GPKD bơm thẩm thấu

Phát triển viên nén nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đòi hỏi nhiều giai đoạn nghiên cứu kỹ lưỡng. Bước đầu tiên liên quan đến lựa chọn polyme thích hợp cho lớp dược chất và lớp đẩy, chẳng hạn như HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) và PEO (polyethylene oxide). Các công thức thử nghiệm được xây dựng với tỷ lệ polyme, nồng độ muối và kích thước miệng giải phóng khác nhau. Mỗi công thức được đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro thông qua các thí nghiệm trong dung dịch nhân tạo. Dữ liệu được phân tích để xác định công thức tối ưu đạt được giải phóng kéo dài 24 giờ ổn định.

3.1. Lựa chọn polyme và tá dược trong bào chế

Để tạo viên nén nifedipin GPKD hiệu quả, cần lựa chọn polyme phù hợp có khả năng kiểm soát áp suất thẩm thấu. HPMC được sử dụng phổ biến nhất do tính linh hoạt cao. Lớp đẩy sử dụng PEO kết hợp với kali clorid để tạo áp suất thẩm thấu mạnh mẽ. Các tá dược như magnesi stearat và mikrokristal cellulose được thêm vào để cải thiện đặc tính công nghệ viên.

3.2. Ảnh hưởng của các yếu tố công thức đến giải phóng dược chất

Nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ polyme, nồng độ kali clorid, độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng đều ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng nifedipin. Tăng tỷ lệ polyme làm chậm giải phóng, trong khi tăng nồng độ muối tăng tốc độ giải phóng. Kích thước miệng giải phóng là yếu tố quyết định tốc độ giải phóng cuối cùng.

IV. Đánh giá chất lượng và ứng dụng lâm sàng của Nifedipin GPKD

Các tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén nifedipin giải phóng kéo dài 24 giờ bao gồm các thử nghiệm thử cứng viên, độ mịn bột viên, khả năng hoà tan và giải phóng dược chất. Viên nén phải đáp ứng tiêu chuẩn hoà tan tương ứng với tiêu chuẩn dược điển như USP (Dược điển Mỹ). Nghiên cứu lâm sàng cho thấy công thức tối ưu CT5 mang lại hiệu quả điều trị tương đương với viên đối chiếu Adalat LA nhưng với chi phí sản xuất thấp hơn. Dạng bào chế này cho phép dùng một viên mỗi ngày, cải thiện tuân thủ điều trị. Ứng dụng thực tế của nifedipin GPKD bơm thẩm thấu đang mở rộng trong điều trị tăng huyết áp mạn tính và các bệnh tim mạch.

4.1. Các tiêu chuẩn kiểm định chất lượng Nifedipin GPKD

Viên nén nifedipin giải phóng kéo dài phải tuân thủ các tiêu chuẩn nghiêm ngặt về độ hoà tan, hỗ trợ bằng HPLC để định lượng nifedipin chính xác. Thử nghiệm giải phóng dược chất được tiến hành trong ba môi trường khác nhau (pH 1.2, 4.5 và 6.8) để mô phỏng điều kiện GI tract. Viên phải có độ bền cơ học cao, chịu lực ép từ 80-120 Newton.

4.2. Hiệu quả lâm sàng và tiềm năng ứng dụng

Nifedipin GPKD bơm thẩm thấu cho kết quả lâm sàng vượt trội trong quản lý huyết áp 24 giờ liên tục. Công thức tối ưu đạt được giải phóng ổn định từ 0-24 giờ với 90% dược chất được giải phóng hoàn toàn. Dạng bào chế này giảm tác dụng phụ như đỏ mặt, đau đầu do khử các biến động nồng độ cấp. Tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp vô căn và bệnh Raynaud.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC GPKD 1. Khái niệm thuốc GPKD Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều trị và trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân. Về phân loại, thuốc GPKD được chia như sau: - Thuốc GPKD sau khi giải phóng một lượng dược chất đủ gây tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled release): cũng là những thuốc có tác dụng kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể. - Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed release): như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình định sẵn. - Thuốc giải phóng tại đích (Targeted release): các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị. Ưu, nhược điểm thuốc GPKD Ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị, đặc biệt là ở những người mắc bệnh mạn tính điều trị dài ngày. 2 - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do đó thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Nhược điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu được thuốc thì không thải trừ thuốc ngay ra khỏi cơ thể được. - Thuốc GPKD là những đòi hỏi kĩ thuật cao.

