Khóa luận Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá tiểu phân nano aspirin

Tài liệu khóa luận ngành Dược học: Nghiên cứu bào chế nano aspirin và đánh giá các đặc tính. Bao gồm quy trình, kết quả thực nghiệm.

• Tác giả: Vũ Văn Thưởng
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải
• Trường học: Đại học Quốc Gia Hà Nội - Khoa Y Dược
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Và Đánh Giá Một Số Đặc Tính Tiểu Phân Nano Aspirin
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Đại Học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khám phá phương pháp bào chế tiểu phân nano aspirin đột phá

Trong những năm gần đây, công nghệ nano trong bào chế dược phẩm đã mở ra một kỷ nguyên mới, hứa hẹn giải quyết các thách thức về độ hòa tan và sinh khả dụng của nhiều hoạt chất. Aspirin, hay acid acetylsalicylic, là một dược chất quen thuộc thuộc nhóm NSAIDs với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và chống kết tập tiểu cầu. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, aspirin truyền thống vẫn gặp phải những hạn chế nhất định, đặc biệt là độ tan kém trong nước, có thể dẫn đến sinh khả dụng của aspirin không ổn định và gây kích ứng đường tiêu hóa. Việc phát triển hệ tiểu phân nano aspirin là một hướng đi đầy tiềm năng để khắc phục những nhược điểm này. Bằng cách giảm kích thước hoạt chất xuống quy mô nanomet (thường dưới 1000 nm), diện tích bề mặt tiếp xúc của thuốc tăng lên đáng kể. Điều này không chỉ cải thiện tốc độ hòa tan mà còn có thể tăng cường khả năng hấp thu qua các màng sinh học, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm liều dùng cần thiết. Nghiên cứu về bào chế và đánh giá đặc tính tiểu phân nano aspirin tập trung vào việc xây dựng một quy trình sản xuất hiệu quả, đồng thời xác định các đặc trưng lý hóa quan trọng của sản phẩm, mở đường cho các ứng dụng lâm sàng trong tương lai.

1.1. Tổng quan về hệ vận chuyển thuốc nano và tiềm năng ứng dụng

Một hệ vận chuyển thuốc nano là hệ thống mang thuốc có kích thước trong khoảng từ 1 đến 1000 nanomet. Các hệ thống này bao gồm nhiều dạng khác nhau như tiểu phân nano polyme, liposome, hay tinh thể nano. Ưu điểm chính của chúng là khả năng cải thiện đặc tính dược động học và dược lực học của thuốc. Cụ thể, công nghệ nano giúp tăng độ tan của các dược chất khó tan, bảo vệ hoạt chất khỏi sự phân hủy trong cơ thể, kéo dài thời gian tuần hoàn trong máu, và đặc biệt là khả năng hướng thuốc đến các mô hoặc tế bào đích. Việc ứng dụng các polymer ứng dụng trong bào chế nano như chitosan hay PLGA để tạo ra các nanoparticles (hạt nano) mang thuốc đã cho thấy hiệu quả vượt trội trong điều trị ung thư và các bệnh viêm nhiễm. Đối với aspirin, việc chuyển sang dạng nano hứa hẹn sẽ tối ưu hóa tác dụng chống kết tập tiểu cầu ở liều thấp và giảm các tác dụng phụ trên dạ dày.

1.2. Giới thiệu về acid acetylsalicylic dạng nano và ưu điểm

Acid acetylsalicylic dạng nano là các tiểu phân aspirin có kích thước được kiểm soát ở thang nanomet. Theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich, khi kích thước tiểu phân giảm xuống dưới 1-2 µm, độ tan bão hòa của chất sẽ tăng lên. Việc này đặc biệt có ý nghĩa đối với aspirin, một dược chất ít tan. Sự gia tăng độ hòa tan sẽ trực tiếp dẫn đến cải thiện tốc độ hòa tan theo phương trình Nernst–Brunner. Nhờ đó, hạt nano aspirin có thể được hấp thu nhanh và hoàn toàn hơn, giúp tăng sinh khả dụng đường uống. Hơn nữa, các tiểu phân nano có khả năng bám dính tốt hơn vào bề mặt niêm mạc, kéo dài thời gian lưu thuốc tại vị trí hấp thu, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị. Nghiên cứu của Vũ Văn Thưởng (2019) đã chứng minh rằng nano aspirin bào chế được có tốc độ hòa tan tăng gấp 2-3 lần so với nguyên liệu ban đầu.

