Nỗ lực tổng hợp Prostaglandin PGF2a: Khám phá và phương pháp

Tài liệu nghiên cứu Synthetic efforts towards the synthesis of prostaglandin pgf2a, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Tác giả: Amy Marie Pollard
• Trường học: Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College
• Chuyên ngành: Chemistry
• Đề tài: Nỗ Lực Tổng Hợp Prostaglandin PGF2a: Hướng Đi Mới Trong Hóa Học Hữu Cơ
• Loại tài liệu: dissertation
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Baton Rouge

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEDGMENTS
• LIST OF TABLES
• LIST OF FIGURES
• LIST OF IMAGES
• LISTS OF SCHEMES
• LIST OF ABBREVIATIONS
• ABSTRACT
• 1. CHƯƠNG 1: PROGRESS TOWARDS THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN PGF2a
• 1.1. Introduction to Prostaglandins
• 1.2. Methods of Prostaglandin Synthesis
• 1.3. Synthetic Design for Prostaglandin Synthesis
• 1.4. Discussion of Iodocyclization
• 1.5. Synthesis of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol and 1-((4-methoxybenzyl)oxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol
• 1.6. Syntheses of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one model system for 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one
• 1.7. Synthesis of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one
• 1.8. Discussion of Stereochemical Assignments
• 1.9. Discussion of Gaussian Calculations
• 1.10. Experimental and Spectroscopic Data

Tóm tắt

I. Tổng quan về nỗ lực tổng hợp Prostaglandin PGF2a trong hóa học hữu cơ

Prostaglandin PGF2a là một hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, có vai trò lớn trong nhiều quá trình sinh học. Nỗ lực tổng hợp PGF2a đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu. Việc tổng hợp thành công PGF2a không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và chức năng của nó mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc điều trị. Các phương pháp tổng hợp hiện tại đang được cải tiến để đạt hiệu quả cao hơn và giảm thiểu chi phí.

1.1. Prostaglandin và vai trò của PGF2a trong sinh học

Prostaglandin là các hợp chất lipid có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh lý. PGF2a, một loại prostaglandin, có tác dụng trong việc điều hòa huyết áp, co thắt cơ trơn và nhiều chức năng sinh lý khác. Nghiên cứu cho thấy PGF2a có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào và quá trình viêm.

1.2. Tại sao cần nỗ lực tổng hợp PGF2a

Nỗ lực tổng hợp PGF2a là cần thiết để cung cấp nguồn nguyên liệu cho nghiên cứu và phát triển thuốc. Việc tổng hợp PGF2a từ các nguồn tự nhiên có thể gặp khó khăn về mặt chi phí và hiệu suất. Do đó, phát triển các phương pháp tổng hợp mới là rất quan trọng để đáp ứng nhu cầu trong y học.

II. Những thách thức trong tổng hợp Prostaglandin PGF2a

Tổng hợp PGF2a gặp nhiều thách thức, từ việc lựa chọn nguyên liệu đến quy trình phản ứng. Các vấn đề như độ chọn lọc, hiệu suất và chi phí sản xuất là những yếu tố quan trọng cần xem xét. Ngoài ra, việc kiểm soát stereochemistry trong quá trình tổng hợp cũng là một thách thức lớn. Những thách thức này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải tìm ra các phương pháp mới và hiệu quả hơn.

2.1. Vấn đề về độ chọn lọc trong tổng hợp

Độ chọn lọc trong tổng hợp PGF2a là một trong những thách thức lớn nhất. Các phản ứng có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất tổng hợp. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cần thiết để tăng cường độ chọn lọc và giảm thiểu sản phẩm phụ.

2.2. Chi phí và hiệu suất tổng hợp

Chi phí tổng hợp PGF2a có thể cao do nguyên liệu và quy trình phức tạp. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp mới để giảm chi phí mà vẫn đảm bảo hiệu suất cao. Việc phát triển các quy trình tổng hợp đơn giản hơn có thể giúp giảm thiểu chi phí sản xuất.

III. Phương pháp tổng hợp Prostaglandin PGF2a hiệu quả

Nhiều phương pháp tổng hợp PGF2a đã được phát triển, bao gồm các phương pháp truyền thống và hiện đại. Các phương pháp này không chỉ tập trung vào việc tạo ra PGF2a mà còn cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc. Việc áp dụng các công nghệ mới như iodocyclization đã cho thấy tiềm năng lớn trong việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

3.1. Phương pháp iodocyclization trong tổng hợp

Iodocyclization là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp PGF2a. Phương pháp này cho phép kiểm soát stereochemistry tốt hơn và tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao. Nghiên cứu cho thấy iodocyclization có thể giảm thiểu sản phẩm phụ và tăng cường độ chọn lọc.

3.2. Các phương pháp tổng hợp khác

Ngoài iodocyclization, còn nhiều phương pháp khác như Diels-Alder reaction và các phương pháp tổng hợp đa thành phần. Những phương pháp này cũng đã được chứng minh là hiệu quả trong việc tổng hợp PGF2a và có thể được áp dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.

IV. Ứng dụng thực tiễn của Prostaglandin PGF2a trong y học

PGF2a có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt trong điều trị các bệnh liên quan đến viêm và đau. Nghiên cứu cho thấy PGF2a có thể được sử dụng để điều trị các bệnh như viêm khớp, đau bụng kinh và các vấn đề sinh sản. Việc tổng hợp PGF2a sẽ giúp cung cấp nguồn nguyên liệu cho các nghiên cứu và phát triển thuốc mới.

4.1. PGF2a trong điều trị viêm

PGF2a đã được chứng minh là có tác dụng giảm viêm và đau. Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng PGF2a có thể giúp cải thiện tình trạng viêm khớp và các bệnh lý khác liên quan đến viêm. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới dựa trên PGF2a.

4.2. Ứng dụng trong sản khoa

PGF2a cũng được sử dụng trong sản khoa để điều trị các vấn đề liên quan đến sinh sản. Nó có thể giúp kích thích co bóp tử cung và hỗ trợ trong quá trình sinh nở. Việc tổng hợp PGF2a sẽ cung cấp nguồn nguyên liệu cần thiết cho các ứng dụng này.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu Prostaglandin PGF2a

Nỗ lực tổng hợp PGF2a đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Các phương pháp tổng hợp hiện tại đang được cải tiến để đạt hiệu quả cao hơn và giảm thiểu chi phí. Tương lai của nghiên cứu PGF2a hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng mới trong y học và hóa học. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới là rất quan trọng.

5.1. Hướng đi mới trong tổng hợp PGF2a

Các nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và hiệu quả hơn. Việc áp dụng công nghệ mới có thể giúp cải thiện quy trình tổng hợp và giảm thiểu chi phí sản xuất.

