Khóa luận Dược học: Nghiên cứu bào chế viên nén Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài

Khóa luận Dược học nghiên cứu bào chế viên nén Rotundin Sulfat dạng cốt giải phóng kéo dài, trình bày công thức, quy trình và kết quả thực nghiệm.

• Tác giả: Đỗ Thị Hà
• Người hướng dẫn: TS. Trần Thị Vân Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Dạng Cốt Rotundin Sulfat Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Hướng dẫn tổng quan viên nén Rotundin Sulfat giải phóng dài

Viên nén Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài là một dạng bào chế hiện đại, được thiết kế nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị của Rotundin, một alkaloid quý được chiết xuất từ củ bình vôi (Stephania rotunda). Hoạt chất này, còn được biết đến với tên khoa học là L-tetrahydropalmatine, nổi tiếng với tác dụng an thần, gây ngủ và giảm đau. Tuy nhiên, các dạng bào chế quy ước thường có thời gian tác dụng ngắn, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến sự dao động nồng độ thuốc trong máu và có thể làm giảm hiệu quả điều trị. Để khắc phục nhược điểm này, việc bào chế viên nén Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài ra đời như một giải pháp đột phá. Dạng bào chế này sử dụng các tá dược kiểm soát giải phóng đặc biệt để tạo ra một hệ giải phóng kéo dài, giúp duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu suốt nhiều giờ. Điều này không chỉ giúp giảm số lần dùng thuốc, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân mà còn giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao sinh khả dụng của thuốc. Các hệ thống bào chế phổ biến bao gồm hệ cốt (matrix system) và hệ màng bao kiểm soát giải phóng, trong đó hệ cốt thân nước với tá dược polymer như HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) được ưa chuộng nhờ quy trình sản xuất đơn giản và hiệu quả cao.

1.1. Hoạt chất Rotundin L tetrahydropalmatine và ứng dụng

Rotundin, hay L-tetrahydropalmatine, là một alkaloid có tác dụng dược lý đa dạng. Về mặt hóa học, đây là một hợp chất có công thức C21H25NO4. Tác dụng chính của Rotundin là thuốc an thần và gây ngủ, được cho là thông qua cơ chế đối kháng với receptor dopamin D1, D2, và D3. Ngoài ra, hoạt chất này còn có tác dụng giảm đau, đặc biệt hiệu quả với các cơn đau nội tạng hoặc đau dai dẳng. So với các thuốc giảm đau mạnh khác, Rotundin có ưu điểm là ít gây nghiện và không ức chế hô hấp ở liều điều trị. Các chế phẩm chứa Rotundin được chỉ định trong điều trị chứng lo âu, mất ngủ, đau đầu, đau dây thần kinh, và hỗ trợ trong quá trình cai nghiện. Việc phát triển dạng bào chế mới như viên nén giải phóng kéo dài nhằm khai thác tối đa tiềm năng của hoạt chất này.

1.2. Ưu điểm của hệ giải phóng kéo dài so với viên thông thường

Hệ giải phóng kéo dài (Sustained Release - SR) mang lại nhiều lợi ích vượt trội so với viên nén quy ước. Thứ nhất, nó giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu ở mức điều trị ổn định, tránh hiện tượng nồng độ đỉnh quá cao (gây độc tính) và nồng độ đáy quá thấp (mất tác dụng). Thứ hai, việc kéo dài thời gian tác dụng giúp giảm số lần dùng thuốc mỗi ngày, từ 3-4 lần xuống chỉ còn 1-2 lần, qua đó tăng cường sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Thứ ba, dạng bào chế này có thể cải thiện sinh khả dụng của thuốc bằng cách cho phép hấp thu dược chất một cách từ từ và triệt để hơn. Cuối cùng, nó giúp giảm tổng liều thuốc cần dùng trong cả đợt điều trị, góp phần tiết kiệm chi phí và giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh.

II. Các thách thức khi bào chế viên nén Rotundin giải phóng dài

Việc phát triển công thức viên nén Rotundin SR không hề đơn giản và phải đối mặt với nhiều thách thức cả về dược học và công nghệ bào chế. Thách thức lớn nhất đến từ đặc tính dược động học của Rotundin. Hoạt chất này có thời gian bán thải (t1/2) tương đối ngắn, khoảng 6.77 giờ trên chó và được hấp thu nhanh với Tmax chỉ khoảng 1.25 giờ ở người. Điều này đòi hỏi hệ thống giải phóng phải kiểm soát chặt chẽ tốc độ phóng thích dược chất để duy trì tác dụng trong 8-12 giờ. Một vấn đề khác là độ tan của Rotundin base rất kém trong nước, ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan và hấp thu. Mặc dù Rotundin Sulfat tan tốt hơn, việc kiểm soát quá trình hòa tan để tránh hiện tượng "bùng liều" (dose dumping) là cực kỳ quan trọng, đặc biệt trong giờ đầu tiên sau khi uống. Việc lựa chọn tá dược phù hợp, đặc biệt là các polymer tạo cốt, và tối ưu hóa công thức bào chế để đạt được biểu đồ giải phóng mong muốn là một bài toán phức tạp, đòi hỏi nhiều nghiên cứu thực nghiệm. Các yếu tố như loại tá dược, tỷ lệ tá dược, lực dập viên đều ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm cuối cùng.