II. Thách thức khi bào chế aspirin và vai trò của hệ nano

Aspirin, mặc dù là một loại thuốc hiệu quả, nhưng lại đối mặt với nhiều thách thức trong bào chế và sử dụng. Hạn chế lớn nhất là độ tan kém trong môi trường acid của dạ dày, dẫn đến tốc độ hòa tan chậm và hấp thu không hoàn toàn. Điều này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị mà còn khiến các tinh thể aspirin tiếp xúc trực tiếp với niêm mạc dạ dày trong thời gian dài, gây ra các tác dụng phụ như viêm loét, xuất huyết tiêu hóa. Các dạng bào chế bao tan trong ruột đã được phát triển để giảm thiểu vấn đề này, tuy nhiên chúng lại có thể làm chậm sự khởi phát tác dụng. Một thách thức khác là việc kiểm soát kích thước và hình thái tinh thể trong quá trình sản xuất dược phẩm quy ước. Sự không đồng đều về kích thước tiểu phân có thể ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng của aspirin. Công nghệ nano trong bào chế mang đến một giải pháp toàn diện. Việc tạo ra hệ tiểu phân nano aspirin giúp đồng nhất hóa kích thước hạt, tăng diện tích bề mặt, từ đó cải thiện đáng kể độ tan và tốc độ hòa tan, giúp thuốc được hấp thu nhanh hơn và giảm thời gian lưu tại dạ dày, hạn chế kích ứng.

2.1. Hạn chế về độ ổn định và sinh khả dụng của aspirin

Độ ổn định của aspirin là một vấn đề đáng quan tâm, vì nó dễ bị thủy phân thành acid salicylic và acid acetic, đặc biệt trong môi trường ẩm. Quá trình bào chế và bảo quản không phù hợp có thể làm giảm hàm lượng hoạt chất. Về mặt sinh dược học, sinh khả dụng của aspirin đường uống có thể dao động, phụ thuộc vào tốc độ hòa tan và làm rỗng của dạ dày. Với các dược chất khó tan như aspirin, quá trình hòa tan thường là bước giới hạn tốc độ hấp thu. Do đó, bất kỳ yếu tố nào làm tăng tốc độ hòa tan đều có khả năng cải thiện sinh khả dụng. Hệ nano không chỉ giúp tăng độ tan mà còn có thể được bao gói trong các chất mang polymer, giúp bảo vệ aspirin khỏi sự thủy phân, qua đó cải thiện độ ổn định của hệ nano trong quá trình bảo quản và lưu hành.

2.2. Sự cần thiết phải kiểm soát kích thước tiểu phân aspirin

Việc kiểm soát kích thước tiểu phân (KTTP) là yếu tố cốt lõi trong việc bào chế các dạng thuốc rắn. Đối với aspirin, KTTP ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan, khả năng phân tán và sinh khả dụng. Các tiểu phân lớn hòa tan chậm, có nguy cơ gây kích ứng niêm mạc cao hơn. Ngược lại, việc giảm KTTP xuống kích thước micro hay nano sẽ làm tăng diện tích bề mặt, thúc đẩy quá trình hòa tan. Nghiên cứu của Vũ Văn Thưởng (2019) đã khảo sát kỹ lưỡng các yếu tố ảnh hưởng đến KTTP, cho thấy việc kiểm soát chặt chẽ các thông số như nồng độ dược chất, tỷ lệ dung môi, và tốc độ khuấy là cực kỳ quan trọng để tạo ra một lô hạt nano aspirin đồng nhất và đạt yêu cầu. Việc tạo ra các hạt nano có phân bố kích thước hẹp (chỉ số PDI thấp) đảm bảo tính đồng nhất về dược động học giữa các liều dùng.

