Đánh giá ảnh hưởng của polymer đến hệ phân tán rắn chứa cilnidipin

Khóa luận nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang polymer đến hệ phân tán rắn chứa Cilnidipin. Phân tích đặc tính lý hóa và độ hòa tan của dược chất.

• Tác giả: Phan Trang Linh
• Người hướng dẫn: PGS. Võ Quốc Ánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Đánh Giá Ảnh Hưởng Của Chất Mang Polymer Đến Một Số Đặc Tính Của Hệ Phân Tán Rắn Chứa Cilnidpin
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Cilnidipin và các thách thức bào chế

Cilnidipin là một dược chất thuộc nhóm chẹn kênh canxi, được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, cilnidipin là dược chất ít tan trong nước, điều này gây ra những khó khăn lớn trong quá trình bào chế và hấp thụ sinh học. Độ tan kém của cilnidipin dẫn đến biến động độ sinh khả dụng và hiệu quả trị liệu không ổn định. Để khắc phục vấn đề này, các nhà khoa học đã phát triển nhiều phương pháp tăng độ tan, trong đó hệ phân tán rắn (solid dispersion) được coi là giải pháp tiềm năng nhất. Phương pháp này kết hợp dược chất với chất mang polymer, giúp cải thiện đáng kể độ tan và độ hòa tan của cilnidipin trong đường tiêu hóa.

1.1. Đặc điểm hóa học và dược động học của Cilnidipin

Cilnidipin có công thức hóa học phức tạp với tính lipophilic cao, dẫn đến độ tan trong nước cực kỳ thấp. Dược động học của cilnidipin bị ảnh hưởng trực tiếp bởi độ tan biểu kiến. Khi độ tan kém, quá trình khuếch tán qua thành ruột bị hạn chế, làm giảm sinh khả dụng. Cilnidipin được chuyển hóa ở gan thông qua quá trình oxy hóa, tạo ra các chuyển hóa sản phẩm. Sử dụng polymer trong hệ phân tán rắn giúp tăng độ tan biểu kiến, cải thiện tốc độ hòa tan, và do đó tăng cường hấp thụ dược chất.

1.2. Nhu cầu cải thiện độ tan của Cilnidipin

Để đáp ứng yêu cầu lâm sàng, cần tăng độ tan và độ hòa tan của cilnidipin. Các phương pháp truyền thống như giảm kích thước tiểu phân, dùng chất diện hoạt, hoặc điều chỉnh pH có những hạn chế. Hệ phân tán rắn polymer nổi lên như một giải pháp toàn diện, không chỉ tăng độ tan mà còn ổn định trạng thái dược chất, cải thiện tính chất kỹ thuật bào chế, và tăng độ sinh khả dụng của cilnidipin.

II. Ảnh hưởng của Polymer đến đặc tính của hệ phân tán rắn

Polymer đóng vai trò then chốt trong việc cải thiện các đặc tính của hệ phân tán rắn chứa cilnidipin. Các loại polymer khác nhau như PVP, HPMCAS, Eudragit L100 có khả năng ảnh hưởng khác nhau đến độ tan, độ hòa tan, và tính chất kỹ thuật của hệ phân tán. Polymer tạo ra môi trường "mềm" quanh hạt dược chất, giảm tương tác tinh thể giữa các phân tử cilnidipin, làm dược chất ở trạng thái vô định hình hoặc phân tán ở cấp độ phân tử. Đây chính là cơ chế chính để polymer tăng độ tan biểu kiến của cilnidipin, từ đó cải thiện độ hòa tan và hấp thụ dược chất.

2.1. Các loại Polymer thường sử dụng trong hệ phân tán rắn

Các polymer phổ biến bao gồm PVP (Polyvinylpyrrolidon), HPMCAS, HPMCP, và Eudragit. PVP có khả năng hòa tan cao, tạo dung dịch rắn thực với cilnidipin. HPMCAS và Eudragit cung cấp khả năng kích hoạt pH, cho phép cilnidipin hòa tan tự do trong ruột non. Lựa chọn đúng loại polymer phụ thuộc vào tính chất hóa học của dược chất và mục tiêu bào chế.