5.2. Tương lai của PGF2a trong y học

PGF2a có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc khám phá các ứng dụng mới của PGF2a trong điều trị bệnh và cải thiện sức khỏe con người.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu của Amy Marie Pollard (2016) tại Đại học Bang Louisiana (Louisiana State University - LSU) dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Crowe mang tiêu đề "Synthetic Efforts Towards the Synthesis of Prostaglandin PGF2α" đã thiết lập một chiến lược tổng hợp toàn phần mới mẻ hướng tới Prostaglandin PGF2α và các chất tương tự có tính chọn lọc cao đối với enzyme PGF2 synthase. Prostanoid đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa chức năng miễn dịch, đông máu, huyết áp và phản ứng viêm thông qua chuỗi chuyển hóa từ acid béo thiết yếu (như Linoleic acid C18:2 và Arachidonic acid dưới sự xúc tác của COX-1, COX-2 và PGH2 synthase).

"This dissertation describes strategies for synthesizing prostaglandin PGF2α. Our synthetic design creates the stereochemistry needed for the core and side chains of the target prostaglandin PGF2 and PGF2 synthase selective analogues while incorporating iodocyclization desymmetrization of acyclic dienes."

Khoảng trống nghiên cứu (Research Gap): Mặc dù các phương pháp tổng hợp Prostaglandin kinh điển đã đạt được nhiều thành tựu lớn, việc kiểm soát lập thể đồng thời tại các trung tâm phi đối xứng trên khung cyclopentane và mạch nhánh $\alpha, \omega$ thông qua các tiền chất mạch hở đối xứng (acyclic symmetrical precursors) vẫn là thách thức lớn. Các phương pháp truyền thống như cấu trúc lactone Corey (Augustyns et al.) hoặc ghép nối 3 hợp phần (three-component coupling) thường đòi hỏi nhiều bước bảo vệ - giải bảo vệ phức tạp và phụ thuộc vào các tâm bất đối xứng có sẵn từ nguồn nguyên liệu tự nhiên (chiral pool). Luận án giải quyết khoảng trống này bằng chiến lược bất đối xứng hóa (desymmetrization) các diene mạch hở thông qua phản ứng iodocycl hóa (iodocyclization) nội phân tử để kiến tạo dị vòng 1,3-dioxan-2-one có gắn tâm lập thể xác định.

Câu hỏi nghiên cứu và Giả thuyết:

1. Câu hỏi nghiên cứu 1 (RQ1): Liệu phản ứng iodocycl hóa trên dẫn xuất carbonate và carbamate của diene mạch hở có thể kiểm soát hoàn toàn tính chọn lọc lập thể (diastereoselectivity) và chọn lọc vị trí (regioselectivity) để tạo thành vòng 1,3-dioxan-2-one 6 cạnh hay không?
2. Câu hỏi nghiên cứu 2 (RQ2): Phản ứng ghép cặp pentadienyl hóa qua trung gian Indium (Indium-mediated coupling) giữa aldehyde và (E)-5-bromopenta-1,3-diene diễn ra theo cơ chế trạng thái chuyển tiếp nào để định hình trung tâm hydroxyl tự do?

• Giả thuyết 1 (H1): Phản ứng iodocycl hóa dẫn xuất tert-butyl carbonate với $N$-iodosuccinimide (NIS) hoặc $I_2$/IBr sẽ ưu tiên tạo thành đồng phân cis/trans 1,3-dioxan-2-one 6 cạnh với độ chọn lọc vượt trội so với dẫn xuất carbamate do hạn chế được sự phân hủy nhiệt.
• Giả thuyết 2 (H2): Trạng thái chuyển tiếp dạng ghế 6 cạnh (six-membered chair-like transition state) trong phản ứng ghép nối qua trung gian Indium sẽ kiểm soát vị trí gắn mạch pentadienyl tại vị trí $\alpha$, tạo tiền đề cho phản ứng đóng vòng desymmetrization tiếp theo.

Khung lý thuyết và Phạm vi nghiên cứu: Luận án tích hợp lý thuyết cảm ứng bất đối xứng 1,3 (1,3-asymmetric induction), cơ chế động học phản ứng thế ái nhân nội phân tử (intramolecular electrophilic cyclization) và hóa học tính toán cơ học lượng tử (DFT B3LYP/6-31+G(df,pd)). Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm bao gồm việc tổng hợp hoàn chỉnh hệ mô hình 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one và cấu trúc trung gian đích phức tạp 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one, cùng các nỗ lực tổng hợp chất trợ thủ bất đối xứng quang hoạt (chiral auxiliary) chứa khung diazaborolidine.

---

Literature Review và Positioning

Lịch sử tổng hợp hóa học Prostaglandin được định hình qua ba trường phái phương pháp luận chính:

1. Trường phái xây dựng khung cyclopentane chức hóa (Core-First Approach): Tiêu biểu là công trình của Augustyns et al., sử dụng phản ứng Diels-Alder trên dẫn xuất tiền chất, tiếp nối bởi sự chuyển vị khung cảm ứng gốc tự do (radical-induced skeletal translocation) để tạo dẫn xuất lactone Corey, tiếp theo là decarbomethoxyl hóa bằng LiCl và khử brom hóa gốc tự do nhằm tạo vị trí gắn chuỗi bên.
2. Trường phái ghép đôi hai mảnh phân tử (Two-Molecule Coupling): Điển hình qua nghiên cứu của Togashi et al., sử dụng 1,1-dibromoalkene ghép với chuỗi aldehyde tạo alkyne, oxy hóa Swern thành ketone, khử chọn lọc lập thể bằng K-Selectride và đóng vòng xúc tác bởi Palladium để tạo khung cyclopentane gắn sẵn một chuỗi bên với tỷ lệ đồng phân lập thể đạt 87:13 ($R:S$).
3. Trường phái ghép một bình ba hợp phần (One-Pot Three-Component Coupling): Phát triển bởi Noyori, Suzuki và các cộng sự, sử dụng cyclopentenone phối trí với xúc tác nhôm bất đối xứng (chiral aluminum catalyst) để ổn định enone, cho phép phản ứng liên tiếp Michael-Aldol với dibenzyl methylmalonate và methyl 7-oxoheptanoate, mang lại hiệu suất 75% với độ tinh khiết quang học lên tới 97% ee.

