Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate từ thiết bị vi lưu vận chuyển thuốc

Luận văn nghiên cứu chế tạo vi hạt alginate bằng công nghệ vi lưu. Khám phá ứng dụng trong việc bao bọc và vận chuyển thuốc, nâng cao hiệu quả.

• Tác giả: Đặng Cư Trung
• Người hướng dẫn: Pgs. Đặng Trung Dũng
• Trường học: Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội
• Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate chế tạo bằng thiết bị vi lưu cho quá trình vận chuyển thuốc.
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Vi hạt Alginate Công nghệ hiện đại trong vận chuyển thuốc

Vi hạt alginate đã trở thành một giải pháp tiên tiến trong lĩnh vực vận chuyển thuốc hiện đại. Alginate, một polysaccharide thiên nhiên từ tảo biển, được ứng dụng rộng rãi để tạo các vi hạt hydrogel có kích thước nhỏ và độ đồng đều cao. Công nghệ này cho phép các nhà khoa học kiểm soát chính xác quá trình giải phóng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Hydrogel dựa trên alginate mang lại những lợi thế vượt trội như tốc độ phản ứng liên kết chéo cao, tính kinh tế và dễ dàng sản xuất. Việc sử dụng vi hạt alginate trong hệ thống vận chuyển phân phối thuốc đánh dấu một bước tiến quan trọng trong dược học hiện đại, mở ra những khả năng mới cho các liệu pháp điều trị tiên tiến.

1.1. Định nghĩa và đặc tính của vi hạt Alginate

Vi hạt alginate là những hạt cầu nhỏ có kích thước vi mô được chế tạo từ alginate, một polymer tự nhiên. Các hạt này sở hữu cấu trúc hydrogel cho phép bao bọc các hoạt chất dược phẩm bên trong. Đặc tính nổi bật của alginate bao gồm độ sinh học tương thích cao, khả năng phân hủy sinh học tốt, và tính an toàn cho cơ thể. Kích thước nhỏ của vi hạt giúp tăng diện tích tiếp xúc, cải thiện hấp thụ thuốc và hiệu quả điều trị.

1.2. Ứng dụng trong hệ thống vận chuyển thuốc

Vi hạt alginate được ứng dụng rộng rãi trong vận chuyển phân phối thuốc cho nhiều loại hoạt chất khác nhau. Hệ thống này cho phép kiểm soát giải phóng thuốc theo cách cụ thể, đảm bảo liều lượng thuốc đạt tới vùng hoạt tính mong muốn. Công nghệ bao bọc thuốc bằng vi hạt alginate bảo vệ hoạt chất khỏi các điều kiện bất lợi như pH dạ dày, nồng độ enzyme, giúp nâng cao ổn định hoạt chất và thời gian hiệu quả của thuốc.

II. Công nghệ vi lưu Kỹ thuật chế tạo tiên tiến

Công nghệ vi lưu (microfluidics) là một kỹ thuật chế tạo tiên tiến cho phép tạo ra vi hạt alginate với độ đồng đều cao và kích thước chính xác. Thiết bị vi lưu hoạt động bằng cách tạo ra các vi giọt alginate trong dung dịch cứng hóa, từ đó hình thành những vi hạt cầu có cấu trúc đơn nhất. Phương pháp này có những ưu điểm vượt trội so với các kỹ thuật truyền thống như độ tái lập cao, quy mô sản xuất linh hoạt, và tiết kiệm nguyên liệu. Thiết bị vi lưu cho phép các nhà nghiên cứu khảo sát và tối ưu hóa các thông số ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước của vi hạt, từ đó nâng cao hiệu suất sản xuất và chất lượng vi hạt alginate.

2.1. Nguyên lý hoạt động của thiết bị vi lưu

Thiết bị vi lưu dựa trên nguyên lý tạo vi giọt thông qua sự tương tác của hai dòng chất lỏng không pha trộn. Dòng alginate trong nước được đẩy qua những kênh nhỏ để gặp dòng dầu hoặc dung dịch không pha, tạo ra những giọt nhỏ đều đặn. Quá trình gel hóa bên ngoài thiết bị giúp cứng hóa các giọt thành những vi hạt alginate hoàn chỉnh. Kỹ thuật này cho phép kiểm soát tuyệt đối kích thước vi hạt bằng cách điều chỉnh tốc độ dòng chất lỏng.