III. Hướng dẫn phương pháp bào chế nano aspirin kết tủa dung môi

Phương pháp bào chế nano aspirin được lựa chọn trong nhiều nghiên cứu là kỹ thuật kết tủa dung môi, thuộc nhóm phương pháp "từ dưới lên" (Bottom-up). Nguyên tắc của phương pháp này là hòa tan dược chất trong một dung môi phù hợp (solvent), sau đó thêm nhanh dung dịch này vào một dung môi khác mà trong đó dược chất không tan hoặc kém tan (anti-solvent), dưới tác động của khuấy trộn mạnh. Sự thay đổi đột ngột về môi trường dung môi làm cho dược chất bị quá bão hòa và kết tủa nhanh chóng dưới dạng các tiểu phân có kích thước nano. Quy trình tổng hợp tiểu phân nano aspirin theo nghiên cứu của Vũ Văn Thưởng (2019) được thực hiện bằng cách hòa tan aspirin trong glycerin ở nhiệt độ cao, sau đó nhỏ từ từ dung dịch này vào nước cất lạnh (0-5°C) trong khi đồng nhất hóa ở tốc độ cao. Các yếu tố như dung môi hòa tan, tỷ lệ dung môi/môi trường kết tủa, nồng độ dược chất, tốc độ khuấy và nhiệt độ đều ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước tiểu phân và độ đồng đều của sản phẩm cuối cùng. Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản, dễ thực hiện và có khả năng triển khai ở quy mô lớn.

3.1. Quy trình tổng hợp tiểu phân nano aspirin từng bước

Quy trình tổng hợp tiểu phân nano aspirin bằng phương pháp kết tủa bao gồm các bước chính. Bước 1: Chuẩn bị dung dịch dược chất bằng cách hòa tan aspirin vào dung môi glycerin tại 80°C để tạo dung dịch bão hòa. Bước 2: Chuẩn bị môi trường kết tủa là nước cất được làm lạnh trong khoảng 5-10°C. Bước 3: Phối hợp hai dung dịch. Nhỏ từ từ dung dịch aspirin-glycerin vào môi trường nước lạnh dưới tác động của máy đồng nhất hóa tốc độ cao (ví dụ: 2700 vòng/phút). Quá trình này tạo ra các mầm tinh thể và ngăn chặn sự phát triển thành các tinh thể lớn. Bước 4: Thu hồi sản phẩm. Hỗn dịch thu được sẽ được ly tâm để thu tủa nano aspirin, sau đó rửa lại bằng nước cất để loại bỏ glycerin dư thừa và cuối cùng là sấy khô để thu được bột acid acetylsalicylic dạng nano.

3.2. Lựa chọn dung môi và chất ổn định phù hợp cho hệ

Việc lựa chọn dung môi là yếu tố quyết định sự thành công của phương pháp bào chế nano kết tủa. Dung môi phải hòa tan tốt dược chất và có thể trộn lẫn hoàn toàn với môi trường kết tủa. Trong nghiên cứu tham khảo, glycerin được chọn vì khả năng hòa tan tốt aspirin ở nhiệt độ cao, an toàn và dễ loại bỏ bằng nước. Aceton cũng là một lựa chọn nhưng dễ bay hơi và có mùi khó chịu. Môi trường kết tủa thường là nước. Để ngăn chặn sự kết tụ của các hạt nano aspirin mới hình thành do năng lượng bề mặt cao, các chất ổn định (stabilizer) như PVP, HPMC hoặc các chất hoạt động bề mặt thường được thêm vào môi trường kết tủa. Các chất này sẽ hấp phụ lên bề mặt tiểu phân, tạo ra một rào cản không gian hoặc lực đẩy tĩnh điện, giúp duy trì độ ổn định của hệ nano.

