CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION

Luận án tiến sĩ về hình thành liên kết carbon-carbon và carbon-heteroatom thông qua hoạt hóa liên kết C-H. Nghiên cứu chuyên sâu về phản ứng và ứng dụng.

• Tác giả: Thanh V Truong
• Người hướng dẫn: Dr. Olafs Daugulis, Chairman
• Trường học: University of Houston
• Chuyên ngành: Chemistry
• Đề tài: CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION
• Loại tài liệu: Dissertation
• Năm xuất bản: 2013

Tóm tắt

I. Tổng Quan Hình Thành Liên Kết C C C X Hoạt Hóa C H

Hình thành liên kết C-C và C-X thông qua hoạt hóa liên kết C-H là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện đại. Phương pháp này cho phép xây dựng các phân tử phức tạp từ những chất nền đơn giản, tiết kiệm thời gian và giảm thiểu chất thải. Hoạt hóa C-H trực tiếp tạo điều kiện cho việc kết nối các đơn vị phân tử một cách hiệu quả, mở ra nhiều khả năng trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên, dược phẩm và vật liệu. Các phản ứng coupling như Suzuki, Heck, và Sonogashira, mặc dù rất hữu ích, thường yêu cầu các nhóm chức tiền hoạt hóa. Hoạt hóa liên kết C-H giải quyết vấn đề này bằng cách trực tiếp sử dụng các liên kết C-H vốn có trong phân tử.

1.1. Lợi ích của hoạt hóa C H trong tổng hợp hữu cơ

Việc sử dụng hoạt hóa liên kết C-H mang lại nhiều lợi ích. Đầu tiên, nó giảm số lượng bước cần thiết trong quá trình tổng hợp, từ đó tiết kiệm thời gian và nguồn lực. Thứ hai, nó cho phép sử dụng các chất nền đơn giản và dễ kiếm, giảm sự phụ thuộc vào các hóa chất đắt tiền hoặc khó điều chế. Thứ ba, nó có thể dẫn đến các phản ứng chọn lọc vị trí cao, cho phép kiểm soát chính xác cấu trúc của sản phẩm. Theo tài liệu, hoạt hóa liên kết C-H có thể xây dựng trực tiếp liên kết C – C từ liên kết C–H.

1.2. Ứng dụng tiềm năng của hoạt hóa liên kết C H

Các ứng dụng của hoạt hóa liên kết C-H rất đa dạng và đang tiếp tục được mở rộng. Nó được sử dụng trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên phức tạp, các dược phẩm có hoạt tính sinh học và các vật liệu mới với các tính chất đặc biệt. Phản ứng ghép đôi C-H là một công cụ mạnh mẽ để tạo ra các phân tử có cấu trúc phức tạp một cách hiệu quả. Nghiên cứu đã chứng minh xúc tác kim loại chuyển tiếp là một phần quan trọng trong hoạt hóa C-H.

II. Thách Thức Hoạt Hóa C H Vấn Đề Chọn Lọc Vị Trí

Mặc dù có nhiều ưu điểm, hoạt hóa liên kết C-H cũng đối mặt với một số thách thức. Một trong những thách thức lớn nhất là chọn lọc vị trí. Liên kết C-H thường có mặt ở nhiều vị trí khác nhau trong một phân tử, và việc kiểm soát vị trí nào sẽ phản ứng là rất quan trọng. Sự chọn lọc vùng và chọn lọc lập thể đóng vai trò then chốt để đảm bảo sản phẩm mong muốn được hình thành với hiệu suất cao. Việc kiểm soát này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế hoạt hóa C-H và thiết kế các ligand trong hoạt hóa C-H phù hợp.

2.1. Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử đến chọn lọc vị trí

Cấu trúc phân tử, bao gồm ảnh hưởng steric và ảnh hưởng điện tử, có thể ảnh hưởng đáng kể đến chọn lọc vị trí trong hoạt hóa C-H. Các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở phản ứng ở một số vị trí, trong khi các nhóm thế hút điện tử hoặc đẩy điện tử có thể kích hoạt hoặc vô hiệu hóa các vị trí khác. Thiết kế chất xúc tác phải tính đến những yếu tố này để đạt được chọn lọc vùng mong muốn.