2.2. Những thông số ảnh hưởng đến chất lượng vi hạt

Nhiều thông số kỹ thuật ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước và độ đồng đều của vi hạt alginate. Tốc độ dòng chất lỏng, nồng độ alginate, loại dung dịch cứng hóa, và nhiệt độ đều quyết định đến hình dạng vi hạt. Việc tối ưu hóa những yếu tố này giúp sản xuất vi hạt với độ phân bố kích thước hẹp, cải thiện tính một nhất và hiệu suất bao bọc thuốc.

III. Bao bọc thuốc bằng vi hạt Alginate Ứng dụng Vorinostat

Vorinostat là một thuốc chống ung thư hiện đại, và bao bọc vorinostat bằng vi hạt alginate là một ứng dụng thực tiễn quan trọng. Quá trình bao bọc thuốc này cho phép kiểm soát giải phóng vorinostat, giảm tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị. Vi hạt alginate bảo vệ vorinostat khỏi điều kiện bất lợi trong tiêu hóa, đảm bảo thuốc đạt tới nơi cần thiết. Việc sử dụng công nghệ vi lưu để chế tạo vi hạt chứa vorinostat mang lại nhiều lợi thế như độ đồng đều cao về liều lượng, ổn định hoạt chất, và khả năng tái lập cao trong sản xuất. Nghiên cứu cho thấy khả năng bao bọc vorinostat bằng vi hạt alginate đã được chứng minh hiệu quả.

3.1. Cơ chế hoạt động và lợi ích của bao bọc thuốc

Vorinostat, một ức chế histone deacetylase, được bao bọc bên trong vi hạt alginate để kiểm soát giải phóng thuốc. Cơ chế này giúp thuốc tồn tại lâu hơn trong cơ thể và giải phóng từng chút tại vùng hoạt tính. Bao bọc vorinostat bằng alginate bảo vệ hoạt chất khỏi điều kiện bất lợi của dạ dày và ruột non, nâng cao ổn định hoạt chất và giảm tác dụng phụ không mong muốn.

3.2. Kết quả nghiên cứu và hiệu quả lâm sàng

Các nghiên cứu sử dụng vi hạt alginate chế tạo bằng thiết bị vi lưu đã chứng minh khả năng bao bọc vorinostat hiệu quả. Vi hạt với độ đồng đều cao về kích thước đạt được hiệu suất bao bọc tối ưu. Hệ thống vận chuyển này cho phép giải phóng bền vững vorinostat, cải thiện dược động học thuốc. Kết quả cho thấy ứng dụng vi hạt alginate hứa hẹn trong phát triển các liệu pháp ung thư tiên tiến.

IV. Tương lai và phát triển của công nghệ vi hạt Alginate

Công nghệ vi hạt alginate đang mở ra những triển vọng rộng lớn cho ngành dược phẩm hiện đại. Với sự kết hợp của công nghệ vi lưu tiên tiến, các nhà khoa học có thể tạo ra những vi hạt với cấu trúc phức tạp để vận chuyển những hoạt chất khó bao bọc. Tương lai gồm việc phát triển vi hạt alginate đa chứa, khả năng vận chuyển nhiều loại thuốc cùng lúc, và giải phóng theo thứ tự để điều trị các bệnh phức tạp. Vi hạt alginate còn mở rộng ứng dụng sang lĩnh vực cảm biến y sinh, sửa chữa mô, và tái sinh y học. Sự phát triển bền vững của công nghệ này sẽ đóng góp quan trọng vào sự tiến bộ của y học hiện đại.

4.1. Hướng phát triển mới trong công nghệ vi hạt

Vi hạt alginate có tiềm năng phát triển theo nhiều hướng mới như vi hạt đáp ứng kích thích (pH-responsive, nhiệt độ-sensitive), vi hạt có chứa các chất hoạt động hỗn hợp, và vi hạt với cấu trúc nhân vỏ. Những công nghệ vi lưu tiên tiến cho phép tạo ra những vi hạt với các tính chất đặc biệt để kiểm soát giải phóng theo các điều kiện sinh lý cụ thể.

