CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT Tổng quan vai trò của sự tạo hạt Tạo hạt chủ yếu là một giai đoạn trung gian trong quá trình sản xuất thuốc phân liều dạng rắn, đặc biệt là thuốc viên nén hoặc viên nang, ngoài ra còn được ứng dụng tạo hạt cho dạng pellet và để bao vi nang nhằm mục đích bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát. Các hạt được sử dụng trong ngành dược phẩm có kích thước hạt trong khoảng 0,2 - 4,0 mm, nhưng chúng chủ yếu được sản xuất như một chất trung gian với phạm vi kích thước 0,2 - 0,5 mm để đóng gói dưới dạng bào chế hoặc được trộn với các tá dược khác trước khi dập viên hoặc đóng nang.1 Tạo hạt là quá trình liên kết các khối bột mịn lại với nhau tạo các hạt có kích thước lớn hơn mang lại các lợi ích: tăng tính trơn chảy đảm bảo đồng đều phân liều; tăng khả năng chịu nén giúp thu được viên có hình thức đẹp, kết cấu thích hợp; hạt có kích thước to và đồng đều hơn sẽ tránh được sự phân lớp trong quá trình dập viên, tạo hỗn hợp đồng nhất, tăng mật độ giữa các hạt, tăng tỷ trọng khối bột giúp dễ lưu trữ, vận chuyển; hạn chế sự bay bụi, nhiễm chéo trong quá trình dập viên; giảm hiện tượng dính chày, cối; và tăng liên kết giữa các tiểu phân đảm bảo độ chắc của viên.1 Bên cạnh các lợi ích thì sự tạo hạt cũng có một số nhược điểm: quá trình tạo hạt đòi hỏi nhiều công đoạn, chẳng hạn như tạo khối ướt, sấy khô và sàng lọc, gây tốn kém về thời gian, không gian, thiết bị cần thiết và thêm sự phức tạp vì mỗi công đoạn mang lại tập hợp các nguy cơ của riêng nó.
Độ ổn định có thể là một mối quan tâm đối với các hoạt chất nhạy cảm với độ ẩm hoặc kém bền với nhiệt. Hao hụt nguyên liệu trong các giai đoạn xử lý khác nhau.2 Các phương pháp chính mà các khối kết tụ được hình thành bao gồm cầu rắn, thiêu kết, phản ứng hóa học, kết tinh và lắng đọng các hạt keo. Bên cạnh đó, việc kết dính cũng có thể được thực hiện thông qua các lực kết dính bằng cách sử dụng các chất kết dính có độ nhớt cao. Phương pháp tạo hạt được chia thành hai loại chính: tạo hạt khô và tạo hạt ướt.
Trong công nghiệp, phương pháp tạo hạt ướt được sử dụng phổ biến hơn tạo hạt khô. Trong tạo hạt khô, hoạt chất và tá dược được nén thành viên (slugging/double compression) hoặc ép thành phiến (roller compaction) tạo điều kiện kết tụ các hạt bột khô, sau đó nghiền viên hoặc phiến để thu được hạt. Trong khi tạo hạt ướt sử dụng tác động của một chất lỏng tạo hạt (chất kết dính/dung môi) để tạo điều kiện kết tụ bằng cách hình thành khối ướt bằng cách kết dính. Trong đó, việc lựa chọn phương pháp tạo hạt phù hợp tùy thuộc vào các đặc tính lý hóa của hoạt chất, tá dược, lưu tính và khả năng phóng thích hoạt chất.1 3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Cơ chế tạo hạt 1.
Cơ chế liên kết tiểu phân Trong quá trình tạo hạt, các tiểu phân ban đầu kết hợp lại với nhau do giữa chúng hình thành các liên kết. Các liên kết này cần đủ bền để ngăn ngừa sự không bị vỡ các hạt khô thành bột trong các giai đoạn xử lý tiếp theo. Có 5 loại liên kết: - Lực dính (lực bền vững) trong các cầu chất lỏng cố định: Việc có đủ độ ẩm để tạo ra một lớp hấp phụ mỏng, cố định có thể góp phần vào sự liên kết của các hạt mịn bằng cách giảm khoảng cách giữa các hạt một cách hiệu quả và tăng diện tích tiếp xúc giữa các hạt. Cơ chế này tạo nên sự kết dính của các loại bột hơi ẩm.