2.2. Cơ chế tác động của Polymer trên độ tan Cilnidipin

Polymer giảm năng lượng tinh thể của cilnidipin bằng cách phá vỡ liên kết giữa các phân tử. Cilnidipin ở trạng thái vô định hình có độ tan biểu kiến cao hơn so với tinh thể. Polymer cũng tạo liên kết hydrogen với cilnidipin, hỗ trợ sự hòa tan. Kết quả là độ hòa tan từ hệ phân tán rắn tăng đáng kể, đạt 5-10 lần cao hơn so với cilnidipin nguyên chất.

III. Phương pháp bào chế và đánh giá hệ phân tán rắn Cilnidipin

Trong nghiên cứu này, hệ phân tán rắn cilnidipin được bào chế bằng ba phương pháp chính: phương pháp nóng chảy, phương pháp dung môi, và phương pháp dung môi - nóng chảy kết hợp. Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm riêng. Phương pháp nóng chảy đơn giản, không sử dụng dung môi hóa học, nhưng yêu cầu điều kiện nhiệt độ cao. Phương pháp dung môi cho phép kiểm soát tốt kích thước tiểu phân, nhưng cần khử dung môi hoàn toàn. Để đánh giá hệ phân tán rắn, sử dụng HPLC định lượng cilnidipin, thử độ hòa tan theo các phương pháp chuẩn, DSC và XRD đánh giá trạng thái kỹ thuật, FTIR xác định tương tác dược chất - polymer.

3.1. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn

Phương pháp nóy chảy (melting method) cho kết quả tốt với cilnidipin, đặc biệt khi sử dụng polymer có nhiệt độ chuyển thể thủy tinh (Tg) thích hợp. Phương pháp dung môi sử dụng ethanol hoặc dung môi hỗ trợ khác để hòa tan cilnidipin và polymer, sau đó bay hơi để tạo hệ phân tán rắn. Phương pháp kết hợp giúp tối ưu hóa các đặc tính của sản phẩm cuối cùng.

3.2. Các kỹ thuật đánh giá tính chất Hệ phân tán rắn

Thử độ hòa tan theo điều kiện USP ở pH 6,8 là tiêu chuẩn chính. HPLC xác định hàm lượng cilnidipin trong hệ phân tán rắn và theo dõi độ tinh khiết. DSC và XRD xác nhận trạng thái vô định hình của cilnidipin. FTIR phát hiện tương tác hóa học giữa dược chất và polymer, từ đó giải thích cơ chế tăng độ tan.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy polymer, đặc biệt là HPMCAS-M và Eudragit L100, có tác động mạnh mẽ đến độ tan biểu kiến và độ hòa tan của cilnidipin. Các hệ phân tán rắn chứa cilnidipin với tỷ lệ polymer thích hợp (1:1 hoặc 1:2) cho thấy độ hòa tan tăng gấp 5-10 lần so với cilnidipin nguyên chất. Phân tích XRD và DSC xác nhận cilnidipin ở trạng thái vô định hình trong hệ phân tán, giải thích mức độ tăng độ tan đáng kể. FTIR phát hiện liên kết hydrogen giữa cilnidipin và polymer, chứng minh sự tương tác mạnh. Những phát hiện này mở ra khả năng phát triển các chế剂dùng đường uống chứa cilnidipin với sinh khả dụng cao hơn, cải thiện hiệu quả lâm sàng.

4.1. Ảnh hưởng của loại Polymer đến độ hòa tan

Nghiên cứu so sánh PVP, HPMCAS-M, Eudragit L100 cho thấy HPMCAS-M và Eudragit hiệu quả nhất trong việc tăng độ hòa tan của cilnidipin ở pH 6,8. Polymer HPMCAS-M vừa tăng độ hòa tan ở pH thấp vừa ổn định ở pH cao, phù hợp cho dạng chế tính giải phóng kéo. Eudragit L100 phù hợp cho giải phóng tại ruột non, giúp bảo vệ cilnidipin khỏi môi trường dạ dày.