Tranh luận học thuật về cơ chế Iodocycl hóa: Vấn đề chọn lọc vị trí và lập thể trong phản ứng iodocycl hóa của alcohol không no là tâm điểm của nhiều cuộc tranh luận:

• Hirama và Uei công bố hiệu suất iodocycl hóa carbamate trên các alkene đơn thế nội và ngoại đạt từ 54% đến 96%, tuy nhiên hỗn hợp sản phẩm thực tế chứa cả sản phẩm đã đóng vòng và chưa đóng vòng, với hiệu suất cô lập thực của dị vòng 6 cạnh chỉ đạt 54% – 79%.
• Hecker và Heathcock khi thử nghiệm phản ứng đóng vòng trên hệ khung bicyclic chứa đồng thời liên kết đôi cuối mạch và liên kết đôi nội phân tử đã ghi nhận sự thất bại trong việc tạo vòng 6 cạnh: phản ứng không cho bất kỳ sản phẩm 6 cạnh nào mà chỉ thu được 48% sản phẩm vòng 7 cạnh cùng 20% sản phẩm phụ tetrahydrofuran.
• Friesen et al. và Bartlett tranh luận về nguyên nhân kiểm soát lập thể: Friesen cho rằng tương tác không gian giữa nhóm R và proton tận cùng của alkene là yếu tố quyết định (dù tương tác này tương đối nhỏ), trong khi Bartlett chỉ ra dung môi clo hóa làm giảm hiệu suất do không có khả năng bẫy cation tert-butyl ($t\text{-Bu}^+$). Ngược lại, Galeazzi et al. chứng minh việc sử dụng dichloromethane ở nhiệt độ phòng trong phản ứng iodocycl hóa 3-acylamino ester vẫn đạt hiệu suất 75% - 92% với độ chọn lọc đồng phân lập thể tuyệt đối.

Định vị của luận án: Khác biệt hoàn toàn với các công trình trên, nghiên cứu của Pollard tiên phong ứng dụng phản ứng iodocycl hóa để bất đối xứng hóa diene mạch hở đối xứng (1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol), đồng thời giải quyết triệt để vấn đề phân hủy nhiệt bằng cách chuyển dịch từ hệ carbamate kém bền sang hệ carbonate được hoạt hóa bởi Boc-ON và $n$-BuLi.

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng sâu sắc lý thuyết cảm ứng lập thể 1,3 trong các hệ thống mạch hở và dị vòng thông qua các đóng góp cụ thể:

1. Mô hình hóa trạng thái chuyển tiếp lập thể trong Iodocycl hóa: Luận án làm sáng tỏ động học giải phóng và bẫy nhóm bảo vệ theo nguyên lý Le Chatelier:

"Selectivity of the reaction is temperature dependent as decreasing temperature increases the selectivity. As the tert-butyl group is lost during the cyclization of the molecule, it is trapped by the solvent. By Le Chatelier’s principal the reaction is driven forward. In acetonitrile, N-tert-butylacetamide is formed during workup."

2. Lý thuyết phối trí Indium trong phản ứng Pentadienyl hóa: Chứng minh phản ứng giữa aldehyde và (E)-5-bromopenta-1,3-diene diễn ra qua trạng thái chuyển tiếp dạng ghế 6 cạnh (six-membered chair-like transition state), trong đó nguyên tử Indium đóng vai trò phối trí định hướng, dẫn đến sự đứt gãy liên kết $\text{C-In}$ và tái tổ hợp electron tạo liên kết $\text{C-C}$ có tính chọn lọc vị trí tuyệt đối tại đầu mạch vinyl.
3. Mô hình tính toán Hóa học Lượng tử: Sử dụng tính toán DFT ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(df,pd) trên Gaussian để xác định cấu trạng bền vững nhất của vòng 1,3-dioxan-2-one. Kết quả tính toán năng lượng cấu hình tương đối (relative conformational energies, tính bằng kcal/mol) chỉ ra rằng đồng phân có nhóm iodomethyl ở vị trí equatorial và nhóm vinyl ở vị trí equatorial có mức năng lượng thấp nhất, giải thích tính ưu việt của đồng phân chính thu được trên thực nghiệm.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp ba trụ cột phương pháp luận:

• Tích hợp đa lý thuyết: Kết hợp lý thuyết orbital biên (FMO Theory) trong đóng vòng ái điện tử, nhiệt động học dung môi bẫy carbocation và mô hình hóa học lượng tử Gaussian.
• Chiến lược tổng hợp hồi quy (Retrosynthetic Logic): Xuất phát từ PGF2α $\rightarrow$ biến đổi Wittig và chuyển vị [3,3]-sigmatropic $\rightarrow$ phản ứng hetero-Pauson-Khand $\rightarrow$ dị vòng 1,3-dioxan-2-one $\rightarrow$ diene mạch hở $\rightarrow$ 1,3-propanediol và benzaldehyde.

                                  TỔNG HỢP HỒI QUY (RETROSYNTHESIS)
                                  
  Prostaglandin PGF2α
  Trung gian Triol chức hóa
  Khung Cyclopentane Acetate
  Bicyclic Lactone
  4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one
  Diene mạch hở: 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol

• Điều kiện biên (Boundary Conditions): Phản ứng iodocycl hóa bắt buộc phải duy trì ở nhiệt độ thấp (từ $4^\circ\text{C}$ xuống $-80^\circ\text{C}$) trong môi trường tránh ánh sáng nghiêm ngặt; dung môi phản ứng đóng vai trò chất bẫy cation $t\text{-Bu}^+$ để ngăn chặn phản ứng nghịch.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án tuân thủ chặt chẽ thế giới quan thực chứng (Positivism / Mechanistic Empiricism) của Hóa học Hữu cơ Thực nghiệm kết hợp Hóa lý Thuyết minh. Thiết kế nghiên cứu được chia làm hai cấp độ:

1. Cấp độ Hệ mô hình (Model System): Phát triển quy trình tổng hợp 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one từ 4-penten-2-ol nhằm thăm dò phản ứng đóng vòng trên hệ carbamate và carbonate, xác định các điểm nghẽn về độ bền nhiệt và sản phẩm phụ.
2. Cấp độ Hệ phân tử đích (Target System): Áp dụng các thông số tối ưu hóa từ hệ mô hình sang phân tử phức tạp 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-yl tert-butyl carbonate để thực hiện phản ứng desymmetrization tạo ra hai tâm lập thể liên tiếp.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thực nghiệm trải qua nhiều bước chuẩn hóa nghiêm ngặt:

• Bảo vệ và Mở vòng chọn lọc: Tổng hợp 2-phenyl-1,3-dioxane từ benzaldehyde và propane-1,3-diol xúc tác bởi $p$-toluenesulfonic acid monohydrate ($p$-TSA), sử dụng bẫy Dean-Stark để tách nước đẳng tích. Tinh chế bằng cách kết tinh lại nhiều lần trong ether ở $-39^\circ\text{C}$ để loại bỏ hoàn toàn vết benzaldehyde. Mở vòng khử chọn lọc bằng phức hợp $\text{BH}_3\cdot\text{THF}$, dập tắt phản ứng cẩn trọng bằng methanol ở $0^\circ\text{C}$. (Thử nghiệm thay thế bằng $\text{ZrCl}_4/\text{NaBH}_4$ theo phương pháp Chary-Laxmi không thành công).
• Phản ứng Oxy hóa: Sử dụng Pyridinium Chlorochromate (PCC). Khắc phục hiện tượng kết tụ polymer của sản phẩm phụ Crom bằng cách bổ sung aluminum oxide ($\text{Al}_2\text{O}_3$), biến hỗn hợp phản ứng thành dạng cát mịn màu nâu gụ (mahogany consistency), lọc qua phễu xốp thủy tinh chứa silica gel.
• Ghép chuỗi Pentadienyl hóa: Điều chế (E)-5-bromopenta-1,3-diene qua phản ứng Grignard giữa vinylmagnesium bromide và acrolein tạo penta-1,4-dien-3-ol (tinh chế sắc ký cột nhanh thay cho chưng cất để tránh phản ứng trùng hợp ở $55^\circ\text{C}$), sau đó brom hóa. Ghép nối aldehyde với allylic bromide qua trung gian bột kim loại Indium trong dung môi nước/hữu cơ.
• Tối ưu hóa phản ứng Carbonate hóa: Thay thế tác nhân $(\text{Boc})_2\text{O}$ (vốn tạo ra hơn 50% tạp chất do kích thước phân tử nhỏ của alcohol mô hình) bằng tác nhân Boc-ON (2-(tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitrile) kết hợp $n\text{-BuLi}$ ở $0^\circ\text{C}$ trong 4 giờ.