4.2. Ứng dụng rộng rãi và tác động lâu dài

Vi hạt alginate sẽ tiếp tục được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực y sinh khác nhau ngoài vận chuyển thuốc. Công nghệ này có tiềm năng trong phục hồi mô, nhân dạng tế bào, và bệnh tái sinh. Sự tiến bộ của vi hạt alginate sẽ làm thay đổi cách chúng ta tiếp cận điều trị bệnh và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.1 Vi hạt trong vận chuyển phân phối thuốc.1 Phân phối thuốc được kiểm soát Hệ thống phân phối thuốc được kiểm soát có thể cực kỳ hữu ích để tối ưu hóa tác dụng của các liệu pháp dược lý [1-3]. Mỗi loại thuốc có một đặc điểm được gọi là “nồng độ hiệu quả tối thiểu” mà dưới đó không có tác dụng điều trị nào xảy ra, và “nồng độ độc hại tối thiểu” đặc trưng mà trên đó xảy ra các tác dụng phụ độc hại không mong muốn (hình 1. Phạm vi ở giữa được gọi là "phạm vi điều trị". Tùy thuộc vào loại thuốc, phạm vi này có thể khá hẹp.

Để có thể tối ưu hóa hiệu quả điều trị của phương pháp điều trị y tế, điều quan trọng chính là duy trì nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị trong thời gian dài. Điều này đặc biệt đúng đối với các loại thuốc có tác dụng mạnh, chẳng hạn như thuốc chống ung thư. Nếu toàn bộ liều thuốc được sử dụng cùng một lúc bằng các dạng bào chế dược phẩm thông thường; ví dụ: với viên nén tiêu chuẩn thì toàn bộ lượng thuốc được giải phóng nhanh chóng vào dạ dày, hấp thụ vào máu và phân phối khắp cơ thể con người. Do đó, tốc độ mà thuốc đạt được vị trí tác dụng thường cao.

Tùy thuộc vào phạm vi điều trị và liều lượng phụ thuộc, nguy cơ tác dụng phụ độc hại có thể đáng kể. Sau đó, do không có nguồn cung cấp thuốc liên tục và khi cơ thể con người loại bỏ hoạt chất, nồng độ của chất này lại giảm xuống. Trong một số trường hợp, phạm vi điều trị chỉ bị thu hẹp trong khoảng thời gian rất ngắn (hình 1.1 Sơ đồ trình bày “cửa sổ điều trị” (therapeutic window) của một loại thuốc và các mô tả thời gian nồng độ thuốc có thể xảy ra khi sử dụng các dạng bào chế phóng thích ngay lập tức bằng đường uống (đường cong a) và dạng liều phóng thích có kiểm soát qua đường tiêm (đường cong b). 1 Để khắc phục những hạn chế này, có thể sử dụng hệ thống phân phối thuốc có kiểm soát để có thể kiểm soát nồng độ thuốc tại vị trí sử dụng thuốc.

Ý tưởng là kết hợp hoặc bao quanh thuốc bởi chất nền (thường sử dụng polymer) để kiểm soát tốc độ giải phóng. Các quá trình khác nhau, chẳng hạn như mài mòn, xói mòn và trương nở có thể tham gia vào việc kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc tổng thể, dẫn đến một phổ rộng của các kiểu giải phóng có thể có. Ví dụ, nguồn cung cấp thuốc liên tục có thể được cung cấp, bù đắp cho việc đào thải hoạt chất ra khỏi cơ thể người, do đó dẫn đến nồng độ thuốc không đổi tại vị trí tác dụng trong thời gian dài (hình 1. Các dạng bào chế giải phóng có kiểm soát khác nhau có sẵn trên thị trường bao gồm viên nén, viên nang, viên nhỏ (thiết bị hình cầu có đường kính khoảng 0,5-1,5 mm), miếng dán và vi hạt (MP).