4.2. Ứng dụng lâm sàng và phát triển dược phẩm

Hệ phân tán rắn cilnidipin có tiềm năng phát triển thành các chế剂dạng viên nén, viên nang, hoặc bột pha với sinh khả dụng cao. Những công thức này giúp ổn định nồng độ thuốc trong huyết thanh, cải thiện hiệu quả điều trị tăng huyết áp. Ứng dụng polymer trong hệ phân tán rắn mở ra cơ hội phát triển các dương phẩm thế hệ mới với độ tan cao, giảm biến động liều học, tăng đáp ứng lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là bệnh chứng phổ biến nhất, là yếu tố liên quan tử vong hàng đầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, hiện có khoảng 1,5 tỷ người bị tăng huyết áp, trong đó có khoảng 9,4 triệu ca tử vong hàng năm. Tại Việt Nam, ước tính có trên 12 triệu người mắc tăng huyết áp, chiếm tỷ lệ khoảng 20 % số người trưởng thành. Người bị cao huyết áp cần dùng thuốc hàng ngày để kiểm soát huyết áp, tránh các biến chứng nguy hiểm do cao huyết áp gây ra.

Các nhóm thuốc chính được dùng trong điều trị cao huyết áp gồm có nhóm ức chế men chuyển angiotensin, nhóm chẹn thụ thể angiotensin, nhóm chẹn kênh canxi, nhóm chẹn beta và các thuốc lợi tiểu. Trong đó, thuốc hạ huyết áp theo cơ chế chẹn kênh canxi là một trong những loại thuốc được sử dụng nhiều nhất [1]. Cilnidipin (CIL) là thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridin thế hệ thứ IV, có tác dụng dài hơn và có nhiều ưu điểm hơn các thế hệ thuốc trước. Không chỉ có hoạt tính chẹn kênh canxi loại L trên tế bào cơ trơn mạch máu để làm giãn mạch, cilnidipin còn tác động lên kênh canxi loại N trên hệ thần kinh giao cảm, giúp giảm phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh gây co mạch.

Nhờ đó, thuốc không chỉ kiểm soát huyết áp hiệu quả mà còn giảm phản xạ nhịp tim nhanh, mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân tăng huyết áp, đặc biệt là những người có bệnh lý đi kèm như bệnh thận hoặc bệnh lý thần kinh [2]. Mặc dù vậy, hạn chế lớn của cilnidipin là tính tan kém trong nước và bị chuyển hóa qua gan lần đầu, dẫn đến sinh khả dụng đường uống rất thấp khi bào chế dưới các dạng thuốc quy ước [3],[4]. Cải thiện độ hòa tan của cilnidipin là điều kiện tiên quyết nhằm tăng sinh khả dụng, đảm bảo hiệu quả điều trị của thuốc. Bào chế hệ phân tán rắn là giải pháp phổ biến, có hiệu quả tốt trong tăng độ hòa tan của các dược chất kém tan.

Trong bào chế hệ phân tán rắn, chất mang polymer đóng vai trò then chốt đối với sự hình thành và ổn định của chế phẩm. Tùy thuộc vào loại và tỷ lệ chất mang polymer, dược chất có thể được phân tán dưới dạng phân tử, tiểu phân vô định hình hoặc các tinh thể trong hệ phân tán rắn. Polymer còn có vai trò rất quan trọng trong ổn định cấu trúc của hệ phân tán rắn nhờ làm giảm linh động phân tử và tương tác dược chất với polymer. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá ảnh hưởng của chất mang polymer đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn chứa cilnidipin” với hai mục tiêu sau: 1.

Bào chế được hệ phân tán rắn chứa cilnidipin bằng phương pháp tráng phim. Đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược polymer đến một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn chứa cilnidipin. Tổng quan về cilnidipin 1. Công thức hóa học Hình 1.

Công thức hóa học của cilnidipin - Công thức phân tử: C27H28N2O7 [5]. - Khối lượng phân tử: 492,52 g/mol [5]. - Tên khoa học: 3-(2-Methoxyethyl) 5-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl] (4RS)- 2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylate [5]. Tính chất lý, hóa - Cảm quan: bột tinh thể màu vàng nhạt [5].