2.1. Phân tích dược động học và sinh khả dụng của Rotundin

Các nghiên cứu về dược động học cho thấy Rotundin được hấp thu nhanh qua đường uống. Nghiên cứu của Chao-Wu L. (2011) trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) là 1.25 giờ, sau đó nồng độ thuốc giảm dần. Thời gian bán thải ngắn đòi hỏi phải dùng thuốc nhiều lần, gây bất tiện và khó duy trì hiệu quả. Sinh khả dụng đường uống của Rotundin cũng là một yếu tố cần quan tâm. Độ tan kém của dạng base và sự chuyển hóa qua gan lần đầu có thể làm giảm lượng thuốc thực sự vào được vòng tuần hoàn. Viên nén giải phóng kéo dài có thể cải thiện điều này bằng cách giải phóng thuốc từ từ tại các vị trí hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

2.2. Hạn chế của các chế phẩm Rotundin thông thường trên thị trường

Hiện nay, thị trường có các chế phẩm Rotundin dạng viên nén quy ước, thuốc tiêm, siro. Hạn chế chính của các dạng này là thời gian tác dụng ngắn, chỉ kéo dài vài giờ. Điều này buộc bệnh nhân phải dùng thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày, đặc biệt là với các trường hợp mất ngủ hoặc đau mạn tính, gây ra sự bất tiện lớn. Sự dao động nồng độ thuốc trong máu cũng là một nhược điểm, có thể dẫn đến hiệu quả điều trị không ổn định. Viên nén giải phóng kéo dài được kỳ vọng sẽ khắc phục triệt để những hạn chế này, mang lại một lựa chọn điều trị tiện lợi và hiệu quả hơn.

III. Phương pháp xây dựng hệ cốt cho viên Rotundin giải phóng dài

Phương pháp cốt lõi để bào chế viên nén Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài là sử dụng hệ cốt (matrix system) thân nước. Trong hệ thống này, dược chất được phân tán đồng nhất trong một khung cốt polymer có khả năng trương nở khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa. Khi viên thuốc vào dạ dày, nước sẽ thấm vào bề mặt, làm cho polymer hydrat hóa và tạo thành một lớp gel. Lớp gel này hoạt động như một hàng rào kiểm soát tốc độ khuếch tán của dược chất ra môi trường bên ngoài. Các tá dược kiểm soát giải phóng đóng vai trò quyết định, trong đó HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) là lựa chọn hàng đầu. Nghiên cứu của Đỗ Thị Hà (2019) đã so sánh khả năng kiểm soát giải phóng của HPMC (Metholose 100.000 RS và 4000 SR) và gôm xanthan. Kết quả cho thấy HPMC, đặc biệt là loại có độ nhớt cao (Metholose 100.000 RS), tạo ra lớp gel bền vững hơn, giúp làm chậm quá trình giải phóng dược chất một cách hiệu quả nhất. Tỷ lệ HPMC trong công thức ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ giải phóng; khi tăng lượng HPMC, tốc độ giải phóng Rotundin Sulfat giảm đi đáng kể. Đây là cơ sở quan trọng để tối ưu hóa công thức bào chế.

3.1. Vai trò của tá dược kiểm soát giải phóng HPMC và Gôm Xanthan

Tá dược kiểm soát giải phóng là thành phần quan trọng nhất trong công thức viên nén Rotundin SR. HPMC là một polymer bán tổng hợp, không độc, và có nhiều cấp độ nhớt khác nhau. Khi tiếp xúc với nước, HPMC trương nở tạo thành một lớp gel dẻo dai. Độ dày và độ bền của lớp gel này phụ thuộc vào độ nhớt và nồng độ của HPMC, qua đó kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Gôm xanthan cũng là một polymer tự nhiên được sử dụng, nhưng các nghiên cứu cho thấy nó tạo gel kém bền hơn và giải phóng dược chất nhanh hơn so với HPMC có độ nhớt cao trong cùng điều kiện. Lựa chọn đúng loại và tỷ lệ polymer là bước đầu tiên để đảm bảo viên nén đạt được mục tiêu giải phóng kéo dài.