                      SO SÁNH HAI QUY TRÌNH IODOCYCL HÓA
                      
  [CHIẾN LƯỢC 1: HỆ CARBAMATE]
  Pent-4-en-2-ol + Trichloroacetyl isocyanate + K2CO3
  Pent-4-en-2-yl carbamate
  4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one
               Mảnh vỡ MS: m/z 256 [M]+, m/z 230 [-CO2], m/z 103 [-CO2, -I]
               
  
  [CHIẾN LƯỢC 2: HỆ CARBONATE - ĐỘT PHÁ]
  tert-Butyl pent-4-en-2-yl carbonate
  4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one
               Tỷ lệ đồng phân chính:phụ đạt tới 21.1 : 1 (khi dùng IBr/PhMe ở -80°C)

Data và phân tích

Toàn bộ cấu trúc hóa học và lập thể được xác minh thông qua các kỹ thuật quang phổ và sắc ký phân giải cao:

• Quang phổ NMR đa chiều: Vận hành trên máy phổ NMR 400 MHz và 500 MHz ($\text{CDCl}_3$ và $\text{C}_6\text{D}_6$). Sử dụng COSY để giải mã tương quan proton-proton, HSQC-DEPT xác định độ dịch chuyển carbon bậc 1, 2, 3 và ROESY (Rotating-Frame Overhauser Spectroscopy) để phát hiện tương tác không gian giữa các proton nằm cùng một phía của vòng 1,3-dioxan-2-one. Áp dụng kỹ thuật tách dịch chuyển đồng nhân ($^1\text{H}$ NMR Homonuclear Decoupling ở 500 MHz, $\delta$ 2.0 ppm) để phân tích chi tiết hằng số ghép ($J, \text{Hz}$) của hệ proton ghép đôi H-20a và H-20b.
• Sắc ký khí - Khối phổ (GC/MS): Ion hóa va đập điện tử EI (filament voltage 70 eV). Phân tích cấu trúc phân mảnh ion của sản phẩm đóng vòng tại các giá trị khối lượng trên điện tích: $m/z\ 256$ (ion phân tử $[\text{M}]^+$), $m/z\ 230$ (mất phân tử $\text{CO}_2$), và $m/z\ 103$ (mất đồng thời $\text{CO}_2$ và gốc $\text{I}^\bullet$).

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Khám phá nguyên nhân phân hủy của dẫn xuất Iodocarbamate: Nghiên cứu đã cô lập thành công 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one từ phản ứng của pent-4-en-2-yl carbamate với iodine và hệ dung dịch đệm $\text{NaHCO}_3/\text{AgOTf}$ xử lý bằng acid ($0.1\text{ N HCl}$ trên silica gel) đạt hiệu suất 30%. Tuy nhiên, phát hiện mang tính then chốt là hợp chất này cực kỳ kém bền:

"After isolation, it was discovered that the iodocyclization product, 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one (1.62), was extremely sensitive and decomposed in the presence of light and heat. The sensitivity resulted in difficulties during product concentration. Decomposition occurred at temperatures greater than 35 oC."

Hiện tượng quang phân và nhiệt phân này đã được chứng minh trực tiếp qua sắc ký đồ GC/MS trước và sau khi đo NMR, ghi nhận sự xuất hiện của các mảnh ion $m/z\ 230$ và $m/z\ 103$.

2. Khắc phục phản ứng phụ tạo Carbonate bằng Boc-ON: Khi tạo tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate bằng $(\text{Boc})_2\text{O}$ với các base như DMAP, Triethylamine hoặc Imidazole, phản ứng luôn tạo ra khoảng 50% sản phẩm phụ không mong muốn do sự cản trở không gian nhỏ của alcohol. Luận án đã tạo đột phá bằng việc sử dụng hệ tác nhân Boc-ON kết hợp $n$-BuLi ở $0^\circ\text{C}$ trong 4 giờ, nâng hiệu suất sản phẩm thô lên 89% với độ tinh khiết gần như tuyệt đối trên sắc ký GC/MS.

3. Thực hiện thành công Iodocycl hóa Desymmetrization trên Diene đối xứng: Phản ứng giữa 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-yl tert-butyl carbonate với NIS trong $\text{CH}_3\text{CN}$ ở $4^\circ\text{C}$ trong 9 giờ đã chuyển hóa thành công diene mạch hở thành dị vòng 1,3-dioxan-2-one chứa nhóm chức 4-(2-(benzyloxy)ethyl), 5-vinyl và 6-iodomethyl. Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân đối chiếu với dữ liệu của Duan và Mohapatra đã xác nhận tỷ lệ đồng phân lập thể đạt mức vượt trội (từ 10:1 ở $-20^\circ\text{C}$ với $\text{I}_2/\text{CH}_3\text{CN}$ lên tới 21.1:1 ở $-80^\circ\text{C}$ với $\text{IBr/Toluene}$).

4. Chứng minh cơ chế bất đối xứng hóa qua tính toán DFT: Dữ liệu tính toán Gaussian DFT B3LYP/6-31+G(df,pd) đã định lượng hóa sự chênh lệch năng lượng giữa các dạng cấu trạng ghế của dị vòng 6 cạnh, khẳng định cấu dạng có nhóm thế vinyl và iodomethyl đồng hướng (equatorial-equatorial) chiếm ưu thế tuyệt đối về mặt nhiệt động và động học.

