Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, các hợp chất dị vòng đóng vai trò trung tâm trong việc tìm kiếm và phát triển các hoạt chất sinh học mới. Trong đó, khung dị vòng quinazoline (benzo-1,3-diazine) và các dẫn xuất như 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one được ghi nhận sở hữu phổ hoạt tính phong phú bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, đồng thời có khả năng ức chế các enzyme quan trọng như tyrosine kinase và dihydrofolate reductase (DHFR). Song song đó, dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one (còn gọi là khung rhodanine) cũng là một cấu trúc dược dụng quan trọng, hiện diện trong các hoạt chất điều trị đái tháo đường (Epalrestat, Ciglitazone), các chất kháng viêm, hạ đường huyết và kháng tế bào ung thư.

Việc thiết kế và tổng hợp các phân tử lai (hybrid molecules) kết hợp đồng thời nhiều dị vòng có hoạt tính sinh học trong cùng một khung phân tử là một hướng tiếp cận chiến lược nhằm gia tăng hiệu lực tác dụng sinh học hoặc tạo ra các cơ chế tác động kép. Mặc dù các nghiên cứu đơn lẻ về quinazoline và thiazoline đã được công bố nhiều trên thế giới, các công trình khảo sát sự kết hợp trực tiếp giữa dị vòng quinazolin-4-one và dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one vẫn còn khá hạn chế.

Đề tài khóa luận tốt nghiệp "Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one" được thực hiện nhằm giải quyết các nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

  1. Tổng hợp chất nền trung gian 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (ký hiệu: Q) từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate.
  2. Thực hiện phản ứng S-alkyl hóa và hydrazin phân để điều chế dẫn xuất ester (ký hiệu: QE) và dẫn xuất acetohydrazide (ký hiệu: QH).
  3. Đóng vòng tạo hợp chất trung gian dị vòng lai $N$-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (ký hiệu: QT) bằng tác nhân acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic.
  4. Tổng hợp dãy các dẫn xuất ngưng tụ arylidene mới $N$-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) với các nhóm thế khác nhau trên vòng thơm ($2\text{-NO}_2$, $4\text{-Br}$, $4\text{-OCH}_3$).
  5. Tinh chế, xác định các hằng số vật lý và biện luận sáng tỏ cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.
  • Đối tượng nghiên cứu: Các phản ứng tổng hợp hóa học, các hợp chất trung gian (Q, QE, QH, QT) và 3 dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe).
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm tổng hợp hóa học hữu cơ, tách chiết, kết tinh tinh chế và phân tích cấu trúc phổ nghiệm (FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Cơ sở lý thuyết hóa học

Cơ sở lý thuyết của khóa luận dựa trên hóa học các hợp chất dị vòng đa dị tố:

  • Dị vòng quinazoline và 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one: Cấu trúc bicyclic phẳng gồm vòng benzene ngưng tụ với vòng pyrimidine. Phân tử 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one ($M = 254\text{ g/mol}$, $\text{C}{14}\text{H}{10}\text{N}_2\text{OS}$) tồn tại ở hai dạng hỗ biến thione-thiol. Nhóm thiol ($-\text{SH}$) thể hiện tính chất nucleophile mạnh, dễ tham gia phản ứng thế $S_N2$ với các tác nhân alkyl halide trong môi trường base.
  • Dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one (Rhodanine): Dị vòng 5 cạnh chứa nguyên tử lưu huỳnh và nitơ, có nhóm thiocarbonyl ($>\text{C}=\text{S}$) ở vị trí 2 và nhóm carbonyl ($>\text{C}=\text{O}$) ở vị trí 4. Vị trí C5 của vòng chứa nhóm methylene linh động ($-\text{CH}_2-$), dễ dàng tham gia phản ứng ngưng tụ Knoevenagel với các hợp chất carbonyl (aldehyde thơm) khi có mặt xúc tác base yếu (natri acetate) trong môi trường acid acetic.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Khóa luận sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ cổ điển kết hợp gia nhiệt hồi lưu và các kỹ thuật hóa lý phân tích cấu trúc:

  • Quy trình tổng hợp đa giai đoạn:
    • Giai đoạn 1: Phản ứng cộng - đóng vòng giữa acid anthranilic và phenyl isothiocyanate tạo dị vòng quinazolin-4-one.
    • Giai đoạn 2: Phản ứng $S$-alkyl hóa tạo liên kết thioether giữa nhóm thiol của Q và ethyl chloroacetate với xúc tác $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong dung môi DMF.
    • Giai đoạn 3: Phản ứng hydrazin phân nhóm ester của QE bằng hydrazine hydrate ($\text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O}$) trong ethanol hồi lưu.
    • Giai đoạn 4: Phản ứng đóng vòng thiazolidinone giữa nhóm hydrazide của QH và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong dung môi ethanol.
    • Giai đoạn 5: Phản ứng ngưng tụ giữa nhóm methylene linh động của QT với các dẫn xuất benzaldehyde thế ($2\text{-NO}_2\text{C}_6\text{H}_4\text{CHO}$, $4\text{-BrC}_6\text{H}_4\text{CHO}$, $4\text{-OCH}_3\text{C}_6\text{H}_4\text{CHO}$) trong acid acetic có mặt $\text{CH}_3\text{COONa}$.
  • Phương pháp tinh chế: Lọc rửa sản phẩm rắn, kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp như DMF, ethanol, acid acetic (AcOH) và hỗn hợp DMF : AcOH theo tỷ lệ thể tích $1:1$ hoặc $2:1$.
  • Hệ thống thiết bị phân tích cấu trúc:
    • Đo điểm nóng chảy: Thiết bị Gallenkamp tại Phòng Thí nghiệm Hóa Đại cương, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
    • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR-8400S hoặc Shimadzu FTIR Affinity-1S (ép viên nén với KBr) tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$): Đo trên máy Bruker Avance $500\text{ MHz}$, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
    • Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Vài nét về dị vòng quinazoline và dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one

Chương 1 hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, danh pháp, phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của hai hệ dị vòng chính:

  • Tổng quan về quinazoline: Trình bày cấu tạo hệ dị vòng thơm bicyclic $\text{C}_8\text{H}_6\text{N}_2$ ($M = 130\text{ g/mol}$) cùng các đồng phân cấu tạo như cinnoline (benzo-1,2-diazine), phthalazine (benzo-2,3-diazine), và quinoxaline (benzo-1,4-diazine). Nêu dẫn chứng về các dẫn xuất pyrazoloquinazoline ức chế tyrosine kinase, pyrrolo[3,2-f]quinazoline ức chế DHFR và các nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư.
  • Tổng quan về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one: Tổng hợp các phương pháp đóng vòng quinazolinone từ dẫn xuất acid anthranilic với alkyl/phenyl isothiocyanate (công trình của Abdel G. El-Helby, Mohammed G.A Al-Khuzaie) hoặc từ aniline, $\text{CS}_2$ và methyl anthranilate (công trình của V. Dhanabal). Tổng kết các hướng chuyển hóa của hợp chất $S$-thế: phản ứng tạo ester, hydrazide, hydroxylamine, gắn gốc đường hoặc gắn vòng dị vòng mới, kèm theo số liệu thử nghiệm kháng khuẩn (Souad J. Lfta), giảm đau và chống viêm (V. Alagarsamy: hợp chất 32b giảm đau $57%$, chống viêm $45%$).
  • Tổng quan về 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one (Rhodanine): Khái quát cấu trúc dị vòng 5 cạnh $\text{C}_3\text{H}_3\text{OS}_2\text{N}$ ($M = 133\text{ g/mol}$). Khảo sát các phương pháp tổng hợp từ dẫn xuất hydrazide với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic (Olexandra Roman, Ludmyla Mosula) hoặc từ dithiocarbamate dưới sự hỗ trợ của vi sóng (Mulay Abhibit, Sundeep K. Manjal). Phân tích các phản ứng chuyển hóa đặc trưng: phản ứng ngưng tụ ở vị trí C5 với aldehyde thơm (Khaled Toubal), phản ứng Diels-Alder với maleic anhydride, $N$-phenylmaleimide, DMAD và phản ứng với triethyl orthoformate (Vladimir N. Yarovenko).

Chương 2. Thực nghiệm tổng hợp các chất và phương pháp phân tích

Chương 2 trình bày chi tiết điều kiện thực nghiệm, lượng hóa chất, quy trình phản ứng và điều kiện đo đạc phổ nghiệm:

  • Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q): Phản ứng giữa $5{,}48\text{ g}$ ($0{,}04\text{ mol}$) acid anthranilic và $5{,}4\text{ g}$ ($0{,}04\text{ mol}$) phenyl isothiocyanate với $3\text{ mL}$ triethylamine; đun hồi lưu ở $180^\circ\text{C}$ trong $6\text{ giờ}$; kết tinh trong DMF thu được tinh thể màu trắng có nhiệt độ nóng chảy $299\text{--}300^\circ\text{C}$.
  • Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE): Cho $5{,}08\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) Q phản ứng với $3{,}68\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) ethyl chloroacetate và $2{,}76\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong $50\text{ mL}$ DMF; đun hồi lưu $2\text{ giờ}$; kết tinh lại bằng ethanol thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy $136\text{--}138^\circ\text{C}$.
  • Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH): Phản ứng giữa $6{,}8\text{ g}$ QE và $1{,}5\text{ g}$ ($0{,}03\text{ mol}$) $\text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O}$ (chia 3 phần thêm cách nhau mỗi giờ) trong $50\text{ mL}$ ethanol; đun hồi lưu $8\text{ giờ}$; kết tinh lại bằng ethanol thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy $228\text{--}229^\circ\text{C}$.
  • Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT): Cho $6{,}48\text{ g}$ QH phản ứng với $4{,}52\text{ g}$ ($0{,}02\text{ mol}$) acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong $50\text{ mL}$ ethanol; đun hồi lưu $8\text{ giờ}$; kết tinh bằng acid acetic thu được bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy $237\text{--}238^\circ\text{C}$, hiệu suất $55%$.
  • Tổng hợp các dẫn xuất arylidene (QT-Ar):
    • QT-2N: $2{,}21\text{ g}$ QT phản ứng với $0{,}775\text{ g}$ 2-nitrobenzaldehyde và $0{,}5125\text{ g}$ $\text{CH}_3\text{COONa}$ trong $20\text{ mL}$ AcOH; đun hồi lưu $5\text{ giờ}$; kết tinh trong DMF : AcOH ($1:1$) thu được bột xốp màu nâu, nhiệt độ nóng chảy $230\text{--}231^\circ\text{C}$, hiệu suất $69%$.
    • QT-4Br: $2{,}21\text{ g}$ QT phản ứng với $0{,}925\text{ g}$ 4-bromobenzaldehyde và $0{,}5125\text{ g}$ $\text{CH}_3\text{COONa}$ trong $20\text{ mL}$ AcOH; đun hồi lưu $5\text{ giờ}$; kết tinh trong DMF : AcOH ($2:1$) thu được bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $224\text{--}225^\circ\text{C}$, hiệu suất $56%$.
    • QT-4OMe: $2{,}21\text{ g}$ QT phản ứng với $0{,}66\text{ g}$ 4-methoxybenzaldehyde và $0{,}5125\text{ g}$ $\text{CH}_3\text{COONa}$ trong $20\text{ mL}$ AcOH; đun hồi lưu $5\text{ giờ}$; kết tinh trong DMF : AcOH ($1:1$) thu được bột mịn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $218\text{--}219^\circ\text{C}$, hiệu suất $54%$.

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các biện luận cơ chế phản ứng và kết quả phân tích phổ nghiệm khẳng định cấu trúc các hợp chất:

Bảng tổng hợp tính chất hóa lý của các hợp chất mới

Hợp chất Công thức phân tử Khối lượng phân tử ($M$) Hình dạng – Màu sắc Dung môi kết tinh Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) Hiệu suất (%)
QT $\text{C}{19}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3$ $442{,}0228$ Dạng bột – Màu vàng AcOH $237\text{--}238$ $55$
QT-2N $\text{C}{26}\text{H}{17}\text{N}_5\text{O}_5\text{S}_3$ $575{,}0392$ Dạng bột xốp – Màu nâu DMF : AcOH ($1:1$) $230\text{--}231$ $69$
QT-4Br $\text{C}{26}\text{H}{17}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3\text{Br}$ $607{,}8273$ / $609{,}8253$ Dạng bột – Màu vàng DMF : AcOH ($2:1$) $224\text{--}225$ $56$
QT-4OMe $\text{C}{27}\text{H}{20}\text{N}_4\text{O}_4\text{S}_3$ $560{,}0647$ Dạng bột mịn – Màu vàng DMF : AcOH ($1:1$) $218\text{--}219$ $54$

Biện luận cấu trúc phổ nghiệm

  1. Hợp chất Q:
    • Phổ FT-IR: Xuất hiện vân hấp thụ ở $3217\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{SH}$) và $1659\text{ cm}^{-1}$ ($>\text{C}=\text{O}$).
    • Phổ $^{1}\text{H-NMR}$: Tín hiệu singlet của proton nhóm $-\text{SH}$ ở $\delta = 13{,}05\text{ ppm}$ ($1\text{H}$) và vùng thơm đa pic $\delta = 7{,}28\text{--}7{,}97\text{ ppm}$ ($9\text{H}$, $\text{Ar-H}$).
  2. Hợp chất QE:
    • Phổ FT-IR: Mất peak $-\text{SH}$ ở $3217\text{ cm}^{-1}$; xuất hiện dao động hóa trị $\text{C}_{sp^3}\text{-H}$ ở $2986\text{ cm}^{-1}$ và $>\text{C}=\text{O}$ ester ở $1736\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^{1}\text{H-NMR}$: Tín hiệu nhóm ethyl ở $\delta = 1{,}23\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, triplet, $-\text{CH}_3$) và $\delta = 4{,}15\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, quartet, $-\text{CH}_2-$); tín hiệu nhóm methylene $-\text{S-CH}_2-$ ở $\delta = 3{,}99\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, singlet); các proton thơm ở $\delta = 4{,}78\text{--}8{,}10\text{ ppm}$ ($9\text{H}$, multiplet).
  3. Hợp chất QH:
    • Phổ FT-IR: Xuất hiện dải hấp thụ của nhóm hydrazide $-\text{NHNH}_2$ ở $3279\text{ cm}^{-1}$; dải hấp thụ carbonyl chuyển dịch từ $1689\text{ cm}^{-1}$ (ester) về $1659\text{ cm}^{-1}$ (amide).
    • Phổ $^{1}\text{H-NMR}$: Biến mất tín hiệu nhóm ethyl; xuất hiện tín hiệu ở $\delta = 4{,}28\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, singlet, $-\text{NH}_2$) và $\delta = 9{,}33\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, singlet, $-\text{NH}-$); nhóm $-\text{S-CH}_2-$ ở $\delta = 3{,}86\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, singlet); $9$ proton thơm ở $\delta = 7{,}48\text{--}8{,}10\text{ ppm}$.
  4. Hợp chất QT:
    • Phổ FT-IR: Vân hấp thụ nhóm $-\text{NH}-$ ở $3202\text{ cm}^{-1}$, $>\text{C}=\text{O}$ vòng thiazolidinone ở $1759\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^{1}\text{H-NMR}$: Mất tín hiệu nhóm $-\text{NH}_2$ ở $4{,}28\text{ ppm}$; xuất hiện nhóm methylene ngoài vòng ở $\delta = 4{,}13\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, quartet) và nhóm $-\text{CH}_2-$ trên vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one ở $\delta = 4{,}41\text{ ppm}$. Hiện tượng tách pic dạng quartet thay vì singlet được giải thích do hiệu ứng tách mức phi bậc nhất (Non-First Order Splitting).
    • Phổ HR-MS: Cho pic ion phân tử $[M+\text{H}]^+$ tại $m/z = 443{,}0367$ (phù hợp với công thức $\text{C}{19}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3$).
  5. Dãy dẫn xuất ngưng tụ arylidene (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe):
    • QT-2N:
      • FT-IR: Hấp thụ nhóm $-\text{NH}-$ ($3252\text{ cm}^{-1}$), $>\text{C}=\text{O}$ quinazolinone và thiazolidinone ($1686$ và $1740\text{ cm}^{-1}$), nhóm $-\text{NO}_2$ ($1250$ và $1551\text{ cm}^{-1}$).
      • $^{1}\text{H-NMR}$: Tín hiệu $-\text{NH}-$ singlet ở $\delta = 11{,}31\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $-\text{CH}_2-$ ở $\delta = 4{,}16\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, quartet), proton liên kết đôi benzylidene $=\text{CH}-$ ở $\delta = 8{,}17\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, singlet), vùng thơm mở rộng $\delta = 7{,}48\text{--}8{,}68\text{ ppm}$ chứa $14$ proton (thêm $5$ proton của hợp phần arylidene).
      • $^{13}\text{C-NMR}$: $23$ tín hiệu phổ từ $34{,}5\text{ ppm}$ đến $190{,}7\text{ ppm}$, trong đó carbon $>\text{C}=\text{S}$ ở $190{,}7\text{ ppm}$ và carbon $-\text{S-CH}_2-$ ở $34{,}5\text{ ppm}$.
      • HR-MS: Pic đặc trưng $[M+\text{H}]^+$ tại $m/z = 576{,}0427$ (lý thuyết: $576{,}0470$).
    • QT-4Br:
      • FT-IR: Hấp thụ $-\text{NH}-$ ($3215\text{ cm}^{-1}$), $>\text{C}=\text{O}$ ($1736$ và $1689\text{ cm}^{-1}$), liên kết $\text{C-Br}$ ($770\text{ cm}^{-1}$).
      • $^{1}\text{H-NMR}$: Tín hiệu $-\text{NH}-$ singlet ở $\delta = 11{,}56\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $-\text{CH}_2-$ ở $\delta = 4{,}17\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, quartet), proton benzylidene $=\text{CH}-$ ở $\delta = 7{,}93\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, singlet), vùng proton thơm $\delta = 7{,}48\text{--}8{,}11\text{ ppm}$.
      • $^{13}\text{C-NMR}$: $21$ tín hiệu phổ từ $34{,}5\text{ ppm}$ đến $190{,}3\text{ ppm}$, carbon $>\text{C}=\text{S}$ ở $190{,}3\text{ ppm}$ và carbon $-\text{S-CH}_2-$ ở $34{,}5\text{ ppm}$.
      • HR-MS: Xuất hiện cặp pic đồng vị của Brom ($^{79}\text{Br}$ và $^{81}\text{Br}$) tại $m/z = 608{,}9667$ và $610{,}9660$ (lý thuyết: $608{,}9624$ và $610{,}9604$).
    • QT-4OMe:
      • FT-IR: Hấp thụ $-\text{NH}-$ ($3208\text{ cm}^{-1}$), $>\text{C}=\text{O}$ ($1686$ và $1736\text{ cm}^{-1}$), liên kết ether $\text{C-O-C}$ ($1248\text{ cm}^{-1}$).
      • $^{1}\text{H-NMR}$: Tín hiệu nhóm methoxy $-\text{OCH}_3$ ở $\delta = 3{,}86\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, singlet), $-\text{NH}-$ singlet ở $\delta = 11{,}51\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $-\text{CH}_2-$ ở $\delta = 4{,}16\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, quartet), proton benzylidene $=\text{CH}-$ ở $\delta = 7{,}93\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, singlet), các proton thơm ở $\delta = 7{,}14\text{--}8{,}11\text{ ppm}$.