3.2. Cơ chế giải phóng dược chất chính từ hệ cốt matrix thân nước

Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước là một quá trình phức hợp bao gồm hai hiện tượng chính: khuếch tán và ăn mòn. Ban đầu, nước thấm vào viên làm polymer trương nở và tạo gel. Dược chất hòa tan trong lượng nước này sẽ khuếch tán qua các kênh vi mao quản trong lớp gel để ra ngoài. Đồng thời, lớp gel bên ngoài cùng sẽ bị ăn mòn và hòa tan từ từ vào dịch tiêu hóa, giải phóng thêm dược chất. Tốc độ giải phóng tổng thể là sự kết hợp của hai cơ chế này. Với dược chất tan tốt như Rotundin Sulfat, cơ chế khuếch tán qua lớp gel thường đóng vai trò chủ đạo. Động học giải phóng thường tuân theo mô hình Higuchi, mô tả quá trình khuếch tán phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian.

IV. Bí quyết tối ưu quy trình bào chế viên nén Rotundin Sulfat

Một quy trình bào chế viên nén được tối ưu hóa là yếu tố quyết định để sản xuất hàng loạt các viên thuốc có chất lượng đồng đều. Đối với viên nén Rotundin Sulfat giải phóng kéo dài, phương pháp xát hạt ướt được lựa chọn vì nhiều ưu điểm. Phương pháp này giúp đảm bảo sự phân bố đồng nhất của dược chất và các tá dược, cải thiện độ trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột, từ đó tạo ra viên nén có độ cứng và độ đồng đều khối lượng đạt yêu cầu. Quy trình bắt đầu bằng việc trộn khô Rotundin Sulfat, tá dược kiểm soát giải phóng (như HPMC), và tá dược độn (như Lactose, Avicel PH101). Sau đó, tá dược dính (thường là dung dịch cồn PVP hoặc ethanol) được thêm từ từ để tạo khối ẩm. Khối ẩm được xát qua rây để tạo hạt, sau đó sấy khô đến độ ẩm thích hợp. Cuối cùng, hạt khô được trộn với tá dược trơn (magnesi stearat) trước khi đem dập viên. Việc kiểm soát các thông số như lượng tá dược dính, thời gian sấy, và đặc biệt là lực dập viên là rất quan trọng vì chúng ảnh hưởng đến cấu trúc cốt và độ hòa tan in-vitro của viên.

4.1. Lựa chọn tá dược độn dính và trơn phù hợp cho công thức

Bên cạnh polymer tạo cốt, các tá dược khác cũng có vai trò quan trọng. Tá dược độn như Lactose (tan trong nước) và Avicel PH101 (không tan) ảnh hưởng đến cấu trúc và độ xốp của viên, từ đó tác động đến tốc độ thấm nước và giải phóng dược chất. Nghiên cứu cho thấy việc kết hợp Lactose và Avicel PH101 theo một tỷ lệ tối ưu giúp điều chỉnh tốc độ giải phóng hiệu quả. Tá dược dính như ethanol 96% được sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt để liên kết các tiểu phân bột. Lượng tá dược dính phải vừa đủ để tạo hạt chắc nhưng không quá cứng. Tá dược trơn như magnesi stearat được thêm vào giai đoạn cuối để giảm ma sát giữa hạt và bề mặt máy dập viên, đảm bảo viên nén bóng đẹp và không bị dính chày cối.

4.2. Các bước chi tiết trong phương pháp xát hạt ướt để bào chế

Quy trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt bao gồm các bước chính: (1) Nghiền và rây riêng lẻ các nguyên liệu để đảm bảo kích thước tiểu phân đồng nhất. (2) Trộn khô dược chất và các tá dược (trừ tá dược trơn) trong máy trộn. (3) Thêm từ từ dung dịch tá dược dính và trộn đều đến khi tạo thành khối bột ẩm có độ kết dính phù hợp. (4) Xát khối ẩm qua rây có kích thước mắt rây quy định để tạo hạt. (5) Sấy hạt ở nhiệt độ 50-60°C cho đến khi độ ẩm còn khoảng 2-3%. (6) Sửa hạt qua rây để loại bỏ hạt quá to hoặc quá mịn. (7) Trộn hạt khô với tá dược trơn. (8) Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với lực nén đã được tối ưu hóa.