2.2. Vai trò của chất xúc tác trong kiểm soát phản ứng

Chất xúc tác đóng vai trò trung tâm trong việc kiểm soát chọn lọc vị trí và chọn lọc lập thể của phản ứng. Các xúc tác kim loại chuyển tiếp khác nhau có ái lực khác nhau với các liên kết C-H khác nhau, và việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp là rất quan trọng. Các ligand gắn với kim loại cũng có thể ảnh hưởng đến chọn lọc vị trí bằng cách tạo ra các hiệu ứng không gian hoặc điện tử xung quanh trung tâm kim loại.

III. Xúc Tác Kim Loại Chuyển Tiếp Phương Pháp Hoạt Hóa C H

Xúc tác kim loại chuyển tiếp đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng hoạt hóa liên kết C-H. Các kim loại như paladi, rhodi, ruthenium và iridium đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc xúc tác các phản ứng hình thành liên kết C-C và hình thành liên kết C-X thông qua hoạt hóa C-H. Các kim loại này có khả năng tạo thành liên kết với carbon và hydro, cho phép các phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và với hiệu suất cao hơn. Cơ chế của các phản ứng này thường bao gồm các bước như cộng oxy hóa, khử loại và chèn.

3.1. Cơ chế cộng oxy hóa trong hoạt hóa liên kết C H

Cộng oxy hóa là một bước quan trọng trong nhiều cơ chế hoạt hóa C-H sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Trong bước này, kim loại chèn vào liên kết C-H, tạo thành một phức chất organometallic. Phức chất này sau đó có thể trải qua các phản ứng tiếp theo, chẳng hạn như phản ứng thế hoặc phản ứng cộng, để tạo thành sản phẩm mong muốn. Hiệu quả của bước cộng oxy hóa phụ thuộc vào bản chất của kim loại, các ligand gắn với kim loại và cấu trúc của phân tử phản ứng.

3.2. Các loại xúc tác kim loại chuyển tiếp phổ biến

Nhiều xúc tác kim loại chuyển tiếp khác nhau đã được sử dụng trong hoạt hóa liên kết C-H, mỗi loại có ưu điểm và nhược điểm riêng. Paladi thường được sử dụng trong các phản ứng phản ứng coupling, trong khi rhodi và ruthenium thường được sử dụng trong các phản ứng chọn lọc vị trí cao. Iridium đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc xúc tác các phản ứng với các chất nền khó phản ứng. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp phụ thuộc vào các yêu cầu cụ thể của phản ứng.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Tổng Hợp Hợp Chất Hữu Cơ Qua C H

Hoạt hóa liên kết C-H đã tìm thấy nhiều ứng dụng thực tiễn trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên và dược phẩm. Phương pháp này cho phép các nhà hóa học tạo ra các phân tử phức tạp một cách hiệu quả hơn so với các phương pháp truyền thống. Nó cũng mở ra những con đường mới để tiếp cận các cấu trúc phân tử mà trước đây là không thể tiếp cận được.

4.1. Hoạt hóa C H trong tổng hợp dược phẩm

Hoạt hóa liên kết C-H đang trở thành một công cụ quan trọng trong tổng hợp dược phẩm. Nó cho phép các nhà hóa học tạo ra các phân tử dược phẩm tiềm năng một cách nhanh chóng và hiệu quả. Sự chọn lọc vị trí cao của một số phản ứng hoạt hóa C-H cho phép kiểm soát chính xác cấu trúc của phân tử dược phẩm, điều này rất quan trọng để đảm bảo hoạt tính sinh học và giảm thiểu tác dụng phụ.

4.2. Sử dụng hóa học xanh để phát triển bền vững

Hoạt hóa liên kết C-H có thể góp phần vào hóa học xanh bằng cách giảm thiểu chất thải và sử dụng các chất nền thân thiện với môi trường hơn. Các phản ứng hoạt hóa C-H thường có hiệu suất cao và có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp, giảm thiểu lượng năng lượng cần thiết. Ngoài ra, nhiều phản ứng hoạt hóa C-H sử dụng các chất xúc tác tái chế, giảm sự phụ thuộc vào các kim loại quý hiếm.

V. Phản Ứng Aryne Bước Tiến Mới Trong Liên Kết C C C X

Phản ứng thông qua các trung gian aryne là một chiến lược quan trọng khác trong việc hình thành các liên kết C-C và C-X. Các aryne, là các arene không bão hòa có một liên kết ba, có khả năng phản ứng cao và có thể tham gia vào nhiều loại phản ứng khác nhau, bao gồm cả phản ứng cộng và phản ứng thế. Các trung gian aryne có thể được tạo ra từ nhiều loại tiền chất khác nhau, bao gồm cả các aryl halide và aryl triflate. Phản ứng tái sắp xếp cũng có thể được quan sát.

5.1. Ứng dụng của phản ứng aryne trong tổng hợp

Phản ứng aryne đã được sử dụng để tổng hợp nhiều loại hợp chất hữu cơ khác nhau, bao gồm cả các hợp chất tự nhiên và dược phẩm. Phản ứng này đặc biệt hữu ích để tạo ra các phân tử có cấu trúc phức tạp, chẳng hạn như các vòng xoắn ốc và các hệ thống đa vòng. Việc kiểm soát vị trí mà phản ứng aryne xảy ra là rất quan trọng, và các nhà hóa học đã phát triển nhiều phương pháp khác nhau để đạt được chọn lọc vùng mong muốn.

5.2. Lợi ích của phản ứng aryne so với phương pháp truyền thống

Phản ứng aryne có thể mang lại một số lợi ích so với các phương pháp tổng hợp truyền thống. Nó có thể cho phép các nhà hóa học tạo ra các liên kết C-C và C-X trong các vị trí mà trước đây là khó hoặc không thể tiếp cận được. Nó cũng có thể cho phép sử dụng các chất nền đơn giản và dễ kiếm hơn. Cuối cùng, phản ứng aryne có thể dẫn đến các phản ứng hiệu quả hơn và ít chất thải hơn.

VI. Triển Vọng Tương Lai Hướng Phát Triển Hoạt Hóa Liên Kết C H

Lĩnh vực hoạt hóa liên kết C-H tiếp tục phát triển nhanh chóng, với nhiều cơ hội nghiên cứu và phát triển vẫn còn ở phía trước. Các nhà hóa học đang làm việc để phát triển các chất xúc tác mới và các phương pháp phản ứng mới để cải thiện hiệu quả, chọn lọc vị trí và tính bền vững của các phản ứng hoạt hóa C-H. Các nỗ lực này có khả năng dẫn đến những đột phá lớn trong tổng hợp hữu cơ và có thể mở ra những con đường mới để tạo ra các vật liệu và dược phẩm mới.

6.1. Nghiên cứu về xúc tác phi kim loại trong hoạt hóa C H

Một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn là phát triển các chất xúc tác phi kim loại cho hoạt hóa liên kết C-H. Các chất xúc tác phi kim loại có thể rẻ hơn, bền hơn và thân thiện với môi trường hơn so với các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp. Các nhà hóa học đang khám phá nhiều loại chất xúc tác phi kim loại khác nhau, bao gồm cả các hợp chất boron, các hợp chất phosphor và các phân tử hữu cơ nhỏ.

6.2. Hướng tới các phản ứng chọn lọc vị trí tuyệt đối

Một mục tiêu quan trọng khác là phát triển các phản ứng hoạt hóa C-H có chọn lọc vị trí tuyệt đối. Điều này sẽ cho phép các nhà hóa học kiểm soát chính xác vị trí mà một phản ứng xảy ra, loại bỏ nhu cầu tách các sản phẩm phụ không mong muốn. Các nhà hóa học đang sử dụng nhiều chiến lược khác nhau để đạt được chọn lọc vị trí tuyệt đối, bao gồm cả việc sử dụng các nhóm chỉ đạo, xúc tác enzyme và các tương tác không cộng hóa trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION A Dissertation Presented to the Faculty of the Department of Chemistry University of Houston In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy By Thanh V Truong August 2013 CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION Thanh V. Truong APPROVED: Dr. Olafs Daugulis, Chairman Dr. Ognjen Miljanic Dr.

Zachary Ball Dr. Randolph Thummel Dr. Ding-Shyue Yang Dean, College of Natural Sciences and Mathematics ii ACKNOWLEDGMENTS I would like to thank: Advisor Prof. Olafs Daugulis Committee Members Prof.

Randolph Thummel Prof. Ognjen Miljanic Prof. Zachary Ball Prof. Ding-Shyue Yang All former and present Daugulis group members NMR Manager Dr.

Charles Anderson X-Ray Facilities Manager Dr. James Korp iii CARBON–CARBON AND CARBON–HETEROATOM BOND FORMATION THROUGH C–H BOND FUNCTIONALIZATION An Abstract of a Dissertation Presented to the Faculty of the Department of Chemistry University of Houston In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy By Truong V Thanh August 2013 iv ABSTRACT Direct C–H bond functionalization provides an efficient route by allowing the construction of C – C bonds directly from C–H bonds. In this dissertation, methods using first-row transition metals as catalysts for C–H bond functionalization have been developed. Furthermore, protocols for direct arylation via benzyne intermediates have been demonstrated.

A number of first-row transition metal salts such as nickel, cobalt, and manganese chlorides have been shown to catalyze deprotonative dimerization of acidic arenes. Five- or six-membered ring heterocycles as well as electron-poor arenes can be dimerized under oxygen atmosphere when tetramethylpiperidine or dicyclohexylamide bases are employed. An auxiliary-assisted, copper-catalyzed fluorination of benzoic derivative β-C-H bonds has been developed. The method employs silver(I) fluoride as fluorinating reagent, copper(I) iodide catalyst, and N-methylmorpholine oxidant.

By optimizing conditions, mono- or di-fluorination can be achieved selectively. The method provides an efficient alternative for preparation of aryl fluorides. An efficient method for base-promoted direct C-arylation of arenes such as heterocycles, alkynes, phenols, and anilines has been demonstrated. Under basic conditions, a variety of arenes can be arylated by aryl halides and aryl triflates.

A variety of functional groups, such as alkene, ether, dimethylamino, trifluoromethyl, ester, cyano, halide, hydroxyl, ketone, and silyl are tolerated. The reactions are carried out at mild temperatures and proceed via aryne intermediates. In addition, a general method for v trapping aryl lithium intermediates with various electrophiles has been described. Furthermore, new reaction between phenols and aryl halides forming helicenes has been discovered.

vi TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDGMENTS iii ABSTRACT v TABLE OF CONTENTS vii LIST OF ABBREVIATIONS xii LIST OF SCHEMES xiv LIST OF FIGURES xix LIST OF TABLES xx LIST OF RELATED PUBLICATIONS xxii Chapter 1 Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions 1 1. Transition-metal Catalysis 2 1. Homocoupling of Arenes 2 1. Homocoupling of Aryl Metals 2 1.2 Oxidative Homocoupling of Phenol and Aniline Derivatives 8 1.3 Oxidative Homocoupling of Arenes 11 1.

Nickel, Cobalt, and Manganese-catalyzed Deprotonative Arene Dimerization 15 1. Results and Discussion 16 1. Nickel Catalysis 16 vii 1. Experimental Section 23 References 37 Chapter 2 Transition-Metal-Catalyzed Sp2 C-F Bond Formation 41 2.

Sp2 C-F Bond Formation 42 2. Aryl Fluoride Formation from Aryl Metals 43 2.3 Aryl Fluoride Formation from Aryl Halides and Aryl Triflates 50 2. Direct Aryl Fluoride Formation from Arenes 54 2. Copper-catalyzed Direct Fluorination of Sp2 C-H Bonds 58 2.

Results and Discussion 59 2. Experimental Section 65 References 94 Chapter 3 Direct Arylation of C-H Bonds via Aryne Intermediates 96 Introduction 97 viii Chapter 3-1. Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates 98 3. Transition-metal-catalyzed Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds 98 3.

Arylation via Aryne Intermediates 100 3. Other Procedures for Transition-metal-free Biaryl Formation 104 3. Direct Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds via Benzyne Intermediates 108 3. Results and Discussion 108 3.

Experimental Section 115 References 133 Chapter 3-2. Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates 136 3. Transition-metal-catalyzed Arylation of Terminal Alkynes 136 3. Alkynylation via Arynes 137 3.

Direct Arylation of Terminal Alkynes via Benzyne Intermediates 139 3. Results and Discussion 139 3. Mechanistic Studies 145 ix 3.5 Experimental Section 148 References 169 Chapter 3-3. Arylation of Acidic sp2 C-H Bonds Followed by Trapping of Aryllithium Intermediates 172 3.Results and Discussion 175 3.

Expansion of Reaction Scope for Arylation of Arenes 176 3. Arylation of Heteroarenes 179 3. (Hetero)Arene Arylation with Subsequent Aryl Lithium Intermediate Trapping 182 3. Experimental Section 192 References 231 Chapter 3-4.

ortho-Arylation of Phenols and Anilines via Benzyne Intermediates 235 3. Transition-metal-catalyzed C-Arylation of Phenols and Anilines 235 3. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines 240 3. Results and Discussion 241 x 3.

Reactions of Arynes with Phenols: Formation of 2- Arylphenols and Helicenes 250 3. Results and Disscussion 250 3. Transition-metal-free ortho-Arylation of Anilines 262 3. Reactions Between Arynes and Phenols: 2-Arylphenols and Helicenes Synthesis 291 References 323 xi LIST OF ABBREVIATIONS Ac acetyl acac acetylacetone Alk alkyl Ar aryl Bn benzyl Bu butyl Bz benzoyl Cy cyclohexyl DBU 1,8-diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DMA dimethylacetamide DMF dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide ee enantiomeric excess Et ethyl L ligand Me methyl M metal NMR nuclear magnetic resonance OTf triflate Ph phenyl xii Phen phenanthroline Piv pivaloyl TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxidanyl BINAPH 1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine BINOL 1,1'-bi-2-naphthol TBAF tetra-n-butylammonium fluoride mCPBA meta-chloroperoxybenzoic acid PET positron emission tomography NMO N-methylporpholine oxide Pr propyl THF tetrahydrofuran Et2O diethyl ether TMEDA N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine Ts tosyl RT room temperature N-FTPT N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate TMPH 2,2,6,6-tetramethylpiperidine LDA lithium diisopropyl amide Cy2NLi lithium dicyclohexyl amide xiii LIST OF SCHEMES Scheme 1.

Biphenyl formation by irradiation of aryl lithium 3 Scheme 1. Biaryl formation via organogold species 3 Scheme 1. Homocoupling of aryl boronic acids under palladium catalysis 4 Scheme 1. Copper-catalyzed homocoupling of organosilicon compounds 4 Scheme 1.

Iron-catalyzed dimerization of aryl Grignards 5 Scheme 1. Iron-catalyzed homocoupling of aryl Grignard 5 Scheme 1. Homocoupling using atmospheric oxygen as oxidant 6 Scheme 1. Tentative mechanism for Mn-catalyzed dimerization under oxygen 7 Scheme 1.

Homocoupling under cobalt catalysis 7 Scheme 1. Dimerization of aryl Grignard with TEMPO catalyst under oxygen 8 Scheme 1. Mn-mediated phenol dimerization 9 Scheme 1. Copper-mediated dimerization of phenols and anilines 9 Scheme 1.

Dimerization of 2-naphtholate under copper catalysis 10 Scheme 1. Copper-catalyzed dimerization of phenols under oxygen 10 Scheme 1. Iron-catalyzed homocoupling of naphthols using m-CPBA oxidant 11 Scheme 1. Alumina supported-copper catalyzed dimerization of phenols 11 Scheme 1.

Palladium-catalyzed homocoupling of arenes under aerobic oxidation 12 Scheme 1. Dimerization of arenes under gold catalysis 13 Scheme 1. Unsymmetric homocouplings of indoles using palladium catalyst 13 xiv Scheme 1. Proposed mechanisms for oxidative dimerization of 2- phenylpyridine 14 Scheme 1.