IV. Bí quyết tối ưu các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt

Để thu được hệ tiểu phân nano aspirin với kích thước nhỏ và phân bố hẹp, việc tối ưu hóa các thông số trong quy trình bào chế là vô cùng quan trọng. Mỗi yếu tố đều có thể tác động đến quá trình tạo mầm và phát triển tinh thể, từ đó quyết định sản phẩm cuối cùng. Nghiên cứu của Vũ Văn Thưởng (2019) đã tiến hành khảo sát một cách hệ thống các yếu tố này. Kết quả cho thấy nồng độ aspirin, tỷ lệ giữa dung môi hòa tan (glycerin) và môi trường kết tủa (nước), loại thiết bị khuấy, tốc độ và thời gian khuấy, cũng như nhiệt độ của quá trình đều là những biến số quan trọng. Ví dụ, nồng độ dược chất quá cao có thể dẫn đến sự kết tụ nhanh chóng, làm tăng kích thước tiểu phân. Ngược lại, nồng độ quá thấp lại không đủ để tạo ra lượng mầm tinh thể cần thiết. Việc tìm ra "điểm ngọt" cho mỗi thông số thông qua thực nghiệm là chìa khóa để kiểm soát quá trình bào chế và đánh giá đặc tính tiểu phân nano aspirin một cách hiệu quả, đảm bảo tính nhất quán và khả năng tái lặp của quy trình.

4.1. Ảnh hưởng của nồng độ và tỷ lệ dung môi đến KTTP

Nồng độ aspirin ban đầu trong dung môi có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước tiểu phân (KTTP). Thực nghiệm cho thấy, trong khoảng khảo sát, nồng độ 25 mg/ml cho kết quả KTTP nhỏ và đồng đều nhất. Bên cạnh đó, tỷ lệ thể tích giữa dung môi hòa tan và môi trường kết tủa cũng là một yếu tố then chốt. Một tỷ lệ tối ưu sẽ đảm bảo sự khuếch tán nhanh chóng của dung môi vào môi trường kết tủa, tạo ra mức độ quá bão hòa cao và đồng nhất, thúc đẩy quá trình tạo mầm hơn là phát triển tinh thể. Nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ glycerin/nước là 1:3 cho KTTP và chỉ số đa phân tán (PDI) nhỏ nhất, chứng tỏ hệ nano có độ phân bố hẹp. Việc điều chỉnh hai yếu tố này cho phép kiểm soát tốt kích thước hạt cuối cùng.

4.2. Tác động của tốc độ khuấy và nhiệt độ trong quá trình

Năng lượng cơ học cung cấp trong quá trình kết tủa đóng vai trò quan trọng trong việc phá vỡ các khối kết tụ và tạo ra các tiểu phân nhỏ hơn. So sánh giữa máy khuấy từ, máy siêu âm và máy đồng nhất hóa, kết quả cho thấy máy đồng nhất hóa ở tốc độ 2700 vòng/phút tạo ra hạt nano aspirin có KTTP nhỏ nhất. Nhiệt độ cũng là một yếu tố quyết định. Quá trình kết tủa thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp để giảm độ tan của dược chất và tăng tốc độ tạo mầm. Kết quả thực nghiệm cho thấy khoảng nhiệt độ tối ưu để bào chế nano aspirin là 5-10°C. Ở nhiệt độ thấp hơn, quá trình kết tinh xảy ra quá nhanh có thể gây kết tụ, trong khi nhiệt độ cao hơn sẽ làm giảm hiệu quả kết tủa và tạo ra các hạt lớn hơn.

V. Đánh giá các đặc tính ưu việt của hệ tiểu phân nano aspirin

Sau khi bào chế thành công, bước tiếp theo là đặc trưng hóa hạt nano để xác nhận các tính chất vật lý và hóa học của chúng. Quá trình này rất quan trọng để đảm bảo chất lượng, độ ổn định và hiệu quả của hệ tiểu phân nano aspirin. Các phương pháp phân tích hiện đại được sử dụng để xác định các thông số chính. Kích thước tiểu phân (Z-Average), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta được đo bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng động (DLS). Kích thước nhỏ và PDI thấp (< 0.3) cho thấy hệ có độ đồng nhất cao, trong khi giá trị thế zeta (dương hoặc âm) đủ lớn (thường > |30| mV) là một chỉ số về độ ổn định vật lý của hệ nano, cho thấy các tiểu phân có khả năng chống lại sự kết tụ. Các kỹ thuật khác như phân tích nhiệt vi sai (DSC), phổ hồng ngoại FTIR, và phân tích nhiễu xạ tia X (XRD) được dùng để đánh giá trạng thái tinh thể và tương tác giữa dược chất và tá dược. Cuối cùng, thử nghiệm giải phóng hoạt chất in vitro là bước không thể thiếu để so sánh tốc độ hòa tan của nano aspirin so với nguyên liệu ban đầu, cung cấp bằng chứng trực tiếp về ưu điểm của dạng bào chế nano.

5.1. Phân tích kích thước tiểu phân PDI và thế zeta

Kết quả đặc trưng hóa hạt nano aspirin từ quy trình tối ưu cho thấy các chỉ số rất khả quan. Mẫu bột nano aspirin sau khi bào chế và phân tán lại trong nước có kích thước tiểu phân trung bình là 228,17 nm. Chỉ số đa phân tán PDI là 0,282, cho thấy các tiểu phân có kích thước tương đối đồng đều và khoảng phân bố hẹp. Đặc biệt, giá trị thế zeta đo được là -40,3 mV. Đây là một giá trị âm đủ lớn, cho thấy bề mặt các tiểu phân nano mang điện tích âm mạnh, tạo ra lực đẩy tĩnh điện đáng kể giữa chúng. Lực đẩy này giúp ngăn ngừa hiệu quả sự kết tụ, đảm bảo độ ổn định của hệ nano trong môi trường phân tán. Những con số này khẳng định sự thành công của quy trình bào chế.

5.2. Kết quả phân tích nhiệt DSC và tốc độ giải phóng hoạt chất

Phép phân tích nhiệt vi sai (DSC) được sử dụng để xác định trạng thái vật lý của aspirin. Phổ đồ DSC của nguyên liệu aspirin ban đầu cho thấy một đỉnh nóng chảy rõ nét ở 127,3°C. Trong khi đó, mẫu nano aspirin có đỉnh nóng chảy ở 124,9°C. Sự giảm nhẹ điểm nóng chảy này là không đáng kể, cho thấy quá trình bào chế không làm thay đổi trạng thái kết tinh của aspirin. Về khả năng giải phóng hoạt chất in vitro, thử nghiệm đo tốc độ hòa tan đã chứng minh ưu điểm vượt trội của dạng nano. So với nguyên liệu ban đầu, tốc độ hòa tan của hệ tiểu phân nano aspirin tăng lên rõ rệt, cao hơn từ 2 đến 3 lần ở mọi thời điểm lấy mẫu. Điều này là minh chứng thuyết phục nhất cho việc công nghệ nano có thể cải thiện đặc tính hòa tan, hứa hẹn tăng cường sinh khả dụng của aspirin khi dùng đường uống.

VI. Tương lai và ứng dụng tiềm năng của hạt nano aspirin y học

Nghiên cứu bào chế và đánh giá đặc tính tiểu phân nano aspirin đã khẳng định tính khả thi và hiệu quả của việc ứng dụng công nghệ nano để cải tiến một dược chất cổ điển. Kết quả thu được cho thấy nano aspirin có kích thước nhỏ, đồng đều, độ ổn định cao và đặc biệt là tốc độ hòa tan vượt trội so với dạng thông thường. Những đặc tính ưu việt này mở ra nhiều triển vọng ứng dụng trong tương lai. Trước hết, hạt nano aspirin có thể được phát triển thành các dạng thuốc uống thế hệ mới với sinh khả dụng cao hơn, cho phép giảm liều dùng và hạn chế các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Điều này đặc biệt có ý nghĩa đối với những bệnh nhân cần sử dụng aspirin liều thấp kéo dài để phòng ngừa các bệnh tim mạch. Hơn nữa, với kích thước nhỏ, các hệ vận chuyển thuốc nano chứa aspirin có thể được nghiên cứu để hướng đích tới các vị trí viêm hoặc khối u, nơi mà tác dụng chống viêm và chống tăng sinh của aspirin có thể được phát huy tối đa. Tương lai của nano aspirin hứa hẹn sẽ không chỉ dừng lại ở việc cải thiện các dạng thuốc hiện có mà còn mở ra những hướng điều trị hoàn toàn mới.