V. Cách đánh giá chất lượng viên nén Rotundin giải phóng dài

Việc đánh giá chất lượng viên nén Rotundin Sulfat sau khi bào chế là bước không thể thiếu để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn và an toàn. Các chỉ tiêu quan trọng cần được kiểm tra bao gồm hình thức, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng dược chất. Tuy nhiên, chỉ tiêu quan trọng nhất đối với dạng thuốc này là thử nghiệm độ hòa tan in-vitro. Phép thử này mô phỏng quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa, thường được thực hiện trong 8 giờ với môi trường đệm phosphat pH 7.2. Kết quả thu được là một biểu đồ phần trăm dược chất giải phóng theo thời gian. Biểu đồ này được so sánh với tiêu chuẩn đã định trước và được sử dụng để phân tích động học giải phóng. Các mô hình toán học như bậc không, bậc một, Higuchi, Korsmeyer-Peppas được áp dụng để xác định cơ chế giải phóng dược chất. Dựa trên các kết quả này, công thức sẽ được điều chỉnh và tối ưu hóa công thức bào chế cho đến khi đạt được biểu đồ giải phóng mong muốn, đảm bảo hiệu quả điều trị và độ ổn định của thuốc.

5.1. Phân tích độ hòa tan in vitro và các mô hình động học

Thử nghiệm độ hòa tan in-vitro được tiến hành bằng máy thử độ hòa tan với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút trong 900 ml dung dịch đệm. Mẫu được lấy tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 và 8 giờ để định lượng Rotundin Sulfat bằng phương pháp quang phổ UV. Dữ liệu hòa tan sau đó được khớp với các mô hình động học. Nghiên cứu của Đỗ Thị Hà cho thấy quá trình giải phóng của các công thức tối ưu phù hợp nhất với mô hình Higuchi, khẳng định cơ chế giải phóng chính là khuếch tán từ hệ cốt polymer. Việc phân tích này giúp hiểu rõ hơn về cách viên thuốc hoạt động và là cơ sở để dự đoán sinh khả dụng in-vivo.

5.2. Kết quả tối ưu hóa công thức bào chế từ nghiên cứu thực nghiệm

Dựa trên thiết kế thí nghiệm và phân tích bằng phần mềm chuyên dụng (Modde 8.0, INForm), nghiên cứu đã xác định được công thức tối ưu. Công thức này bao gồm: Rotundin sulfat 120 mg, Metholose 100.000 RS 120 mg, Avicel PH101 24.0 mg, Lactose 34.5 mg, và magnesi stearat 1.5 mg, dập với độ cứng 8 kP. Kết quả thử độ hòa tan thực nghiệm trên công thức tối ưu cho thấy sự tương đồng cao với kết quả dự đoán từ phần mềm (chỉ số f2 = 79.54), với tỷ lệ giải phóng sau 8 giờ đạt 82.10%. Điều này chứng tỏ phương pháp tối ưu hóa công thức bào chế là hiệu quả và đáng tin cậy.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Tổng quan về Rotundin 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo phân tử rotundin Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin.

Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin. Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol 1. Tính chất lý hoá 1. Tính chất lý học - Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, có màu trắng, không mùi, không vị.

- Tính tan: Rotundin không tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric loãng. Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin dễ tan trong nước. - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]. Tính chất hoá học - Rotundin mang đặc trưng hoá tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vô cơ.

- Mạch kép: oxy hoá rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin có màu vàng [8]. Tác dụng dược lý Rotundin có tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vật thí nghiệm. Với liều cao có tác dụng chống 2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. Rotundin có tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột cống.

Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin có ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5- HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27]. Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng có thể do hoạt động đối kháng của nó trên receptor D1, D2 và D3. Tác dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng có liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2.

Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hóa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]. Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng có thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]. Chỉ định - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ.

- Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng. - Hỗ trợ điều trị cai nghiện. Dược động học Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin còn ít. Do đó, những hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này còn nhiều hạn chế.

và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chó. Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chó bằng ống luồn cùng với 5ml nước. Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5; 15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ. Định lượng nồng độ thuốc trong máu thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13].

Ở trên người, nhóm nghiên cứu của Chao-Wu L. và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán (60mg rotundin). Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chóng với 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11]. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường - Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa có dạng thuốc giải phóng kéo dài.

- Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Công ty Mediplantex), Transda (BV Pharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). - Siro an thần 100ml (Công ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hoá). Tổng quan về thuốc giải phóng kéo dài 1.

Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]. Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc có kiểm soát B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phóng kéo dài 4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma 1. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phóng có thể phân loại như sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard, delay release,…): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.

Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên).

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1. Ưu điểm - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,….

Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường,…). - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma - Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1].

Nhược điểm - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thật bào chế cao. Khi uống, quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Không phải dược chất nào cũng có thể bào chế được dưới dạng giải phóng kéo dài [1].

- Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18]. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hoà tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu - Cơ chế trao đổi ion [1,2] 1. Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,. Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,. 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma - Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid,. Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,. Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,. Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất.

Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,. Cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi.