Tổng quan nghiên cứu

Hội chứng ruột kích thích (IBS) hiện là rối loạn chức năng tiêu hóa phổ biến hàng đầu với tỷ lệ hiện mắc toàn cầu đạt mức khoảng 11,2%, tập trung nhiều nhất ở độ tuổi từ 20 đến 50 tuổi. Trong khi đó, bệnh viêm ruột mạn tính (IBD) bao gồm viêm loét đại trực tràng chảy máu (UC) và bệnh Crohn (CD) đang gia tăng nhanh chóng với khoảng 4,90 triệu ca mắc trên toàn thế giới vào năm 2019, ghi nhận hai đỉnh tuổi khởi phát điển hình là từ 15 đến 30 tuổi và từ 50 đến 80 tuổi. Vấn đề lâm sàng lớn nhất hiện nay là triệu chứng cơ năng của hai nhóm bệnh lý này rất dễ nhầm lẫn với các biểu hiện đau bụng mạn tính, rối loạn đại tiện kéo dài trên 4 tuần, khiến các bác sĩ thường phải chỉ định nội soi đại trực tràng toàn bộ kèm sinh thiết mô bệnh học. Mặc dù nội soi là tiêu chuẩn vàng, đây là can thiệp xâm lấn tốn kém chi phí và tiềm ẩn nguy cơ tai biến cho người bệnh.

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Nội khoa của học viên Bác sĩ nội trú Nguyễn Thị Thủy, dưới sự hướng dẫn khoa học của Tiến sĩ Nguyễn Thị Thu Huyền tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Thái Nguyên, tập trung giải quyết nút thắt trên. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trong khoảng thời gian từ tháng 8 năm 2023 đến tháng 7 năm 2024 trên cỡ mẫu 52 bệnh nhân, bao gồm 24 bệnh nhân IBD và 28 bệnh nhân IBS. Mục tiêu trọng tâm là xác định nồng độ calprotectin trong phân (FCP), đánh giá mối tương quan của dấu ấn này với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ tổn thương niêm mạc, đồng thời tìm điểm cắt tối ưu nhằm phân biệt chính xác IBD và IBS. Ý nghĩa thực tiễn của công trình là cung cấp cơ sở bằng chứng xác đáng giúp các cơ sở y tế tuyến tỉnh sàng lọc sớm, giảm thiểu từ 30% đến 40% chỉ định nội soi không cần thiết và rút ngắn thời gian chẩn đoán cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng bệnh sinh học đường tiêu hóa, đối chiếu giữa cơ chế viêm mạn tính qua trung gian miễn dịch của IBD và cơ chế rối loạn chức năng tương tác trục não - ruột của IBS. Bệnh nhân IBS được chẩn đoán xác định dựa vào tiêu chuẩn quốc tế Rome IV năm 2016, yêu cầu triệu chứng đau bụng tái phát ít nhất 1 lần mỗi tuần trong 3 tháng gần nhất, kết hợp với sự thay đổi về tần suất hoặc khuôn phân, khởi phát tối thiểu 6 tháng trước chẩn đoán và nội soi đại tràng hoàn toàn bình thường. Mức độ hoạt động của bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu được định lượng theo hệ thống thang điểm Mayo toàn phần từ 0 đến 12 điểm, phạm vi tổn thương phân loại theo Montreal gồm ba thể E1 (trực tràng), E2 (đại tràng trái) và E3 (đại tràng lan rộng). Mức độ hoạt động của bệnh Crohn được đánh giá qua chỉ số CDAI với các mốc thuyên giảm dưới 150 điểm và bệnh hoạt động nặng trên 450 điểm.

Về mặt hóa sinh và miễn dịch học, calprotectin là một phức hợp protein liên kết với canxi và kẽm có khối lượng phân tử khoảng 36,5 kDa, mã hóa bởi hai gen S100A8 và S100A9 trên nhiễm sắc thể 1q21. Calprotectin chiếm tới 60% tổng lượng protein hòa tan trong dịch bào tương của bạch cầu đa nhân trung tính. Khi niêm mạc ruột xảy ra tổn thương viêm loét, các bạch cầu trung tính thâm nhiễm ồ ạt qua hàng rào biểu mô vào lòng ruột, giải phóng calprotectin bền vững ra phân. Khái niệm này đối lập với các dấu ấn viêm trong máu như Protein C phản ứng (CRP) do gan tổng hợp với thời gian bán hủy khoảng 19 giờ nhưng kém nhạy với viêm ruột khu trú, hoặc tốc độ máu lắng (ESR) với ngưỡng gia tăng từ 10 mm/h trở lên vốn dễ bị nhiễu bởi tình trạng thiếu máu và biến đổi hồng cầu.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang trên toàn bộ 52 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong diện loại trừ (như ung thư đại trực tràng, nhiễm trùng cấp tính, mang thai hoặc sử dụng thuốc chống viêm không steroid từ 2 viên mỗi tuần trở lên) đến khám và điều trị tại Khoa Nội tiêu hóa và Khoa Nội soi, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên từ tháng 8 năm 2023 đến tháng 7 năm 2024. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 28 bệnh nhân hội chứng ruột kích thích và 24 bệnh nhân viêm ruột mạn tính (gồm 15 ca viêm loét đại trực tràng chảy máu và 9 ca bệnh Crohn). Phương pháp chọn mẫu thuận tiện lấy liên tiếp theo trình tự thời gian nhập viện được áp dụng nhằm thu thập tối đa số ca bệnh thực tế trong năm nghiên cứu.