6.1. Tóm tắt kết quả bào chế và đặc trưng hóa hạt nano

Nghiên cứu đã bào chế thành công hệ tiểu phân nano aspirin bằng phương pháp kết tủa dung môi với các điều kiện tối ưu đã được xác định. Sản phẩm thu được có kích thước tiểu phân trung bình khoảng 228 nm, phân bố hẹp (PDI < 0.3) và độ ổn định vật lý cao (thế zeta = -40.3 mV). Quá trình đặc trưng hóa hạt nano bằng DSC cho thấy aspirin vẫn giữ được trạng thái tinh thể. Quan trọng nhất, tốc độ hòa tan in vitro của nano aspirin tăng gấp 2-3 lần so với nguyên liệu, chứng tỏ mục tiêu cải thiện đặc tính hòa tan đã đạt được. Đây là những kết quả nền tảng, khẳng định tiềm năng của công nghệ nano trong việc nâng cao hiệu quả của aspirin.

6.2. Triển vọng phát triển các dạng thuốc mới từ nano aspirin

Từ bột nano aspirin bào chế được, nhiều dạng thuốc mới có thể được phát triển. Dạng viên nén hoặc viên nang uống chứa nano aspirin có thể cho tác dụng nhanh hơn và hấp thu tốt hơn. Ngoài ra, một hướng đi rất tiềm năng là phát triển dạng thuốc tiêm. Do có kích thước nhỏ, hỗn dịch nano aspirin có thể được bào chế thành dạng tiêm tĩnh mạch, mở ra khả năng sử dụng trong các trường hợp cấp cứu như nhồi máu cơ tim cấp. Hơn nữa, bề mặt của hạt nano aspirin có thể được biến tính bằng cách gắn các polymer ứng dụng trong bào chế nano như chitosan (tạo ra chitosan nano aspirin) hoặc các phối tử đặc hiệu để tạo ra các hệ vận chuyển thuốc nano thông minh, có khả năng giải phóng hoạt chất có kiểm soát hoặc hướng đích đến các mô bệnh lý cụ thể.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.1 Công nghệ nano Công nghệ nano (nanotechnology) là khoa học thiết kế, phân tích, bào chế và ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử, siêu phân tử, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới khi vật chất ở kích thước nano [5,17,21]. Công nghệ nano có ba thuộc tính cơ bản [11]: - Các thao tác thực hiện ở mức nano. - Kích thước vật liệu ở mức nano. - Tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới.2 Vài nét về tinh thể nano 1.1 Định nghĩa Tinh thể nano (nanocrystal) là các tiểu phân rắn tinh khiết với kích thước trung bình dưới 1000 nm, trong đó không chứa bất cứ một vật liệu mang nào [23, 27], mang cả đặc tính của tiểu phân nano và tinh thể [23, 7, 22].

Tinh thể nano có ít nhất 1 chiều nhỏ hơn 100 nm, dựa trên các chấm lượng tử, bao gồm các nguyên tử sắp xếp kiểu đơn hoặc đa tinh thể, tùy theo kỹ thuật sản xuất, có thể tạo thành dạng tinh thể hoặc dạng vô định hình [23, 4].2 Ưu điểm của tinh thể nano 1.1 Tăng độ tan Độ tan của DC thường phụ thuộc vào các yếu tố như đặc tính lý hóa của DC, môi trường hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, đối với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 µm, độ tan phụ thuộc vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm xuống dưới 1000 nm [24]. Điều này được giải thích theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich: Trong đó: ρr là áp suất hòa tan của tiểu phân bán kính r, ρ∞ là áp suất hòa tan của tiểu phân lớn ban đầu, γ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, r là bán kính tiểu phân, Mr là khối lượng phân tử, ρ là tỷ trọng của tiểu phân.

2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma Ở trạng thái bão hòa, phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh cân bằng. Khi giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng. Do vậy, cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan nên độ tan bão hòa tăng [24]. Phương trình Ostwald-Freundlich biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa và KTTP: Trong đó: Cs là độ tan bão hòa, Cα là độ tan của tiểu phân lớn, σ là sức căng bề mặt, V là thể tích mol, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, ρ là tỷ trọng tiểu phân, r là bán kính tiểu phân.