Độ ẩm còn lại sau khi bột được làm khô có thể tồn tại như những màng mỏng như vậy, nhưng chúng không góp phần đáng kể vào độ bền tổng thể của hạt khô. Các dung dịch dính độ nhớt cao (như tá dược dính) cũng tạo ra màng mỏng, cố định, các liên kết này đặc biệt bền chắc, độ bền của chúng có thể vượt quá cường độ tạo ra bởi các lớp chất lỏng di động. Tá dược dính là hồ tinh bột tạo hạt do loại lực này.2 - Lực tương tác và lực mao quản trong các màng chất lỏng di động: Khi mức chất lỏng trên bề mặt tăng lên vượt quá mức của một màng mỏng, chất lỏng di động tạo thành các cầu nối lỏng do áp suất mao quản và các lực bề mặt tạo ra. Các cầu nối lỏng chỉ tồn tại tạm thời (chất lỏng tạo hạt sẽ được loại đi trong quá trình sấy), tuy nhiên chúng là các thành phần không thể thiếu để tạo ra cầu nối rắn.
Do các cầu nối rắn được hình thành bởi chất kết dính hoặc các chất khác hòa tan trong chất lỏng tạo hạt. Các lực này tạo thành cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong tạo hạt ướt.2 - Các cầu nối rắn: Cầu rắn có thể phát triển bằng cách khuếch tán các phân tử từ hạt này sang hạt khác thông qua sự nóng chảy cục bộ tại các điểm tiếp xúc nơi áp suất cao phát triển, đặc biệt là ở nhiệt độ cao. Sự tăng nhiệt độ này có thể là từ nguồn bên ngoài, nguồn thứ cấp hoặc do ma sát trong quá trình kết tụ hoặc chuyển đổi năng lượng. Cầu rắn cũng có thể được xây dựng bằng phản ứng hóa học hay kết tinh lại của các chất hòa tan trong cầu nối lỏng.
Đây là một cơ chế phổ biến tạo liên kết trong hạt sử dụng các tá dược dính rắn (PVP, dẫn xuất cellulose, hồ tinh bột).2 - Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: Nếu các hạt tiếp cận nhau đủ gần, các lực ở bề mặt có thể tương tác để liên kết các hạt ngay cả khi không có chất lỏng. Bao gồm lực Van der Waals, lực tĩnh điện hoặc tương tác kiểu từ trường. Lực tĩnh điện có thể tạo liên kết bột trong giai đoạn sấy nhưng không đóng vai trò quan trọng đối với độ bền của hạt khô; lực Van der Waals mạnh hơn lực tĩnh điện nhưng chỉ quan trọng trong tạo hạt khô, chúng ảnh hưởng đến độ bền hạt.2 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu - Liên kết cơ học kiểu ổ khóa - chìa khóa: các sợi, một ít tiểu cầu hoặc các hạt cồng kềnh có thể liên kết với nhau hoặc gấp khúc vào nhau dẫn đến các liên kết dạng đóng. Mặc dù sự liên kết cơ học của các hạt ảnh hưởng đến cường độ kết tụ, nhưng đóng góp của nó thường được coi là nhỏ so với các cơ chế khác.
PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT ƯỚT Cơ chế liên kết tiểu phân tạo hạt ướt Trong tạo hạt ướt, sự liên kết giữa các tiểu phân rắn để tạo thành khối kết tụ là do tác động của một pha lỏng gọi là tá dược dính lỏng. Tá dược dính lỏng tạo cầu chất rắn kết dính các tiểu phần hoạt chất và tá dược. Quá trình tạo hạt ướt Các lực kết dính hoạt động trong quá trình kết tụ ẩm chủ yếu là do các cầu nối lỏng phát triển giữa các tiểu phân rắn, mặc dù lực hấp dẫn giữa các phân tử, lực Van der Waals và lực tĩnh điện cũng đóng vai trò ban đầu. Chất lỏng bề mặt cố định bị hấp phụ để giảm sự không hoàn hảo trên bề mặt và tăng sự tiếp xúc giữa các tiểu phân.