Mẫu phân được bệnh nhân tự lấy từ 1 đến 5 gam vào lọ chuyên dụng, bảo quản ổn định ở nhiệt độ phòng dưới 30 độ C trong thời gian tối đa 72 giờ và định lượng trên hệ thống máy miễn dịch tự động Liaison XL bằng công nghệ hóa phát quang (CLIA). Bệnh nhân đồng thời được thực hiện xét nghiệm công thức máu, tốc độ máu lắng bằng máy IRIA, định lượng CRP bằng máy sinh hóa tự động AU640, nội soi đại trực tràng ống mềm bằng máy Olympus 150 hoặc Fujifilm EP-6000 và sinh thiết ít nhất 3 mảnh mô bệnh học tại vùng tổn thương nhuộm HE kết hợp PAS theo tiêu chuẩn Nottingham 2000.

Toàn bộ dữ liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm SPSS phiên bản 26. Lý do lựa chọn phương pháp phân tích phi tham số với trung vị (Median) và khoảng tứ phân vị (IQR) là vì biến số nồng độ calprotectin trong phân có độ phân tán rộng và phân phối không tuân theo quy luật chuẩn. Nghiên cứu sử dụng kiểm định Chi-square cho các biến định tính, kiểm định Mann-Whitney hoặc Kruskal-Wallis so sánh các giá trị trung vị, và thiết lập đường cong đặc trưng hoạt động của máy thu (ROC) cùng chỉ số Youden tối đại nhằm xác định điểm cắt chẩn đoán tối ưu với mức ý nghĩa thống kê là 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, nghiên cứu ghi nhận sự phân bố dịch tễ học và nhân khẩu học khác biệt rõ rệt giữa hai nhóm bệnh. Ở nhóm hội chứng ruột kích thích, nữ giới chiếm tỷ lệ áp đảo với 75,00%, nhóm tuổi từ 30 trở xuống chiếm 32,10% với trung vị tuổi là 38 tuổi và khoảng tứ phân vị là 17. Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân viêm ruột mạn tính, nam giới chiếm ưu thế với 60,00% ở phân nhóm UC và 55,56% ở phân nhóm CD. Đáng chú ý, bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu tập trung cao nhất ở nhóm trên 60 tuổi với tỷ lệ 40,00% và trung vị tuổi đạt 50 tuổi (khoảng tứ phân vị 24). Trong khi đó, bệnh Crohn lại khởi phát chủ yếu ở người trẻ từ 30 tuổi trở xuống với 44,40% và trung vị tuổi là 34 tuổi (khoảng tứ phân vị 25). Phần lớn đối tượng ở cả hai nhóm đều sinh sống tại khu vực thành thị, chiếm 67,90% ở nhóm IBD và 60,71% ở nhóm IBS.

Thứ hai, nồng độ calprotectin trong phân ở nhóm bệnh nhân IBD tăng cao vượt trội so với nhóm IBS. Ở bệnh nhân IBS, nồng độ calprotectin hầu hết duy trì ở mức bình thường dưới 50 µg/g phân do không có sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính qua niêm mạc. Ngược lại, ở bệnh nhân IBD, trị số calprotectin trong phân tăng vọt lên gấp nhiều lần, phần lớn đạt ngưỡng hàng trăm µg/g. Sự khác biệt về giá trị trung vị giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê cao với giá trị p nhỏ hơn 0,001.

Thứ ba, nồng độ calprotectin trong phân có mối tương quan thuận chặt chẽ với mức độ hoạt động và phạm vi tổn thương của bệnh IBD. Những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu có điểm Mayo toàn phần từ mức độ vừa (6 đến 10 điểm) đến nặng (11 đến 12 điểm) hoặc tổn thương lan rộng toàn bộ đại tràng theo Montreal E3 đều có mức calprotectin trong phân cao hơn rõ rệt so với nhóm tổn thương khu trú trực tràng E1. Đồng thời, calprotectin cũng có mối liên quan mật thiết với các triệu chứng lâm sàng nặng như sụt cân trên 5% thể trọng, sốt trên 37,8 độ C và tình trạng đi ngoài phân nhày máu tươi.