Ruthemium-catalyzed, directing group assisted dimerization of arenes 15 Scheme 1. Copper-catalyzed dimerization of acidic arenes 16 Scheme 1. Formation of phenol byproducts in dimerization 17 Scheme 1. Base sythesis 17 Scheme 1.

Control experiments 22 Scheme 2. Traditional routes to aryl fluorides 42 Scheme 2. Ar-F reductive elimination from Pd complexes with bulky ligands 43 Scheme 2. Fluorination of boronic acids via palladium complexes 44 Scheme 2.

Silver-mediated electrophilic fluorination of aryl stannanes 45 Scheme 2. Silver-mediated fluorination of aryl boronic acids 45 Scheme 2. Transmetalation from boron to silver during reaction 46 Scheme 2. Silver-mediated fluorination of aryl silanes 46 Scheme 2.

Synthesis of Ni(II) aryl complexes and their reactivity toward fluorination 47 Scheme 2. Copper-mediated fluorination of aryl stannanes and aryl trifluoborates 48 Scheme 2. Copper-mediated fluorination of arylboronate esters 49 Scheme 2. Proposed mechanism for the fluorination of ArBPin with (tBuCN)2CuOTf 49 xv Scheme 2.

Pd-catalyzed fluorination of aryl triflates 51 Scheme 2. Fluorination of an aryl bromide via benzyne intermediate 51 Scheme 2. Deoxyfluorination of phenols 52 Scheme 2. Catalytic fluorination of macrocyclic Ar-X (X = Cl, Br) 53 Scheme 2.

Copper-mediated fluorination of aryl iodides 53 Scheme 2. ortho-Lithiation/fluorination of arenes 54 Scheme 2. Fluorobenzene formation via copper (II) fluoride 55 Scheme 2. Pd-catalyzed fluorination of 2-phenylpyridine derivatives 56 Scheme 2.

Pd-catalyzed ortho-fluorination of benzylamine derivatives 57 Scheme 2. Pd-catalyzed fluorination of 8-methylquinoline derivatives 57 Scheme 2. Copper-catalyzed sulfenylation and amination of sp2 C-H bonds 59 Scheme 2. Removal of directing group 64 Scheme 3.

Formation of higher oligomers of thiophene 98 Scheme 3. Phenylation of 1,3-dinitrobenzene 99 Scheme 3. Palladium-catalyzed arylation of heterocycles 99 Scheme 3. Copper-catalyzed arylation of acidic arenes 100 Scheme 3.

C-Arylation of 2-methylquinoline and fluorene 101 Scheme 3. Carbon arylation of enamine 101 Scheme 3. Reaction of benzyne and indoles 102 Scheme 3. Reaction of aryne and pyridine-N-oxide 102 Scheme 3.

Formation of p-terphenyl derivatives via benzyne intermediates 103 xvi Scheme 3. 2-Bromo-2′-iodobiphenyl formation from 1-bromo-2- iodobenzene 104 Scheme 3. Reactions of arynes with N-alkylimidazoles 104 Scheme 3. Oxidative cross-coupling using PhI(OH)OTs oxidant 105 Scheme 3.

tBuOK-promoted arylation of N-heterocycles 106 Scheme 3. Biaryl formation via organocatalysis 106 Scheme 3. Photo-induced arylation 107 Scheme 3. Involment of benzyne intermediates in copper-catalyzed arylation 109 Scheme 3.

Sequential diarylation of N-methylimidazole 114 Scheme 3. Sonogashira reactions 136 Scheme 3. Aryne alkynylation using aryl bromides in KNH2/NH3 137 Scheme 3. Polyalkynylation and polyalkenylation via benzyne 138 Scheme 3.

Deuteration Experiments 145 Scheme 3. Metalation-Benzyne Formation Sequence 147 Scheme 3. Mechanism of base-promoted arylation of heterocycle and arene C-H bonds 173 Scheme 3. Reactions of o-bromoiodoarenes with arylmagnesium bromide followed by iodine quenching 173 Scheme 3.