Bảng tín hiệu phổ $^{13}\text{C-NMR}$ của các hợp chất QT-2N và QT-4Br

Vị trí / Loại Carbon Hợp chất QT-2N ($\delta$, ppm) Hợp chất QT-4Br ($\delta$, ppm)
Carbon $>\text{C}=\text{S}$ (vòng thiazolidinone) $190{,}7$ $190{,}3$
Carbon $-\text{S-CH}_2-$ $34{,}5$ $34{,}5$
Carbon $\text{C}_{sp^2}$ (vòng thơm, olefin, carbonyl) $120{,}0$; $124{,}1$; $126{,}2$; $126{,}6$; $126{,}9$; $127{,}0$; $128{,}9$; $129{,}9$; $130{,}0$; $130{,}1$; $130{,}6$; $132{,}2$; $132{,}4$; $135{,}3$; $136{,}2$; $147{,}6$; $148{,}3$; $156{,}6$; $161{,}2$; $162{,}9$; $166{,}3$ $120{,}0$; $120{,}5$; $126{,}6$; $127{,}0$; $129{,}9$; $130{,}0$; $130{,}1$; $130{,}6$; $132{,}1$; $133{,}0$; $133{,}8$; $135{,}3$; $136{,}2$; $136{,}5$; $147{,}6$; $156{,}5$; $161{,}2$; $163{,}5$; $166{,}2$

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  1. Thiết lập hoàn chỉnh quy trình thực nghiệm tổng hợp 4 bước liên tiếp tạo khung dị vòng lai QT và thực hiện thành công phản ứng ngưng tụ tạo 3 dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe).
  2. Xác định đầy đủ các hằng số vật lý và thông số hiệu suất phản ứng:
    • Hợp chất QT: Bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $237\text{--}238^\circ\text{C}$, hiệu suất $55%$.
    • Hợp chất QT-2N: Bột xốp màu nâu, nhiệt độ nóng chảy $230\text{--}231^\circ\text{C}$, hiệu suất $69%$.
    • Hợp chất QT-4Br: Bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $224\text{--}225^\circ\text{C}$, hiệu suất $56%$.
    • Hợp chất QT-4OMe: Bột mịn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $218\text{--}219^\circ\text{C}$, hiệu suất $54%$.
  3. Thu thập và giải thích tường minh hệ thống dữ liệu phổ nghiệm (FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS), làm rõ hiệu ứng tách phổ phi bậc nhất (Non-First Order Splitting) của nhóm methylene tại vị trí C5 dị vòng thiazolidinone và sự phân bố peak đồng vị của Brom trên phổ khối lượng phân giải cao.

Đóng góp khoa học

  • Bổ sung vào cơ sở dữ liệu hóa học hữu cơ quy trình điều chế các dẫn xuất lai cấu trúc giữa quinazolin-4(3H)-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one.
  • Cung cấp dữ liệu phổ nghiệm chuẩn xác, có giá trị đối chiếu cho các nghiên cứu tổng hợp và kiểm nghiệm cấu trúc hợp chất dị vòng đa chức chứa lưu huỳnh và nitơ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Do giới hạn thời gian và phạm vi của khóa luận tốt nghiệp, nghiên cứu mới chỉ thực hiện tổng hợp, làm sạch và xác định cấu trúc hóa học của 3 dẫn xuất arylidene đại diện; chưa tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học trực tiếp (in vitro) như thử nghiệm kháng khuẩn, kháng nấm hoặc độc tính tế bào ung thư trên các chất mới tổng hợp.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tiếp tục phát triển phản ứng ngưng tụ Knoevenagel của hợp chất QT với các dẫn xuất aldehyde dị vòng hoặc aldehyde thơm mang các nhóm thế khác (nhóm đẩy/hút điện tử khác nhau) nhằm mở rộng thư viện cấu trúc.
    • Đưa các hợp chất QT, QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe vào các phép thử sàng lọc hoạt tính sinh học thực nghiệm nhằm đánh giá mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR).

