ĐẶT VẤN ĐỀ Từ những năm 1940, những chủng S. aureus kháng penicillin xuất hiện ngày càng nhiều. Báo cáo của WHO (1997) cho biết tỷ lệ S. aureus kháng methicillin (MRSA) thay đổi theo từng khu vực, theo đó các kháng sinh methicillin, amikacin, gentamicin, flouroquinolones có tỷ lệ bị đề kháng cao ở Trung Quốc từ 71,7-84,2%, và ở Việt Nam là từ 8,9-30,3% [4].
Hầu hết tình hình đề kháng của nhiễm trùng MRSA được báo cáo ở khu vực Châu Á - Thái Bình Dương (có nơi lên đến 98,4%) có thể so sánh với tỷ lệ kháng thuốc được báo cáo ở Châu Âu (19,7-21,5%) và Trung Đông (12,4- 30%) và thấp hơn so với những báo cáo ở Hoa Kỳ (29-43,2%) và Châu Phi (16–55%). Các khu vực Đông Á báo cáo mức kháng cao nhất (> 40%), tiếp theo là Đông Nam Á (20% đến 30%) [28]. Tại Việt Nam, tỉ lệ MRSA gia tăng nhanh trong vòng 10 năm qua (từ 15,6% ở năm 2003 đến trên 44,9% năm 2013) [9]. Ngoài ra, một nghiên cứu tương đối rộng ở 3 tỉnh (Đà Nẵng, Cần Thơ, TP.
Hồ Chí Minh) của Phạm Hồng Vân và Phạm Thái Bình cho thấy tụ cầu vàng đã kháng lại hầu hết các loại kháng sinh thông dụng và cả methicillin là 47% [4]. Trong tình hình, vancomycin hiện là lựa chọn quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn, được thể hiện trong các hướng dẫn tại Việt Nam và trên thế giới [25]. Theo Hướng dẫn IDSA thì việc sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm trùng hiện hành đang tuân theo hai khuyến cáo. Với khuyến cáo năm 2009, việc theo dõi hiệu quả điều trị của vancomycin theo dõi nồng độ đáy, trong khi đó theo hướng dẫn mới nhất của IDSA năm 2019, thì việc theo dõi được thực hiện dựa trên theo dõi AUC/MIC của kháng sinh [37,39].
Lý do cho sự thay đổi này là do nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin ở phương pháp cũ cao hơn so với phương pháp mới trong khi hiệu quả điều trị gần như không khác biệt [37,38]. Sự thay đổi về phương pháp hiệu chỉnh liều này hiện được áp dụng tại nhiều nơi trên thế giới, tuy nhiên tại Việt Nam, quá trình áp dụng vẫn còn nhiều hạn chế do thiếu các nghiên cứu đánh giá [10,26]. Do đó, trên cơ sở tình hình đề kháng vancomycin và nhằm có thêm bằng chứng cho việc áp dụng phương pháp mới vào trong lâm sàng tại Việt Nam nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phương pháp theo dõi điều trị dựa trên 2 AUC/MIC so với theo dõi dựa trên nồng độ đáy của vancomycin trong điều trị nhiễm trùng” với 2 mục tiêu chính sau đây: 1. Khảo sát đặc điểm nền và đặc điểm điều trị của bệnh nhân nhiễm trùng.
So sánh hiệu quả và tính an toàn điều trị của hai phương pháp theo dõi điều trị vancomycin trong điều trị nhiễm trùng theo AUC/MIC và theo nồng độ đáy của vancomycin. KHÁNG SINH VANCOMYCIN 2. Tính chất chung Vancomycin là một kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, là sản phẩm phụ của các vi khuẩn thuộc chủng Amycolatopsis directionalis [15].1: Cấu trúc hóa học của Vancomycin [5] 2. Cơ chế và phổ tác dụng 2.
Cơ chế tác động của Vancomycin Vancomycin thể hiện tính kháng khuẩn thông qua việc ức chế sự hình thành vách tế bào vi khuẩn, thể hiện đặc tính diệt khuẩn do thuốc gắn vào một hay nhiều protein gắn penicillin của vi khuẩn (PBP), vancomycin lại gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do [5,18]. Phổ tác dụng của Vancomycin Vancomycin chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kỵ khí do kích thước phân tử lớn, vancomycin không thể thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-) bao gồm [1,14]: • Tụ cầu: đáng chú ý là Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidermidis (bao gồm cả các chủng kháng methicillin - MRSA). • Liên cầu: Streptococcus pneumoniae (kể cả các chủng đa kháng), Str. Một số chủng Streptococcus nhóm B khác cũng được báo cáo là nhạy cảm với vancomycin.
• Cầu khuẩn ruột: Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium. • Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp. bao gồm Clostridium difficile, ngoại trừ Clostridium ramosum. • Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Listeria và Lactobacilli,.
Đặc điểm dược động học Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống <10% với sinh khả dụng <5%. Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 mcg/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt là khoảng 23 mcg/ml và 8 mcg/ml tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền [1,5,20]. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể với thể tích phân bố trung bình 70L/kg.
Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc khoảng 55%, có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [1,5,20]. 5 Thể tích phân bố của thuốc dao động từ 0,2 đến 1,25 lít/kg. Nửa đời thải trừ của thuốc ở người bệnh có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ, có thể kéo dài hơn ở người bị suy thận.
Thuốc hầu như không chuyển hóa [1,5,20]. Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận >90% [1,5,20]. Tác dụng phụ Bảng 2.1: Tác dụng phụ của vancomycin trên đường uống [1] Đường dùng Tác dụng phụ Rất thường gặp Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, viêm miệng Ớn lạnh, sốt do thuốc Thường gặp Giảm bạch cầu ưa eosin Viêm thận kẽ Đường uống Độc với thính giác Suy thận Ít gặp Ban da Giảm tiều cầu Viêm mạch Bảng 2.2: Tác dụng phụ của vancomycin ở đường tiêm truyền [1] Đường dùng Tác dụng phụ Hạ huyết áp đi kèm với nóng bừng.
Rất thường gặp Ban đỏ ở mặt và phần trên cơ thể Đường tiêm Ớn lạnh, sốt do thuốc truyền Giảm bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung Thường gặp tính có hồi phục Viêm tĩnh mạch. 6 Đường dùng Tác dụng phụ Ban đỏ đi kèm với giảm bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS) Độc với thính giác Suy thận Ít gặp Hội chứng stevensjohnson Giảm tiều cầu Viêm mạch Viêm đại tràng giả mạc do C. Tổng quan về tổn thương thận cấp tính AKI được định nghĩa là một trong số các tình trạng ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của thận bằng sự giảm đột ngột chức năng thận bao gồm nhưng không giới hạn ở khái niệm về suy thận cấp [24]. Đây còn là tình trạng do mất cân bằng về dịch, điện giải, acid-base gây ra dẫn đến giảm mức lọc cầu thận.