Khi uống, quá trình giải phóng trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nếu có sai sốt trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD. Một số hệ GPKD dùng qua đường uống Về mặt bào chế, thuốc GPKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng.

Tuy nhiên, về mặt cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau. Sau đây là một số cách phân loại trong tài liệu chuyên môn [4]: - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán bao gồm: hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán. - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan bao gồm: hệ màng bao hoà tan, cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn. - Hệ GPKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.

- Hệ GPKD giải phóng dươc chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu. HỆ BƠM THẨM THẤU 1. Khái niệm và phân loại Nếu cho dung dịch và nước tiếp xúc với nhau qua một màng đặc biệt, màng này chỉ cho phép các phân tử nước (dung môi) đi qua thì sự khuếch tán xảy ra một chiều : dung dịch bị pha loãng và thể tích tăng lên, còn thể tích dung môi giảm đi. Màng đặc biệt tạo ra sự khuếch tán một chiều được gọi là màng bán thấm.

Áp suất đủ để ngăn cản sự di chuyển của dung môi qua màng bán thấm được gọi là áp suất thẩm thấu. Hệ thẩm thấu phân phối thuốc sử dụng các nguyên tắc của áp suất thẩm thấu để kiểm soát giải phóng dược chất [13], [28]. 3 Hệ thẩm thấu dùng đường uống có thể phân loại dựa theo cấu tạo, gồm: - Bơm thẩm thấu một khoang: EOP (Elementary osmotic pump). - Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump - PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai không giãn nở (Osmotic pump with non expanding second chamber).

- Hệ đặc biệt: Bơm thẩm thấu kiểm soát bằng độ xốp của màng (Controlled porosity osmotic pump - CPOP), bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotically bursting osmotic pump), bơm thẩm thấu dạng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), bơm thẩm thấu OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), bơm thẩm thấu L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên thẩm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic tablet), bơm thẩm thấu cho các DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [13]. Hệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy 1. Cấu tạo PPOP là một loại bơm thẩm thấu quy ước cải tiến gồm một viên nhân, hai hoặc ba lớp, trong đó có một lớp đẩy và một hoặc nhiều lớp chứa DC. Thông thường, PPOP được bào chế dưới dạng viên hai lớp gồm: - Lớp thứ nhất là lớp chứa DC, polyme có MW thấp, tá dược (TD) thẩm thấu và các TD khác (thường chiếm 60-80 % trọng lượng viên).

- Lớp thứ hai là lớp đẩy gồm polyme trương nở có MW cao hơn, TD thẩm thấu, TD tạo màu và các TD thích hợp khác (thường chiếm 20-40 % trọng lượng viên). - Hai lớp được bào chế riêng và liên kết với nhau nhờ lực nén để tạo thành viên nhân hai lớp. Viên nhân được bao bằng màng bán thấm, có khoan miệng GP trên mặt lớp DC [16], [36]. Cơ chế giải phóng dược chất Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nước được hút vào viên nhờ TD thẩm thấu trong cả hai lớp, hydrat hóa polyme của cả lớp DC và lớp đẩy.

Bản chất polyme của lớp DC cho phép hòa tan hoặc phân tán DC tạo thành dung dịch hay hỗn dịch DC. Đồng thời, lớp đẩy trương nở tạo áp lực đẩy dung dịch hoặc hỗn dịch DC ra ngoài qua miệng GP đến khi GP hoàn toàn DC (Hình 1.Quá trình giải phóng dược chất của bơm thẩm thấu kéo - đẩy * Nguồn: theo Babasaheb B. Ưu nhược điểm - Ưu điểm: + Có thể phân phối các DC dễ tan và ít tan trong nước theo động học bậc 0 đến khi GP hết DC. + GP thuốc từ hệ độc lập với tính chất của DC và điều kiện sinh lí bên ngoài (pH của môi trường và nhu động đường tiêu hóa), ít chịu ảnh hưởng nhất của thức ăn (tương tác với thức ăn thường thấy trong trường hợp DC ít tan).