Sau khi thêm đủ chất lỏng, sự tạo hạt chuyển từ trạng thái lỏng bề mặt cố định sang trạng thái màng lỏng di động. Lúc này quá trình tạo hạt thường xảy ra 4 trạng thái là “mặt dây chuyền” (pendular), “hình cầu” (funicular), mao quản (capillary) và giọt (droplet). Cơ chế kết tụ có thể được coi là sự thay đổi dần dần từ giai đoạn ba pha (không khí - lỏng - rắn) tại đó hầu hết các hạt đều ở trạng thái mặt dây chuyền và hình cầu, đến một tập hợp hạt hai pha (lỏng - rắn) trong đó các hạt sẽ ở trạng thái mao quản và giọt. Mỗi trạng thái trong số bốn trạng thái biểu thị sự tăng dần độ ẩm, với sự thay đổi tương ứng của lực mao quản cho đến khi hạt đạt đến trạng thái giọt.2 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu Trạng thái của hàm lượng chất lỏng trong khối kết tụ của quá trình tạo hạt ướt: (a) mặt dây chuyền, (b) hình cầu, (c) mao quản, (d) giọt Trạng thái mặt dây chuyền xảy ra ở độ ẩm thấp, nước tạo thành các vòng hình thấu kính rời rạc tại các điểm tiếp xúc của các tiểu phân.
Tại đây, các tiểu phân được giữ lại với nhau bằng sức căng bề mặt tại mặt phân cách rắn - lỏng - khí và áp suất hút thủy tĩnh của cầu chất lỏng. Hạt chuyển sang trạng thái hình cầu khi độ ẩm tăng lên, các vòng kết hợp với nhau tạo thành một mạng lưới liên tục của chất lỏng xen kẽ với không khí. Trạng thái hình cầu là giai đoạn trung gian mà sự loại bỏ không khí giữa các tiểu phân trong hạt bắt đầu xảy ra và có sự sắp xếp lại các tiểu phân. Với sự gia tăng hàm lượng nước hơn nữa, trạng thái mao quản đạt được khi tất cả các không gian lỗ rỗng trong hạt được lấp đầy hoàn toàn bằng chất lỏng, loại bỏ hết không khí giữa các tiểu phân và mặt khum lõm hình thành trên bề mặt của khối kết tụ.
Khi đó liên kết giữa các hạt duy trì bởi lực hút vi mao quản. Trạng thái giọt xảy ra khi chất lỏng hoàn toàn bao quanh hạt, chỉ còn chất lỏng bao bên ngoài với pha rắn bên trong. Ở trạng thái giọt, chỉ có sức căng bề mặt giữ các giọt lại với nhau và không còn bất kỳ lực nội bộ nào.2 Một hạt ban đầu bao gồm các tiểu phân ẩm đã liên kết lại một phần bằng các liên kết kiểu mặt dây chuyền. Hoạt động nhào trộn của máy tạo hạt đưa các hạt đến gần nhau hơn để không gian lỗ rỗng bên trong của chất liệu được giảm xuống.
Một hạt có độ ẩm cao có thể kết hợp với một hạt nhỏ hơn, và nếu độ ẩm đủ thì các lỗ rỗng cuối cùng sẽ trở nên bão hòa. Thông thường, kết tụ ẩm chỉ là một trạng thái chuyển tiếp cho sản phẩm cuối cùng. Khi làm khô, chất lỏng bị đẩy ra ngoài và các cầu nối rắn sẽ hình thành do sự kết tinh hoặc hóa rắn của chất kết dính, dẫn đến kết tụ mạnh hơn đáng kể.