Thông số Thực nghiệm / Phản ứng	Điều kiện Phản ứng	Hiệu suất / Tỷ lệ	Hiện tượng & Đặc tính Phổ
Iodocycl hóa Carbamate (Guindon)	$\text{I}_2, \text{AgOTf}, \text{NaHCO}_3$, xử lý 0.1 N HCl/silica	30% sau sắc ký cột	Kém bền nhiệt ($>35^\circ\text{C}$), phân hủy thành $m/z\ 230, 103$
Tạo Carbonate bằng $(\text{Boc})_2\text{O}$	$(\text{Boc})_2\text{O}, \text{DMAP}, \text{Et}_3\text{N}/\text{CH}_2\text{Cl}_2$	~50% sản phẩm phụ	Tạp chất phân cực tương đồng, khó tinh chế
Tạo Carbonate bằng Boc-ON	Boc-ON, $n\text{-BuLi}, \text{THF}, 0^\circ\text{C}, 4\text{ h}$	89% sản phẩm thô	Tinh khiết cao trên GC/MS, không có phụ phẩm
Iodocycl hóa Carbonate (Duan & Pollard)	$\text{NIS}, \text{CH}_3\text{CN}, 4^\circ\text{C}, 9\text{ h}$	Tỷ lệ đồng phân 10:1	Dạng dầu vàng, bền quang nhiệt
Iodocycl hóa nhiệt độ thấp (Duan)	$\text{IBr}, \text{CH}_2\text{Cl}_2, -80^\circ\text{C}$	Tỷ lệ đồng phân 14:1	Tăng mạnh độ chọn lọc lập thể
Iodocycl hóa tối ưu dung môi (Duan)	$\text{IBr}, \text{Toluene}, -80^\circ\text{C}$	Tỷ lệ đồng phân 21.1:1	Kiểm soát lập thể vượt trội

Implications đa chiều

• Về mặt Lý thuyết Tổng hợp: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm vững chắc cho việc ứng dụng phản ứng đóng vòng ái điện tử để desymmetrize các diene đối xứng, tạo tiền đề để tổng hợp các Prostanoid tự nhiên và các chất tương tự có tính chọn lọc thụ thể cao.
• Về mặt Phương pháp luận: Đưa ra giải pháp kỹ thuật cụ thể (thay thế $(\text{Boc})_2\text{O}$ bằng Boc-ON/$n$-BuLi và kiểm soát nhiệt độ cô quay $<35^\circ\text{C}$) giúp các nhà hóa học tổng hợp xử lý các hợp chất dị vòng chứa iodomethyl nhạy cảm nhiệt.
• Về mặt Ứng dụng Dược phẩm: Mở ra con đường tổng hợp ngắn gọn, kinh tế hướng tới các thuốc kháng viêm không steroid thế hệ mới, các thuốc tương tự Prostaglandin điều trị tăng nhãn áp (như Latanoprost, Bimatoprost) và các chất kích thích co bóp tử cung trong sản khoa.

---

Limitations và Future Research

Hạn chế nghiên cứu

1. Hiệu suất phản ứng Carbamate thấp và tính kém bền: Hiệu suất cô lập của hệ carbamate chỉ đạt 30% do sự phân hủy nhanh chóng dưới tác động của nhiệt độ ($>35^\circ\text{C}$) và ánh sáng trong quá trình cô quay dung môi và phân tích phổ.
2. Hiện tượng kết tinh trên cột sắc ký: Trong quá trình tinh chế sản phẩm iodocycl hóa của hệ carbonate, một phần đáng kể chất thô bị kết tinh sớm ngay trên đầu cột silica gel, dẫn đến suy giảm hiệu suất thu hồi thực tế.
3. Chưa hoàn tất toàn bộ chuỗi phản ứng xuôi: Luận án mới dừng lại ở việc tạo dựng thành công trung gian then chốt 1,3-dioxan-2-one chức hóa; các bước tiếp theo trong kế hoạch tổng hợp (phản ứng hetero-Pauson-Khand, phản ứng Wittig và chuyển vị [3,3]-sigmatropic) vẫn đang ở mức thiết kế hồi quy.
4. Tính chất racemic của trung gian diene: Ở giai đoạn đầu, diene 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol vẫn tồn tại ở dạng racemic do chất trợ thủ bất đối kháng diazaborolidine chỉ mới dừng lại ở bước tổng hợp một phần.

Chương trình nghiên cứu tương lai

1. Hoàn thiện quy trình tổng hợp chất trợ thủ bất đối xứng quang hoạt $(4R, 5R)\text{- và }(4S, 5S)\text{-2-}((1E, 3E)\text{-penta-1,3-dien-1-yl})-4,5\text{-diphenyl}-1,3\text{-ditosyl}-1,3,2\text{-diazaborolidine}$ để thực hiện phản ứng pentadienyl hóa bất đối xứng tuyệt đối ngay từ bước đầu.
2. Thực thi phản ứng mở vòng 1,3-dioxan-2-one bằng phản ứng hetero-Pauson-Khand nhằm tạo khung bicyclic lactone có cấu trúc tương đồng với lactone Corey.
3. Nghiên cứu chi tiết phản ứng chuyển vị [3,3]-sigmatropic trên dẫn xuất diacetate để định hình chính xác hướng không gian của chuỗi $\alpha$ và $\omega$.
4. Tối ưu hóa hệ dung môi sắc ký ở nhiệt độ thấp để ngăn chặn hiện tượng kết tinh sản phẩm trên cột và bảo toàn hiệu suất cô lập.

---

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động Học thuật: Luận án đóng góp quan trọng vào kho tàng tài liệu hóa học hữu cơ của Đại học Bang Louisiana (LSU Digital Commons), cung cấp bộ dữ liệu phổ chi tiết ($^1\text{H}, ^{13}\text{C}$, COSY, HSQC, ROESY, GC/MS) cho các dị vòng 1,3-dioxan-2-one chứa iodomethyl. Dự kiến công trình sẽ là tài liệu tham khảo nền tảng cho các nhóm nghiên cứu tổng hợp Prostanoid trên toàn cầu.
• Chuyển dịch Công nghệ Dược phẩm: Phương pháp desymmetrization diene mạch hở giúp rút ngắn số bước tổng hợp khung cyclopentane chức hóa so với con đường lactone Corey truyền thống, giúp giảm lượng dung môi độc hại và phế thải kim loại nặng trong công nghiệp dược.
• Lợi ích Xã hội: Hạ thấp chi phí tổng hợp hoạt chất điều trị viêm, tim mạch và nhãn khoa, giúp tăng khả năng tiếp cận thuốc của bệnh nhân tại các quốc gia đang phát triển.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh & Nhà khoa học trẻ: Nắm bắt kỹ thuật xử lý các hợp chất cơ-iodine nhạy cảm quang nhiệt, kỹ năng tối ưu hóa phản ứng tổng hợp hữu cơ đa bước và phương pháp luận ứng dụng phổ 2D NMR chuyên sâu.
• Các Giáo sư & Chuyên gia Hóa tổng hợp: Có thêm giải pháp thay thế hiệu quả cho phản ứng bảo vệ nhóm hydroxyl cồng kềnh thông qua việc sử dụng tác nhân Boc-ON/$n$-BuLi.
• Bộ phận R&D Dược phẩm (Process Chemistry): Ứng dụng quy trình phản ứng qua trung gian Indium trong môi trường dung môi thân thiện và phản ứng iodocycl hóa có độ chọn lọc lập thể cao lên tới 21.1:1 để sản xuất nguyên liệu làm thuốc.
• Nhà Hóa học Tính toán: Khai thác dữ liệu thực nghiệm và kết quả tính toán DFT B3LYP/6-31+G(df,pd) làm mô hình chuẩn để phát triển các thuật toán dự đoán lập thể mới.