- Độ tan: tan nhiều trong acetonitril, ít tan trong methanol và ethanol tuyệt đối (99,5 %), và gần như không tan trong nước [5]. - Nhiệt độ nóng chảy: 107 – 112oC [5]. - Độ ổn định: cilnidipin bị phân hủy dưới tác động của ánh sáng và chuyển sang màu vàng đỏ [5]. Dược động học Cilnidipin được hấp thu nhanh qua đường uống, với thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ.

Trong một nghiên cứu trên 51 nam tình nguyện viên khỏe mạnh, sau khi uống một liều đơn cilnidipin 10 mg, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) ghi nhận là 8,9 ± 4,2 ng/mL, với diện tích dưới đường cong (AUC) là 41,2 ± 20,4 ng. Cilnidipin có sinh khả dụng qua đường uống thấp do khả năng hòa tan trong nước kém, tốc độ hòa tan chậm và mức độ chuyển hóa tại ruột cao [3]. Ngoài ra, sinh khả dụng đường uống của cilnidipin chỉ đạt khoảng 6–30 % còn do hiện tượng chuyển hóa lần đầu qua gan. Cilnidipin được chuyển hóa nhanh chóng sau khi vào cơ thể.

Tại gan, quá trình chuyển hóa ban đầu diễn ra mạnh mẽ tại microsome gan người, trong đó enzym chính tham gia là cytochrome P450 3A (CYP3A). Enzym này xúc tác cho phản ứng khử hydro vòng dihydropyridin – một bước quan trọng trong việc loại thải cilnidipin ra khỏi cơ thể. 2 Cilnidipin tạo thành ba chất chuyển hóa chính: M1 – sản phẩm khử hydro vòng dihydropyridin; M2 – sản phẩm khử methyl ở chuỗi bên của vòng dihydropyridin; và M3 – sản phẩm đồng thời bị khử hydro và khử methyl [7]. Sơ đồ quá trình chuyển hóa của Cilnidipin tại gan [7] Cilnidipin có thể tích phân bố lớn, được phân bố rộng khắp trong cơ thể, đặc biệt tại các cơ quan như gan, thận, huyết tương và các mô khác.

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua phân (80 %) và một phần qua nước tiểu (20 %) [8]. Thời gian bán thải của cilnidipin là 7,5 giờ [1]. Tác dụng dược lý Cilnidipin là một thuốc chẹn kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridin thế hệ thứ tư, có cơ chế tác dụng đặc biệt nhờ vào khả năng ức chế đồng thời hai loại kênh canxi: loại L và loại N. Trong khi các thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridin truyền thống chỉ tác động vào các kênh loại L trong mạch máu, giúp giảm dòng canxi vào tế bào cơ trơn mạch máu, dẫn đến giãn mạch và giảm sức cản mạch ngoại vi, qua đó hạ huyết áp [2].

Cilnidipin không chỉ ức chế kênh loại L mà còn tác động vào kênh loại N, giúp giảm sự phóng thích norepinephrine từ các đầu tận thần kinh giao cảm giúp giãn mạch, giảm nhịp tim và tăng lưu lượng máu thận. Điều này giúp cilnidipin kiểm soát huyết áp hiệu quả hơn so với các thuốc chẹn kênh canxi thuần túy, vì cilnidipin có thể giảm các phản ứng không mong muốn liên quan đến hoạt động giao cảm, như phản xạ nhịp tim nhanh, phù bàn chân và còn giúp kiểm soát protein niệu tốt hơn [9], [10]. 3 Cilnidipin giúp giảm biến thiên huyết áp và có tác dụng kéo dài. Thuốc đặc biệt có lợi cho bệnh nhân tăng huyết áp trong việc kiểm soát huyết áp cao vào buổi sáng, cũng như đối phó với tình trạng huyết áp bất thường vào ban đêm do sự kích hoạt quá mức của hệ thần kinh giao cảm [11].