Hiện nay phân loại RIFLE (Risk-nguy cơ, Injury-tổn thương, F-suy thận, Loss-mất chức năng thận, E-bệnh thận giai đoạn cuối) và tiêu chuẩn của Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network-AKIN) là một tổ chức quốc tế đa ngành bao gồm những nhà tiết niệu và hồi sức đề xuất gần đây được chấp nhận như một khái niệm chuẩn về tổn thương thận cấp [3].3: Bảng phân loại RIFLE [3,24]. Tiêu chuẩn về mức lọc cầu thận Tiêu chí Tiêu chuẩn nước tiểu (MLCT) và creatinin huyết thanh R – Risk MLCT giảm ≥25% hoặc creatinin Dưới 0,5 ml/kg/giờ (Nguy cơ) máu tăng khoảng 1,5 lần mức cơ sở trong 6 giờ liền I – Injury (Tổn MLCT giảm ≥50% hoặc creatinin Dưới 0,5 ml/kg/giờ thương) máu tăng khoảng 2 lần mức cơ sở trong 12 giờ liền 7 Tiêu chuẩn về mức lọc cầu thận Tiêu chí Tiêu chuẩn nước tiểu (MLCT) và creatinin huyết thanh MLCT giảm ≥70% hoặc creatinin Dưới 0,3 ml/kg/giờ F – Failure máu tăng khoảng 3 lần mức cơ sở trong 24 giờ liền hoặc (Suy thận) hoặc creatinin máu ≥ 4mg/dl vô niệu 12 giờ liền L – Loss (Mất Thận mất chức năng ≥ 4 tuần chức năng) E - End Stage (Giai đoạn Thận mất chức năng ≥3 tháng cuối) Bảng 2.: Bảng phân loại AKIN [3,24]. Giai đoạn Tiêu chuẩn về creatinin huyết thanh Tiêu chuẩn nước tiểu Tăng creatinin huyết thanh ≥0,3 mg/dl Dưới 0,5 ml/kg/giờ kéo 1 (26,4 mcmol/l) hoặc tăng 150-200% dài trên 6 giờ liền (1,5-2 lần) so với mức cơ sở Tăng creatinin huyết trên 200-300% Dưới 0,5 ml/kg/giờ kéo 2 (trên 1,5-2 lần) so với mức cơ sở dài trên 12 giờ liền Tăng creatinin huyết trên 300% (trên 3 lần) so với mức cơ sở hoặc creatinin Dưới 0,5 ml/kg/giờ kéo 3 huyết thanh ≥4 mg/dl (352 mcmol/l) với dài trên 12 giờ liền mức tăng cấp tính ít nhất 0,5 mg/dl 2. Liều dùng Tiêm tĩnh mạch với liều ban đầu nên dựa trên tổng trọng lượng cơ thể.
Liều tiếp theo nên điều chỉnh dựa trên nồng độ huyết thanh để đạt được nồng độ điều trị mục tiêu. Chức năng thận phải được xem xét cho liều lượng tiếp theo và khoảng thời gian quản lý [43].5: Chế độ liều dùng theo nhóm đối tượng bệnh nhân [1]. Liều khuyến cáo Thời gian Bệnh nhân từ 12 tuổi Liều nạp: 20–35 mg / kg trọng lượng Sau 8-12 giờ trở lên cơ thể 15-20 mg/kg trọng lượng cơ thể Trẻ em từ một tháng 10-15 mg/kg trọng lượng cơ thể Mỗi 6 giờ đến dưới 12 tuổi Sơ sinh < 29 tuần 15 mg/kg liều đầu, liều duy trì 10 Mỗi 24 giờ và trẻ kg/mg sinh 29-35 tuần 15 mg/kg liều đầu, liều duy trì 10 Mỗi 12 giờ non kg/mg > 35 tuần 15 mg/kg liều đầu, liều duy trì 10 Mỗi 8 giờ kg/mg Người suy giảm chức Dùng một liều khởi đầu 15 mg/kg, năng thận và người cao liều hàng ngày tiếp theo (tính bằng tuổi mg) gấp 15 lần tốc độ lọc cầu thận (tính bằng ml/phút) Trong mọi trường hợp, điều chỉnh liều vancomycin căn cứ vào nồng độ thuốc trong máu là biện pháp an toàn, hiệu quả nhất. Nồng độ vancomycin trong máu 1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền cần đạt 30-40 mcg/ml, nồng độ đáy (đo ngay trước khi dùng liều kế tiếp) với điều trị nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicilin cần duy trì nồng độ đáy 15-20 mcg/ml [43].
Liều ngắt quãng có AUC/MIC mục tiêu trong huyết thanh 400-600 mcg. Sau 24-48 giờ để đạt được trạng thái ổn định, sau đó đo nồng độ đỉnh và đáy trong huyết thanh. Tính AUC/MIC ban đầu dựa trên mức đỉnh và đáy đo được điều chỉnh liều hoặc khoảng thời gian cho các liều tiếp theo. Liều tải: Với liều 20-30 mg/kg IV (dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế) truyền với tốc độ 10-15 mg/phút.