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?

Đóng góp độc đáo nhất là việc mở rộng lý thuyết cảm ứng bất đối xứng 1,3 sang quá trình desymmetrization của diene mạch hở đối xứng thông qua phản ứng electrophilic iodocyclization. Luận án đã chứng minh rằng việc cố định cấu trạng của chuỗi hydrocacbon mạch hở vào trạng thái chuyển tiếp dị vòng 6 cạnh giả ghế (pseudo-chair transition state) cho phép kiểm soát tuyệt đối tính chọn lọc lập thể của hai tâm bất đối xứng mới tạo thành, mở rộng các nguyên lý đóng vòng kinh điển của Bartlett và Friesen.

2. Đột phá phương pháp luận so với ít nhất 2 nghiên cứu quốc tế trước đó?

• So với nghiên cứu của Hecker và Heathcock, vốn hoàn toàn thất bại khi đóng vòng 6 cạnh trên khung bicyclic (chỉ thu được vòng 7 cạnh 48% và THF 20%), luận án đã thiết kế thành công hệ thống mạch hở cho phép tạo chọn lọc vòng 6 cạnh 1,3-dioxan-2-one mà không bị cạnh tranh bởi phản ứng đóng vòng kích thước khác.
• So với nghiên cứu của Hirama và Uei, nơi sản phẩm iodocycl hóa carbamate chỉ đạt hiệu suất cô lập 54% - 79% và lẫn nhiều sản phẩm chưa đóng vòng, luận án đã thay thế hoàn toàn hệ carbamate bằng hệ carbonate điều chế qua Boc-ON, loại bỏ tạp chất và nâng tỷ lệ đồng phân lập thể lên mức 21.1:1 (khi kết hợp điều kiện nhiệt độ thấp của Duan).

3. Phát hiện bất ngờ nhất kèm dữ liệu chứng minh là gì?

Phát hiện bất ngờ nhất là tính nhạy cảm nhiệt và quang phân cực đoan của phân tử 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one nguồn gốc carbamate. Hợp chất này phân hủy hoàn toàn khi nhiệt độ cô quay vượt quá $35^\circ\text{C}$. Phổ khối GC/MS đã chứng minh sự đứt gãy tức thì của khung phân tử, giải phóng khí $\text{CO}_2$ ($m/z\ 230$) và gốc iod tự do kết hợp $\text{CO}_2$ ($m/z\ 103$), buộc toàn bộ quy trình tinh chế phải hạ nhiệt xuống $0^\circ\text{C}$ và che chắn ánh sáng tuyệt đối.

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lập (Replication Protocol) hoàn chỉnh không?

Có. Luận án cung cấp quy trình chi tiết tại mục Experimental and Spectroscopic Data, quy định chính xác tỷ lệ mol: Pent-4-en-2-ol (1 eq), Boc-ON (1.5 eq), $n$-BuLi trong hexane ở $0^\circ\text{C}$ trong 4 giờ; phản ứng iodocycl hóa với NIS trong $\text{CH}_3\text{CN}$ ở $4^\circ\text{C}$ trong 9 giờ, cùng các thông số hóa chuyển $^1\text{H}$ NMR, $^{13}\text{C}$ NMR, COSY, HSQC-DEPT và hằng số tách ghép $J$ cụ thể.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm được phác thảo như thế nào?

Lộ trình 10 năm bao gồm: (1) Ứng dụng xúc tác diazaborolidine quang hoạt để thương mại hóa quy trình tổng hợp PGF2α bất đối xứng tuyệt đối; (2) Mở rộng thư viện cấu trúc tổng hợp chọn lọc cho các đồng phân Prostaglandin PGE2, PGD2 và Thromboxane TXA2; (3) Thử nghiệm hoạt tính sinh học tiền lâm sàng trên các thụ thể FP và EP nhằm phát triển thuốc đặc trị tăng áp lực nội nhãn và bệnh thoái hóa thần kinh.

---

Kết luận

1. Thiết lập thành công chiến lược tổng hợp Prostaglandin PGF2α dựa trên phản ứng desymmetrization diene mạch hở thông qua kỹ thuật electrophilic iodocyclization.
2. Xây dựng và hoàn thiện hệ mô hình 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one, xác định chính xác các điểm nghẽn về nhiệt phân và quang phân của hệ dẫn xuất carbamate ($>35^\circ\text{C}$, $m/z\ 230, 103$).
3. Giải quyết triệt để phản ứng phụ tạo tạp chất carbonate bằng cách ứng dụng tác nhân Boc-ON/$n$-BuLi, nâng hiệu suất tạo tiền chất lên 89%.
4. Tổng hợp thành công hợp chất trung gian đích phức tạp 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one với tỷ lệ chọn lọc đồng phân lập thể đạt mức 21.1:1 ở điều kiện nhiệt độ thấp.
5. Chứng minh cơ chế phản ứng và trạng thái chuyển tiếp bền vững thông qua tính toán cơ học lượng tử DFT B3LYP/6-31+G(df,pd) trên Gaussian.
6. Mở ra 3 nhánh nghiên cứu mới: Tổng hợp bất đối xứng hoàn toàn bằng chiral diazaborolidine; ứng dụng phản ứng hetero-Pauson-Khand trên khung dioxanone; và sản xuất các chất tương tự Prostaglandin chọn lọc thụ thể phục vụ công nghiệp dược phẩm toàn cầu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Louisiana State University LSU Digital Commons LSU Doctoral Dissertations Graduate School 2016 Synthetic Efforts Towards the Synthesis of Prostaglandin PGF2a Amy Marie Pollard Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College, [e-mail] Follow this and additional works at: https://digitalcommons.edu/gradschool_dissertations Part of the Chemistry Commons Recommended Citation Pollard, Amy Marie, "Synthetic Efforts Towards the Synthesis of Prostaglandin PGF2a" (2016). LSU Doctoral Dissertations.edu/gradschool_dissertations/2719 This Dissertation is brought to you for free and open access by the Graduate School at LSU Digital Commons. It has been accepted for inclusion in LSU Doctoral Dissertations by an authorized graduate school editor of LSU Digital Commons. For more information, please contactgradetd@lsu.

SYNTHETIC EFFORTS TOWARDS THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN PGF2 A Dissertation Submitted to the Graduate Faculty of the Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in The Department of Chemistry by Amy Marie Pollard B., University of Tennessee, 2007 August 2016 i OTF, Cinco de Mayo 2013, you are the reason why I do what I do. -PAP ii ACKNOWLEDGMENTS I would like to thank Emmett Pollard for being supportive of my scientific explorations from playing with chemistry sets to helping me incorporate my company. Also thank you for helping me whenever I needed help with life. To Monica Kimbrough Baker, thank you for teaching me composure and to play for keeps.