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng sử dụng: Sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu viên chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học thực hiện các đề tài liên quan đến tổng hợp hợp chất dị vòng.
  • Giá trị nội dung:
    • Cung cấp quy trình chi tiết về việc sử dụng tác nhân acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic để đóng vòng tạo dẫn xuất rhodanine từ hydrazide.
    • Cung cấp phương pháp luận thực nghiệm trong việc giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) đối với các phân tử hữu cơ phức tạp chứa nhiều tâm dị tố (N, O, S, Br).

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng chuyển hóa từ hợp chất QE thành QH sử dụng tác nhân và điều kiện gì?

Phản ứng chuyển hóa từ ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE, $6{,}8\text{ g}$) thành acetohydrazide (QH) sử dụng $1{,}5\text{ g}$ ($0{,}03\text{ mol}$) hydrazine hydrate ($\text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O}$) chia làm 3 phần thêm dần cách nhau mỗi giờ trong $50\text{ mL}$ ethanol, đun hồi lưu có lắp ống sinh hàn trong thời gian $8\text{ giờ}$, kết tinh lại bằng ethanol thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy $228\text{--}229^\circ\text{C}$.

2. Tác nhân nào được sử dụng để đóng vòng tạo khung 2-thioxothiazolidin-4-one từ hợp chất QH?

Tác nhân được sử dụng là acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic ($4{,}52\text{ g}$, $0{,}02\text{ mol}$) cho phản ứng với $6{,}48\text{ g}$ QH trong $50\text{ mL}$ dung môi ethanol, đun hồi lưu trong $8\text{ giờ}$, sau đó kết tinh trong acid acetic để thu được hợp chất QT với hiệu suất $55%$.

3. Hiện tượng phổ nào được ghi nhận đối với nhóm methylene của hợp chất QT trên phổ 1H-NMR?

Trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ của hợp chất QT, tín hiệu của các proton nhóm methylene ($-\text{CH}_2-$) không xuất hiện dưới dạng mũi đơn (singlet) thông thường mà bị chia tách thành dạng quartet (tại $\delta = 4{,}13\text{ ppm}$ và $\delta = 4{,}41\text{ ppm}$) do ảnh hưởng của hiệu ứng tách tín hiệu phi bậc nhất (Non-First Order Splitting).

4. Dấu hiệu nhận biết đặc trưng của hợp chất QT-4Br trên phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) là gì?

Trên phổ HR-MS của hợp chất QT-4Br, xuất hiện hai pic ion phân tử đặc trưng tại $m/z = 608{,}9667$ và $m/z = 610{,}9660$ tương ứng với $[M+\text{H}]^+$ (lý thuyết: $608{,}9624$ và $610{,}9604$). Điều này phản ánh tỷ lệ tồn tại tự nhiên của hai đồng vị bền của nguyên tử Brom là $^{79}\text{Br}$ và $^{81}\text{Br}$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã hoàn thành toàn diện mục tiêu nghiên cứu tổng hợp chuỗi hợp chất lai dị vòng mới kết hợp khung quinazolin-4(3H)-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one. Thông qua quy trình thực nghiệm gồm 5 bước phản ứng, đề tài đã điều chế thành công hợp chất nền QT và 3 dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe) với hiệu suất từ $54%$ đến $69%$. Cấu trúc hóa học của toàn bộ các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối đã được xác định sáng tỏ bằng tập hợp các phương pháp phổ nghiệm hiện đại gồm FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS. Kết quả nghiên cứu là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho các hướng nghiên cứu tổng hợp hóa dược và phát triển hoạt chất sinh học dị vòng tiếp theo.