(Dialkylphosphino)biphenyl ligand synthesis via benzynes 174 Scheme 3. Aryne in total synthesis of clavilactone B 174 xvii Scheme 3. Addition of magnesium amide to aryne and trapping of intermediates 175 Scheme 3. Buchwald’s Sphos ligand synthesis via one-pot reaction 188 Scheme 3.

Reactions of heterocyclic arynes 191 Scheme 3. Miura’s ortho-arylation of phenol derivatives 235 Scheme 3. ortho-Arylation of 2-substituted phenols 235 Scheme 3. C-Arylation of phenol esters and carbamates 236 Scheme 3.

Phenol and aniline ortho-arylation with silicon-base tether directing groups 237 Scheme 3. Copper-catalyzed para-arylation of phenols and anilines 238 Scheme 3. Palladium-catalyzed ortho-arylation of anilides 239 Scheme 3. Ti-catalyzed C-arylation of unprotected anilines 239 Scheme 3.

Formation of o-phenylaniline 241 Scheme 3. o-Phenylation of enantiopure binaphthyldiamine 249 Scheme 3. Hexahelicene synthesis 254 Scheme 3. Reaction intermediates 255 Scheme 3.

Reaction mechanism 256 Scheme 3. Direct C-arylation of binols 260 xviii LIST OF FIGURES Figure 3. ORTEP view of 6a-phenyl-6a-hydro-12b- methoxybenzophenanthrene 322 xix LIST OF TABLES Table 1. Dimerization under Nickel Catalysis 18 Table 1.

Dimerization under Cobalt Catalysis 19 Table 1. Dimerization under Manganese Catalysis 21 Table 2. Optimization of Reaction Conditions 59 Table 2. Monofluorination Reaction Scope 61 Table 2.

Difluorination of Carboxylic Acid Derivatives 63 Table 3. Arylation Scope with Respect to Aryl Halides 110 Table 3. Arylation Scope with Respect to Heterocycles and Arenes 112 Table 3. Alkynylation Scope with Respect to Aryl Chlorides 140 Table 3.

Alkynylation Scope with Respect to Alkynes 142 Table 3. Optimization of Benzyne Formation 176 Table 3. Arylation Scope with Respect to Arenes 177 Table 3. Arylation Scope with Respect to Heterocycles 180 Table 3.

Trapping of Intermediate Reaction Optimization 182 Table 3. Use of Various Electrophiles 184 Table 3. Arylation of (Hetero)Arenes and Trapping of Aryllithium Intermediates 185 Table 3. Intermediate Trapping with Copper Salts and Further Transformations 188 Table 3.

Optimization of Reaction Conditions 242 xx Table 3. Arylation of 2-Naphthylamine 244 Table 3. Arylamine Phenylation 247 Table 3. Optimization of Reaction Conditions 251 Table 3.

Helicene Synthesis 252 Table 3. Optimization of Phenol Arylation 257 Table 3. Phenol Arylation 258 Table 3. Reaction Optimization in Details 294 Table 3.

Optimization of Phenol o-Arylation 307 xxi LIST OF RELATED PUBLICATIONS 1. “Nickel, Manganese, Cobalt and Iron-Catalyzed Deprotonative Arene Dimerization” Org. “Base-Mediated Intermolecular sp2 C−H Bond Arylation via Benzyne Intermediates” J. ‘‘Transition-Metal-Free Alkynylation of Aryl Chlorides’’ Org.

‘‘Directed Functionalization of C-H Bonds: Now also meta Selective’’Angew.‘‘Divergent Reaction Pathway for Phenol Arylation by Arynes: Synthesis of Helicenes and 2-Arylphenols’’Chem. ‘‘Direct Intermolecular Aniline Ortho-Arylation via Benzyne Intermediates’’ Org. ‘‘Copper-Catalyzed, Directing Group- Assisted Fluorination of Arene and Heteroarene C-H Bonds’’ J. xxii Chapter 1 Biaryl Formation Via Oxidative Homocoupling Reactions 1 1.

Transition-metal Catalysis 1.