I would like to thank my mother for being there for me. Sincere thanks go to Dr. Michael Miller for introducing me to wonderful world of biochemical research at the age of 14. Dean Jeffery Engler, thank you for allowing me to join your research group before I finished high school.

You both have been great mentors throughout my scientific career. To the Comprehensive Cancer Center at UAB, thank you for your support and for allowing me to be a part of your program. Michael Best, you were honestly the best. Thank you for convincing me that chemistry was as interesting as biochemistry and for being an overall excellent mentor and research professor.

I’d also like to thank my Sensei Paul and the UTK Martials Arts Club for teaching me to get back up after being thrown to the ground. I would like to sincerely thank my research advisor, Dr. Crowe, for letting me join his research group and for giving me a new perspective on organic chemistry; I will use it well. I would also like to thank Connie Davis for GCMS training and general advice.

Rafael Cueto, thank you for allowing me to use your lab and assistance with ozonolysis. Thanks also go to Dr. Dale Treleavan (1945-2013), Dr. Thomas Weldeghiorhis for the NMR training and analysis help.

I would like to thank Dean Guillermo Ferreya, and Dr. Carol Taylor for helping me through my graduate school experience. Lastly I would like to thank Dr. Roger Laine and Dr.

You both have helped me more times than I can count. Thank you for your counsel. You were there when things got crazy. I fear that a mere thank is not enough, but thank you.

iii TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDGMENTS. iii LIST OF TABLES. v LIST OF FIGURES. vi LIST OF IMAGES.

x LISTS OF SCHEMES. xi LIST OF ABBREVIATIONS. xvi CHAPTER 1: PROGRESS TOWARDS THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN PGF2a .1 Introduction to Prostaglandins .2 Methods of Prostaglandin Synthesis .3 Synthetic Design for Prostaglandin Synthesis .4 Discussion of Iodocyclization .5 Synthesis of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol and 1-((4-methoxybenzyl)oxy)-4- vinylhex-5-en-3-ol .6 Syntheses of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one model system for 4-(2- (benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one .7 Synthesis of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one .8 Discussion of Stereochemical Assignments .9 Discussion of Gaussian Calculations .11 Experimental and Spectroscopic Data .125 iv LIST OF TABLES Table 1. Results from Hirama and Uei Iodocyclization Reactions.

Integration of tert-butyl pent-4-en-2-yl Carbonate Reaction Mixture. 26 Table 3 Reaction Conditions for Synthesis of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate. Integration and Chemical Shifts of Major and Minor Iodocyclization Product from 4- (iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one Crude, Spectra of Major and Minor Isomers Product. Reference Splitting Patterns and Chemical Shifts of Reaction Product (H1 500MHz)7.

Chemical shifts of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-yl tert-butyl carbonate Protons. Results and Conditions. Comparison of Previously Reported Iodocyclization Reaction Results. Chemical Shift (δ), Splitting, and Coupling Constant (J, Hz) values for H-NMR of 1.

Cosy Cross Peaks 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one. HSQCDEPT Cross Peaks 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan- 2-one. Summary of (4R,5R,6R)-4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3- dioxan-2-one Gaussian Calculation Results. Summary of (4R,5R,6R)-4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3- dioxan-2-one Gaussian Calculation Results.

55 v LISTOF FIGURES Figure 1. Chromatograph of Iodocyclization Product, Fragmented Product, and Extracted Ions 256, 230, and 103. GC of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate Reaction Mixture. GC/MS Chromatograph and Spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl Carbonate Reaction Crude Using Duan, J.

4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one Crude, Spectra of Major and Minor Isomers Product from Mohapatra, D. 1H NMR of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-yl tert-butyl carbonate, 1. 1H NMR of BOC-ON Unsuccessful Reaction Crude with Chemical Shifts Similar to Chemical Shifts of Reaction Product. NMR of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one.

Cosy of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one. HSQCDEPT of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one. Roesy of 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-(iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one. 1H NMR Homonuclear Decoupling (500 MHz, Chloroform-d) δ 2.

1H-NMR Split Pattern for H-20a and H-20b. Smaller Carbonate Used in DFT B3LYP 6-31+ g(df, pd) calculations. Relative Conformational Energies (kcal/mol) of the Smaller Carbonate. 2-Phenyl-1,3-dioxane 1H-NMR (400MHz, CDCl3).

2-Phenyl-1,3-dioxane 13C-NMR (101Hz, CDCl3). 2-Phenyl-1,3-dioxane, GC/MS EI (filament voltage 70 eV). Penta-1,4-dien-3-ol, 1H-NMR (400MHz, CDCl3). Penta-1,4-dien-3-ol, 13C-NMR (101MHz, CDCl3).

1-(Benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol, HSQC. 4-penten-2-ol, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3). Pent-4-en-2-yl carbamate, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3). 98 Figure 45 Pent-4-en-2-yl carbamate, 1H-NMR (400 MHz, benzene-d).

Pent-4-en-2-yl carbamate, 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3). Pent-4-en-2-yl carbamate, 13 C-NMR (101 MHz, benzene-d). GC/MS of pent-4-en-2-yl carbamate, EI (filament voltage 70 eV). Tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate product from Kumar, D., 2011 procedure purified using AgNO3 10 wt% on silica, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3).

Tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate reaction crude using Duan, J. Tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate product from Kumar, D., 2011 procedure purified using AgNO3 10 wt% on silica, 13C-NMR (101 MHz, CDCl3). GC/MS chromatograph and spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate product from Kumar, D., 2011 procedure purified using AgNO3 10 wt% on silica, EI (filament voltage 70 eV). GC/MS chromatograph and spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate reaction crude Duan, J.

GC/MS chromatograph and spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate reaction mixture, EI (filament voltage 70 eV). GC/MS chromatograph and spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate contaminant, EI (filament voltage 70 eV). GC/MS chromatograph and spectra of tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate contaminant, EI (filament voltage 70 eV). GC/MS of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one, EI (filament voltage 70 eV).

122 ix LIST OF IMAGES Image 1. Linoleic Acid C18:2, omega-6. Chiral Auxiliary (4R, 5R)-2-((1E, 3E)-penta-1, 3-dien-1-yl)-4, 5-diphenyl-1, 3-bis (phenylsulfonyl)-1, 3, 2-diazaborolidine. 18 x LISTS OF SCHEMES Scheme 1.

Enzymatic Cascade Producing Prostaglandins and Thromboxanes. Two Molecule Coupling Model. Three Molecule Coupling Model. Synthesis of Prostaglandin Core by Using a Diels-Alder Reaction and Radical Induced Skeletal Translocation.

Synthesis of Prostaglandin Core with Side Chain for Use in Two Component Method. One Pot Three Component Coupling Using a Chiral Catalyst to Synthesize a Prostaglandin. Retrosynthetic Design of Prostaglandin Synthesis. Route to Alkene 1.