Theo phương trình trên, khi giảm KTTP thì độ tan bão hòa của DC tăng. Tuy nhiên, điều này chỉ áp dụng với các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 1-2 µm, đặc biệt là tiểu phân kích thước nhỏ hơn 200 nm [23, 24]. Việc bào chế hệ nano tinh thể có thể làm cho đặc tính kết tinh của tiểu phân DC thay đổi, chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình. Tinh thể nano ở trạng thái vô định hình có độ tan cao hơn so với tinh thể nano ở trạng thái tinh thể có kích thước tương đương.

Vì vậy, tinh thể nano ở trạng thái vô định hình được coi là sự kết hợp lý tưởng giúp tăng độ tan của DC [1, 23].2 Cải thiện độ hòa tan Theo phương trình hòa tan Nernst–Brunner và Levich, tốc độ hòa tan của dược chất được biểu diễn như sau: Trong đó: - dM/dt là tốc độ hòa tan của dược chất, - S là diện tích bề mặt tiểu phân, - Cs là độ tan bão hòa của dược chất, - C là nồng độ dược chất tại thời điểm t, - h là bề dày lớp khuếch tán. 3 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma Như vậy, theo phương trình trên, tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng có thể do tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng độ tan [23, 24].3 Tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào So với tiểu phân micromet, đặc điểm nổi trội của DC nano tinh thể là chúng có thể tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của nano do tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính của nano tinh thể có thể giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề mặt màng nhày) và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu phân và màng nhày) [18, 24].4 Cải thiện sinh khả dụng đường uống Các tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng bề mặt và diện tích tiếp xúc lớn nên độ tan và tốc độ hòa tan tăng, do đó SKD của thuốc tăng lên.

Điều này rất có ý nghĩa với những dược chất kém tan trong nước, làm tăng tác dụng điều trị của một số thuốc như thuốc chống ung thư, chống nấm, NSAIDs… [20, 31, 35]. Các tiểu phân nano, đặc biệt các tiểu phân nano có DC gắn chất mang dễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hệ thống nội bào, gan, tủy xương, màng ruột, lớp niêm mạc, có khả năng tăng hấp thu thuốc qua hàng rào máu não (BBB), tăng thời gian lưu thông của hạt trong máu… Điều này có ý nghĩa lớn với các dược chất có đặc tính sinh dược học kém như kém tan trong nước, tính thấm qua biểu mô tế bào kém [31]. Nano tinh thể có thể cải thiện hấp thu của DC theo hai cơ chế. Thứ nhất, dưới dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, do đó tăng chênh lệch nồng độ giữa nhung mao ruột và máu.

Vì vậy, DC được hấp thu bằng cách khuếch tán thụ động tăng [18, 24]. Thứ hai, tiểu phân nano tinh thể có thể bám dính vào màng nhày của hệ thống dạ dày ruột. Do sự kết dính này, DC có chênh lệch nồng độ cao hơn và kéo dài thời gian lưu, thời gian tiếp xúc trong hệ thống dạ dày ruột [1, 18, 24].5 Phát triển dạng thuốc tác dụng tại đích Thuốc giải phóng tại đích phải đạt một số yêu cầu: không bị loại quá nhanh ra khỏi hệ tuần hoàn, kết hợp với mô đích không quá chậm, giải phóng tại mô hoặc tế bào đích. Hệ giải phóng thuốc nano có thể đáp ứng được những yêu cầu này [43].