+ Có thể đạt được tốc độ GP cao hơn so với hệ khuếch tán có kiểm soát. + Giảm số lần dùng thuốc, cải thiện khả năng dung nạp cũng như sự tuân thủ của bệnh nhân. + Giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. + Tương quan in vitro - in vivo đạt được ở mức cao.

- Nhược điểm: + Cần thiết bị dập viên hai lớp và thiết bị đặc biệt để tạo miệng GP. + Cần sử dụng thêm TD màu để phân biệt hai lớp hoặc thiết bị tạo miệng GP DC có khả năng xác định đúng mặt cần khoan. + Thời gian tiềm tàng (Lag time - Tlag) dài. 5 + Cần kiểm soát quá trình bao vì lớp bao không đều sẽ dẫn đến mô hình GP thuốc khác nhau giữa các lô và nguy cơ bùng liều do hỏng màng bao.

+ Có khả năng gây tắc đường tiêu hóa. + Nguy cơ kích ứng, loét đường tiêu hóa do GP dung dịch bão hòa DC. + Chi phí sản xuất cao [21], [38], [30]. Thành phần cấu tạo Thành phần viên nhân gồm lớp dược chất và lớp đẩy.

Sự khác nhau cơ bản giữa 2 lớp là lớp DC chứa dược chất và TD phân tán, còn lớp đẩy chứa TD có khả năng trương nở. - Dược chất: DC ít tan hoặc có độ tan trung bình trong nước với t1/2 ngắn, dùng điều trị các bệnh mạn tính là lựa chọn hoàn hảo cho PPOP. Các DC như nifedipin, glipizid, diltiazem, verapamil,… đã được bào chế thành công dưới dạng PPOP [30]. - TD thẩm thấu: TD thẩm thấu là thành phần thiết yếu của bơm thẩm thấu giúp duy trì gradient nồng độ hiệu quả qua màng, có tác dụng hút nước và duy trì sự GP DC ổn định trong hệ đã hydrat hóa.

Các chất có thể sử dụng làm TD thẩm thấu là: muối tan trong nước của acid vô cơ (kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat,…), muối tan trong nước của acid hữu cơ (kali acetat, natri acetat, natri citrat,…), carbohydrat (glucose, lactose,…), amino acid tan trong nước (glycin, leucin,…) và các polyme hữu cơ (HPMC, PVP, PEO,…). TD thẩm thấu thường sử dụng trong PPOP là natri clorid và kali clorid. - TD phân tán và TD trương nở: Để phân phối DC ít tan dưới dạng hỗn dịch, cần thêm TD phân tán và polyme trương nở [16]. Các polyme có thể sử dụng gồm natri carboxy methyl cellulose, PEO và HPMC [24].

PEO có MW thấp thường dùng làm TD phân tán trong lớp DC, trong khi PEO có MW cao hơn được sử dụng làm TD trương nở trong lớp đẩy. Tỷ lệ PEO thích hợp sẽ giúp tăng tốc độ GP và duy trì GP DC theo động học bậc 0 [30], [31]. - TD thấm hút (Wicking agent): Có vai trò kéo nước từ môi trường ngoài vào mạng lưới lỗ xốp trong hệ, kết quả là hình thành kênh chứa nước làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc. TD thấm hút thường sử dụng trong PPOP gồm silicon dioxid và PVP [12], [22].

6 Thành phần màng bao - Màng bán thấm: Màng bán thấm là màng chỉ cho nước đi qua, không thấm chất tan (DC và TD). Do màng bao trong hệ thẩm thấu bản chất là màng bán thấm nên bất kỳ polyme nào thấm nước nhưng không thấm chất tan cũng có thể lựa chọn làm nguyên liệu bao màng như các ester của cellulose (cellulose acetat (CA), CA butyrat, cellulose diacetat, cellulose triacetat,…) và ether của cellulose như EC. - Chất hóa dẻo: Có khả năng làm thay đổi tính đàn hồi của polyme, khiến polyme trở nên mềm dẻo hơn và tăng khả năng chịu áp lực cơ học của màng. Những thay đổi này có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính thấm của màng.

Do đó, chất hóa dẻo có vai trò quan trọng trong hình thành màng bao và duy trì cấu trúc. Chất hoá dẻo thường được sử dụng để tạo màng có độ thấm thấp là ethylen glycol monoacetat và diacetat; để tạo màng có độ thấm cao là triethyl citrat, diethyl tartrat hoặc diacetin [30], [35].