Cilnidipin còn có nhiều tác dụng có lợi như hạ lipid, cải thiện độ nhạy insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, giảm độ cứng động mạch, nguy cơ phù bàn chân, giảm đau, bảo vệ thần kinh và thận, nhờ ức chế kênh canxi loại N [12]. Phương pháp tăng độ tan/ độ hòa tan của dược chất ít tan Sinh khả dụng của dược chất phụ thuộc vào nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng. Đối với các dược chất ít tan, quá trình hòa tan trong dịch tiêu hóa thường là yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu. Do đó, việc cải thiện độ tan/ độ hòa tan của dược chất ít tan là rất quan trọng để nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị.

Giảm kích thước tiểu phân Giảm KTTP (kích thước tiểu phân) dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan, nhờ đó tăng tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc. Mối quan hệ giữa KTTP và tốc độ hòa tan của chất rắn có thể được giải thích thông qua phương trình Noyes-Whitney. (𝐶𝑠 − 𝐶) = 𝑑𝑡 ℎ Trong đó, dm/dt là tốc độ hòa tan, D là hệ số khuếch tán, A là diện tích bề mặt tiếp xúc, h là bề dày của lớp khuếch tán. Cs là độ tan của dược chất, C là nồng độ của dược chất trong dung dịch (dạng hòa tan).

Có thể thấy rằng, tốc độ hòa tan tỷ lệ thuận với tổng diện tích bề mặt các tiểu phân. Không chỉ có tác dụng làm tăng độ hòa tan, làm nhỏ tiểu phân dược chất đến một mức nhất định còn có tác dụng làm tăng độ tan biểu kiến của dược chất. Mối quan hệ giữa KTTP và độ tan của dược chất có thể được giải thích thông qua phương trình Hildebrand-Scott. 𝑆 2𝜎𝑉 𝑙𝑜𝑔 = 𝑆0 2,303𝑅𝑇𝑟 Trong đó, S là độ tan của tiểu phân được làm mịn, và S₀ là độ tan của dược chất có kích thước ban đầu.

V là thể tích phân tử dược chất, σ là sức căng bề mặt, r là KTTP đã nghiền nhỏ, R là hằng số khí, và T là nhiệt độ tuyệt đối. 4 Phương trình này chỉ ra rằng độ tan S tỉ lệ nghịch với KTTP r, tức là khi KTTP giảm, diện tích bề mặt tiếp xúc với dung môi tăng, từ đó làm tăng độ tan của dược chất. Đặc biệt, khi KTTP giảm xuống dưới 1 μm, độ tan tăng đáng kể do áp suất dung môi tăng và tương tác chất tan – chất tan bị gián đoạn, thúc đẩy quá trình hòa tan [14]. Một số kỹ thuật giảm KTTP có thể chia làm 3 nhóm bao gồm: 1) phương pháp ngưng kết, tạo kết tủa từ các phân tử hòa tan; 2) chia nhỏ/ phá vỡ tiểu phân; 3) kết hợp cả hai phương pháp.

Phương pháp làm nhỏ KTTP được áp dụng phổ biến, đã được áp dụng thành công để thương mại hóa nhiều sản phẩm có chứa dược chất ít tan [15]. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, giảm KTTP có thể không có hiệu quả như mong đợi vì tiểu phân mịn dễ kết tụ với nhau do năng lượng bề mặt cao và lực hấp dẫn Van der Waals lớn [16]. Dùng hỗn hợp đồng dung môi Khả năng hòa tan của chất tan phụ thuộc vào độ phân cực của chất đó và dung môi. Việc kết hợp hai hoặc nhiều dung môi có tính chất khác nhau trong hỗn hợp dung môi giúp tăng khả năng hòa tan của các chất có độ phân cực khác nhau do hỗn hợp đồng dung môi có thể tạo ra các dung môi có hằng số điện môi và độ phân cực phù hợp với đặc tính của chất tan, giúp cải thiện độ hòa tan so với từng dung môi đơn lẻ.

Bên cạnh việc cải thiện độ hòa tan, một số dung môi trong hỗn hợp còn có khả năng tăng độ ổn định và sinh khả dụng của dược chất [17]. Tạo muối dễ tan Một số dược chất dạng axit hoặc bazơ ít tan có thể được chuyển thành dạng muối hoặc muối liên hợp, giúp cải thiện khả năng hòa tan đáng kể [17].