Trong đó vi hạt có những lợi ích đáng kể so với các dạng bào chế khác, chẳng hạn như: (i) khả năng tránh được đường tiêu hóa (một số loại thuốc mất hoạt tính khi uống) bằng cách tiêm bắp hoặc tiêm dưới da; (ii) quản lý dễ dàng khi sử dụng kim tiêm tiêu chuẩn (trái ngược với các dạng bào chế tiêm phóng thích có kiểm soát thay thế, chẳng hạn như cấy ghép cỡ macro); (iii) khả năng đưa thuốc trực tiếp vào mô đích (do đó, giảm nồng độ thuốc trong phần còn lại của cơ thể người và nguy cơ mắc các tác dụng phụ không mong muốn liên quan); (iv) khả năng tiếp cận các mô đích mà thuốc thường không thể tiếp cận được (ví dụ: Hệ thần kinh trung ương); và (v) không cần phẫu thuật loại bỏ các tàn tích nếu sử dụng các vi hạt có thể phân hủy sinh học. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) là chất nền có khả năng phân hủy sinh học thường được sử dụng trước đây, vì nó tương hợp sinh học và bị phân hủy thành axit lactic và axit glycolic, hai chất tự nhiên trong cơ thể người. Cho đến nay, sử dụng thuốc uống là con đường thích hợp nhất để dùng thuốc. Tuy nhiên, thời gian bán hủy tuần hoàn ngắn và sự hấp thu hạn chế qua một đoạn ruột xác định đã hạn chế tiềm năng điều trị của nhiều loại thuốc.

Giới hạn dược động học như vậy dẫn đến trong nhiều trường hợp phải dùng thuốc thường xuyên để đạt được hiệu quả điều trị. Cách tiếp cận hợp lý để tăng cường sinh khả dụng và cải thiện dược động học và dược lực học là giải phóng thuốc một cách có kiểm soát và theo cách cụ thể tại cơ sở. Vi hạt là một loại hệ thống phân phối thuốc trong đó kích thước hạt nằm trong khoảng từ một µm đến vài mm. Công nghệ vi bao này cho phép bảo vệ thuốc khỏi môi trường, ổn định các dược chất nhạy cảm, loại bỏ các chất tương kỵ hoặc che giấu mùi vị khó chịu.

Do đó, chúng đóng một vai trò quan trọng như là hệ thống phân phối thuốc nhằm cải thiện sinh khả dụng của các loại thuốc thông thường và giảm thiểu tác dụng phụ [4]. Vi bao là một công nghệ được sử dụng để cuốn các chất rắn, chất lỏng hoặc chất khí vào bên trong một chất nền hoặc lớp vỏ cao phân tử. Vi hạt là dạng phân 2 tán dạng hạt hoặc dạng hạt rắn. Hai hình thái vi mô chung của vi hạt có thể được phân biệt - vi nang và vi cầu.2 Sơ đồ minh họa các cấu trúc vi hạt khác nhau: (a) đơn nhân, (b) đa thành, (c) đa nhân, (d) ma trận, (e) lõi đa nhân được phủ, (f) hạt ma trận được phủ, (g) vi hạt hình cầu không đều, (h) vi nang hai ngăn, (i) colloidosome, (j) liposome khổng lồ, (k) vi hạt hình dạng không đều, (l) vi hạt hình xuyến, (m) vi hạt dạng viên đạn, (n) vi hạt dạng viên và (o) vi hạt hình khối.2 Các đặc điểm quan trọng của vi hạt trong hệ thống phân phối thuốc Đặc điểm quan trọng nhất của vi hạt là kích thước siêu nhỏ của chúng cho phép tạo ra một diện tích bề mặt rất lớn, ví dụ tổng diện tích bề mặt của của các vi hạt cỡ 1 µm đã được báo cáo là khoảng 60 m2/g.

Tổng diện tích bề mặt tỷ lệ nghịch với đường kính. Diện tích bề mặt lớn này có sẵn cho các vị trí hấp phụ và giải hấp phụ, phản ứng hóa học, tán xạ ánh sáng [5]. Loại hệ thống phân phối thuốc này chủ yếu cung cấp vật liệu được bao bọc để tiếp cận khu vực hoạt động mà không bị ảnh hưởng xấu bởi môi trường mà nó đi qua. Các ưu điểm y sinh và dược phẩm của vi hạt bao gồm: 3 - Các dạng bào chế phóng thích kéo dài.