4 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma Các hạt nano tương hợp sinh học có nhiều ưu điểm hơn so với các dạng thuốc quy ước như tăng tác dụng, giảm độc tính, hấp thu vào tế bào thông qua màng, qua được hàng rào máu não và tới các tế bào đích [26, 33]. Các thuốc chống ung thư do độ tan kém, độc tính cao nên khó ứng dụng trong lâm sàng. Các thuốc được gắn trong siêu vi cầu với chất mang dễ bị phân hủy sinh học, thuốc giải phóng có kiểm soát để không đạt nồng độ gây độc. Với các hạt nano giải phóng tại đích, thuốc tập trung tại các mô ung thư thì độc tính thuốc giảm, khả năng điều trị tăng [33].3 Nhược điểm của tinh thể nano 1.1 Khó khăn trong quá trình bào chế Kích thước hạt bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: dung môi hòa tan, nồng độ dược chất, tốc độ khuấy trộn, nhiệt độ [45].

Việc đảm bảo nghiêm ngặt các điều kiện này trong suốt quá trình bào chế là tương đối khó khăn, hơn thế các tiểu phân dễ kết tụ nếu không kiểm soát tốt sẽ không đạt được KTTP mong muốn [15, 45].2 Khó khăn trong bảo quản Hệ nano dễ bị kết tụ tiểu phân trong quá trình bảo quản tạo nên các tiểu phân nano lớn hơn để giảm năng lượng bề mặt tự do, nhất là các hệ có KTTP từ 10 – 100 nm [33].3 Độc tính của hệ nano Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, bên cạnh rất nhiều ưu điểm như tăng sinh khả dụng, tác dụng tại đích, ổn định dược chất thì một vài hệ nano có thể có nguy cơ gây độc cho cơ thể [10, 21, 38]. Các tiểu phân nano hấp thu qua đường dạ dày – ruột có khả năng gây độc tính do tích tụ tại các mảng Peyer. Hạt nano có thể vào não thông qua hai đường chính là hấp thu qua hàng rào máu não và qua kênh “trans – synaptic” sau tiếp xúc với niêm mạc mũi. Điện thế bề mặt của hạt nano làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và gây độc cho não [21, 38].4 Phương pháp bào chế nano tinh thể Hiện nay các phương pháp sản xuất tiểu phân nano được chia thành 2 nhóm lớn: Từ dưới lên “Bottom - up” và từ trên xuống “Top - down” [19, 44].1 Phương pháp từ dưới lên (Bottom - up) Phương pháp từ dưới lên “Bottom – up” là phương pháp hình thành tiểu phân nano từ các nguyên tử hoặc ion.

Kỹ thuật này được phát triển mạnh mẽ vì tính linh động và chất lượng của sản phẩm cuối cùng [5, 13, 33] 5 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma  Phương pháp kết tủa trong dung môi không đồng tan: Dược chất được hòa tan trong một dung môi thành dung dịch. Các tiểu phân nano được kết tủa bằng cách thay đổi dung môi trong điều kiện khuấy trộn tốc độ cao [5, 22]. KTTP bào chế được phụ thuộc vào nhiều yếu tố như [45]: - Nồng độ dung dịch dược chất - Tốc độ khuấy trộn - Tốc độ phối hợp hai dung dịch chứa dung môi không đồng tan - Nhiệt độ Phương pháp này có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, có thể triển khai quy mô lớn, không đòi hỏi các thiết bị phức tạp như các phương pháp “Top- down”, việc tạo ra tiểu phân nano có thể tiến hành trong thời gian ngắn, dễ đạt được kích thước mong muốn [19, 15, 12]. Tuy nhiên nó cũng bộc lộ nhiều hạn chế [15, 45]: - Phương pháp đòi hỏi phải kiểm soát những điều kiện một cách nghiêm ngặt.

Đồng thời phải tránh được việc tăng kích thước tinh thể trong quá trình kết tinh. - Các hạt ở dạng vô định hình có năng lượng thấp có xu hướng bị kết tụ.  Điều chế tiểu phân nano polyme Một số phương pháp chính gồm: - Nhũ tương hóa – bốc hơi dung môi: Tạo nhũ tương dầu trong nước và sau đó loại dung môi. Phương pháp này chỉ thích hợp với các DC tan trong dầu, khó triển khai qui mô lớn.

KTTP phụ thuộc vào các yếu tố: tốc độ khuấy trộn, loại và tỷ lệ chất gây phân tán, độ nhớt của pha dầu và pha nước, nhiệt độ,… [15]. 6 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.com to remove the waterma Hình 1.