13 Scheme 10 Iodocyclization of a 3-Acylamino Ester. Synthesis of Alcohols. Attempted Reduction Using Chary-Laxmi method. Synthesis of Aldehydes.

Synthesis of (E)-5-bromopenta-1,3-diene. Synthesis and Mechanism of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol and 1-((4- methoxybenzyl) oxy)-4-vinylhex-5-en-3-ol. Synthesis of Pent-4-en-2-yl Carbamate. Attempted Synthesis of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one Using Basic Work Up.

Synthesis of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one Using Acidic Workup. Reaction Product Fragmented and Products. Hecker and Heathcock Iodocyclization results. Synthesis of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one via Carbonate Cyclization.

Tert-butyl pent-4-en-2-yl carbonate and By-Products from pen-4-en-2-ol Reaction with Boc Anhydride. Synthesis of Carbonate 1.68 using Boc-ON and n-BuLi. Synthesis of 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2-one from Carbonate. Synthesis of Carbonate 1.69 Using Steglich Esterification.

Attempted Synthesis of Carbonate 1.69 Using BOC-ON. Iodocyclization of 1-(benzyloxy)-4-vinylhex-5-en-3-yl tert-butyl carbonate. IBr Induced Cyclization by Duan and Smith. Formation of Minor Isomer, Sterically Unfavorable Pathway.

Formation of Major Isomer, Kinetically Favorable Pathway. 58 xii LIST OF ABBREVIATIONS AcCl Acetyl Chloride AChE Acetylcholinesterase AIBN Azobisisobutyronitrile COSY COrrelation SpectroscopY COX-1 Cyclooxygenase-1 COX-2 Cyclooxygenase-2 cPGES Prostaglandin E Synthase CSA Camphorsulfonic Acid DHA Docosahexaenoic acid DMAP N,N-Dimethylpyridin-4-amine DTGS Deuterated-TriGlycine Sulfate ESI Electrospray Ionization ETP Ethopabate FTIR Fourier Transform Infrared GRAS Generally Recognized as Safe GC/MS Gas Chromatography–Mass Spectrometry H Hour xiii HPLC High-performance Liquid Chromatography HSQCDEPT Heteronuclear Single Quantum Correlation Spectroscopy Distortionless Enhancement of Polarization Transfer LC Liquid Chromatography LHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide NIS N-Iodosuccinimide NMR Nuclear Magnetic Resonance mPGES-1 Microsomal Prostaglandin E2 Synthase-1 mPGES-2 Microsomal Prostaglandin E2 Synthase-1 PCC Pyridinium Chlorochromate PGD2 Prostaglandin D2 PGE2 Prostaglandin E2 PGF2 Prostaglandin F2 PGG2 Prostaglandin G2 PGH2 Prostaglandin H2 PGI2 Prostaglandin I2 PGJ2 Prostaglandin J2 Py Pyridine xiv Rf Retardation Factor ROESY Rotating-Frame Overhauser SpectroscopY RT Room Temperature SERS Surface Enhanced Raman Scattering TNT Trinitrotoluene TOF Time of Flight p-TSA/TsOH p-Toluenesulfonic Acid TXA2 Thromboxane A2 TXB2 Thromboxane B2 xv ABSTRACT This dissertation describes strategies for synthesizing prostaglandin PGF2α. Our synthetic design creates the stereochemistry needed for the core and side chains of the target prostaglandin PGF2 and PGF2 synthase selective analogues while incorporating iodocyclization desymmetrization of acyclic dienes. A model system for 4-(iodomethyl)-6-methyl-1,3-dioxan-2- one was developed and synthesized for our target compound 4-(2-(benzyloxy)ethyl)-6- (iodomethyl)-5-vinyl-1,3-dioxan-2-one.

Both compounds were successfully synthesized providing useful stereocenters for completing the synthesis of prostaglandin PGF2 .Efforts toward total stereochemical control of PGF2α include the partial syntheses of bis- diethylanimedimethylsilane and of (4S,5S)-2-((1E,3E)-penta-1,3-dien-1-yl)-4,5-diphenyl-1,3- ditosyl-1,3,2-diazaborolidine.  xvi CHAPTER 1: PROGRESS TOWARDS THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN PGF2 1.1 Introduction to Prostaglandins Essential fatty acids omega-3, omega-6, including eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid (DHA), precursors to prostanoids, are critical for circulation, production of hemoglobin, immune function, and anti-inflammatory response.1 A study reported in 2006 by R. Bayer suggests that omega-3 fatty acids are a possible treatment for inflammatory pain.2 Studies by Wall et al. concluded that increasing consumption of omega-3 fatty acids increases production of inflammation mediators and regulators.

3 Linoleic acid, a C18:2 omega-6 fatty acids (Image 1) is the precursor to arachidonic acid which is oxidized by cyclooxygenase 1 or 2 forming prostaglandin PGG2, an inflammatory stimulator. In the C18:2 type nomenclature, C18 represents the number of carbons in the chain; the 2 represents the number of alkenes in the chain. PGG2 is reduced by PGH2 synthase forming prostaglandin PGH2, which undergoes enzymatic reactions to produce five different prostaglandins: PGI2, PGF1α, PGF2α, PGE2, PGD2, and a thromboxane, TXA2. The primary prostaglandins undergo additional enzymatic reactions to form additional prostanoids, which are responsible for homeostasis, (Scheme 1).2 Methods of Prostaglandin Synthesis There are three major prostaglandin synthetic designs.

The first is synthesis of the core cyclopentane with appropriate side groups which can be used in subsequent reactions for attachment of α and ω chains. Linoleic Acid C18:2, omega-6 2 PGF2 Scheme 1. Enzymatic Cascade Producing Prostaglandins and Thromboxanes 3 The second is a two molecule coupling, where one molecule contains the cyclopentane core and an attached side chain. This molecule is coupled to a second chain, (Scheme 2).

The third method of prostaglandin synthesis is the three component coupling (Scheme 3).4 Following is an example of each approach. A derivative of Corey’s lactone was synthesized by Augustyns et al. 5 Lactone synthesis began with a Diels-Alder reaction of 1.13, followed by a radical induced skeletal translocation affording lactone product 1.15, which was isomerized to produce 1. Decarboxylmethylation with lithium chloride gave lactone 1.17 which was functionalized via bromohydrin formation followed by acetylation.

Radical debromination of the core structure was accompanied by the potential for side chain attachment 1. Two molecule coupling completed by Togashi et al. 6 commenced with the 1,1-dibromo alkene (1.20) coupling to an aldehyde chain affording alkyne 1. Swern oxidation transformed the hydroxyl group to a ketone giving product 1.

K-selectride was used to stereoselectively reduce the ketone carbonyl, producing alcohol 1. Reduction of the alkyne, followed by hydroxyl group acylation yielded 1.