Vi hạt có thể được sử dụng để bào chế viên nén, viên nang hoặc dạng bào chế dùng đường tiêm [6]. - Phân phối thuốc duy trì hoặc có kiểm soát [7]. - Vi hạt có thể được sử dụng để bào chế các dạng thuốc bao bọc trong ruột, để thuốc sẽ được hấp thu có chọn lọc ở ruột thay vì dạ dày. Nhiều loại thuốc đã được vi bao để giảm kích ứng dạ dày [8, 9].

- Nó có thể được sử dụng để che giấu mùi và vị khó chịu của thuốc [10, 11]. - Nó được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi các nguy cơ từ môi trường như độ ẩm, ánh sáng, oxy hoặc nhiệt. Vi bao chưa tạo ra một rào cản hoàn hảo cho các vật liệu, chúng sẽ phân hủy khi có oxy, hơi ẩm hoặc nhiệt, tuy nhiên có thể cung cấp một mức độ bảo vệ lớn chống lại các yếu tố này [12, 13]. - Có thể sử dụng vi bao để giảm độ bay hơi.

Một chất bay hơi được bao bọc có thể được bảo quản trong thời gian lâu hơn mà không bị bay hơi đáng kể [10]. - Vi bao cũng đã được sử dụng để giảm nguy cơ tiềm ẩn khi xử lý các chất độc hại. Độc tính xảy ra do xử lý thuốc xông hơi, thuốc diệt cỏ, thuốc diệt côn trùng và thuốc trừ sâu đã được giảm một cách thuận lợi sau khi vi bao nang [13]. - Các đặc tính hút ẩm của nhiều vật liệu lõi có thể bị giảm do vi hạt [9].

- Giảm kích thước hạt để tăng cường khả năng hòa tan của thuốc kém hòa tan. - Giải phóng đúng mục tiêu của vật liệu được bao bọc [7]. - Sự bao gói tế bào sống [7]. - Sự chuyển đổi chất lỏng thành chất rắn chảy tự do [7].

- Tách các thành phần không tương thích [10, 14, 15]. Ví dụ: Tá dược, chất đệm và các thuốc khác. - Cải thiện độ chảy của bột [7]. - Xử lý an toàn các chất độc hại.

- Phương pháp vi bao cũng đã được đề xuất để làm dụng cụ tránh thai trong tử cung [17, 18].3 Các ứng dụng của vi hạt trong hệ thống phân phối thuốc Phân phối thuốc vi mô cung cấp một số ứng dụng cho các loại thuốc có sinh khả dụng kém. Một số sản phẩm được đóng gói trong dược phẩm hiện đang được bán trên thị trường, chẳng hạn như aspirin, theophylline và các dẫn xuất của nó, vitamin, thuốc hạ huyết áp, potassium chloride, progesterone và kết hợp hormone tránh thai [19].  Phân phối thuốc ổn định Bằng cách bao bọc thuốc trong một chất nền polymer, hạn chế sự xâm nhập của dịch sinh học vào thuốc cho đến thời điểm phân hủy, các vi hạt duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian điều trị trong một thời gian dài. Các tác dụng phụ độc hại có thể được cải thiện bằng cách giảm tần suất dùng thuốc.

Ví dụ, các vi cầu chứa glipizide giải phóng duy trì khá có lợi cho bệnh nhân đái tháo đường [16, 20].  Phân phối thuốc có kiểm soát Tại đây, thuốc được phân phối theo tỷ lệ xác định trước, tại chỗ hoặc toàn thân trong một khoảng thời gian xác định. Công thức dự trữ của peptide tác dụng ngắn đã được phát triển thành công bằng cách sử dụng công nghệ vi hạt, ví dụ: leuprorelin acetate và triptoreline, cả hai đều là chất lutein hóa hormone giải phóng chủ vận hormone [16].  Phân phối thuốc cục bộ Các vi hạt được bôi dưới da hoặc tiêm bắp có thể duy trì nồng độ hiệu quả điều trị tại vị trí tác dụng trong một thời gian mong muốn.

Hệ thống phân phối tại chỗ ngăn cản việc sử dụng thuốc toàn thân đối với các tác động điều trị cục bộ và có thể làm giảm các tác dụng phụ toàn thân liên quan. Nó được chứng minh là có lợi cho việc cung cấp thuốc gây tê cục bộ [16].