Thứ tư, khi phân tích đường cong ROC, xét nghiệm định lượng calprotectin trong phân thể hiện độ chính xác chẩn đoán vượt trội trong việc phân biệt IBD với IBS với diện tích dưới đường cong AUC đạt trên 0,90, vượt trội hơn hẳn so với xét nghiệm CRP máu hoặc tốc độ máu lắng ESR.

Thảo luận kết quả

Sự khác biệt vượt bậc về nồng độ calprotectin trong phân phản ánh đúng bản chất sinh lý bệnh học. Trong IBS, niêm mạc đường tiêu hóa hoàn toàn nguyên vẹn về mặt đại thể lẫn vi thể, không xuất hiện hiện tượng hóa hướng động bạch cầu, do đó nồng độ calprotectin duy trì ở mức nền sinh lý. Ngược lại, trong IBD, các ổ loét nông hoặc sâu cùng tình trạng viêm sung huyết tạo điều kiện cho bạch cầu trung tính thoát mạch liên tục vào lòng ruột, khiến calprotectin tồn tại với nồng độ rất cao trong khối phân.

Kết quả của đề tài hoàn toàn tương đồng với các nghiên cứu trong và ngoài nước. Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2022 của Vũ Thị Nhung và cộng sự tại Bệnh viện Thanh Nhàn trên 206 đối tượng đã xác định diện tích dưới đường cong ROC phân biệt IBD và IBS đạt 0,976 với điểm cắt tối ưu là 109,5 µg/g, mang lại độ nhạy 97,2% và độ đặc hiệu 92,3%. Tương tự, nghiên cứu năm 2023 của Nguyễn Hải Yến tại Bệnh viện Bạch Mai trên 54 bệnh nhân cũng chỉ ra điểm cắt 55,25 µg/g giúp chẩn đoán IBD với độ nhạy 92,3% và độ đặc hiệu 75%. Trên bình diện quốc tế, các công trình tại Tây Ban Nha của tác giả Angulo năm 2015 hay tại Ấn Độ năm 2018 đều khẳng định nồng độ calprotectin ở nhóm IBD trung bình đạt trên 270 µg/g, vượt xa mức dưới 80 µg/g của nhóm IBS.

Trong luận văn, các dữ liệu định lượng phức tạp này được trực quan hóa sinh động thông qua hệ thống biểu đồ và bảng số liệu khoa học. Cụ thể, biểu đồ hình hộp (box plot) minh họa rõ nét sự cách biệt không chồng lấn giữa trung vị và khoảng tứ phân vị nồng độ calprotectin của hai nhóm bệnh. Biểu đồ phân tán (scatter plot) thể hiện mối tương quan đồng biến tuyến tính giữa nồng độ calprotectin trong phân với chỉ số CRP và tốc độ máu lắng ESR. Kèm theo đó, bảng ma trận thống kê so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính và giá trị dự báo âm tính tại từng ngưỡng điểm cắt giúp bác sĩ lâm sàng dễ dàng nắm bắt bằng chứng thực nghiệm.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, ban hành quy trình xét nghiệm calprotectin trong phân như một chỉ định thường quy đầu tay cho tất cả bệnh nhân có hội chứng rối loạn đại tiện và đau bụng mạn tính kéo dài trên 4 tuần tại các cơ sở khám chữa bệnh. Mục tiêu hướng đến là giảm thiểu ít nhất 35% tỷ lệ chỉ định nội soi đại trực tràng không cần thiết đối với các trường hợp nghi ngờ IBS trong 6 tháng đầu năm 2025. Giải pháp này do Hội đồng Khoa học và Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trực tiếp phê duyệt và chỉ đạo thực hiện.

Thứ hai, thiết lập khoảng giá trị tham chiếu và các ngưỡng can thiệp phân tầng lâm sàng tại Khoa Sinh hóa và Khoa Khám bệnh. Cụ thể, ngưỡng dưới 50 µg/g định hướng chẩn đoán IBS và điều trị bảo tồn nội khoa; khoảng từ 50 đến 150 µg/g cần theo dõi sát và làm lại xét nghiệm sau 4 tuần; ngưỡng trên 150 µg/g yêu cầu chỉ định nội soi đại trực tràng can thiệp sinh thiết ngay lập tức để xác định tổn thương IBD. Giải pháp này nhằm nâng cao độ chính xác phân luồng chẩn đoán lên trên 90%, dự kiến hoàn thành triển khai trong Quý II năm 2025 bởi sự phối hợp giữa liên khoa Tiêu hóa - Sinh hóa.

Thứ ba, áp dụng định lượng calprotectin định kỳ từ 3 đến 6 tháng một lần trong quản lý và theo dõi bệnh nhân IBD điều trị ngoại trú. Biện pháp này giúp bác sĩ đánh giá khả năng liền sẹo niêm mạc và dự báo sớm nguy cơ bùng phát bệnh trước từ 2 đến 3 tháng với độ nhạy trên 80%, thay vì chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng đơn thuần. Chủ thể thực hiện là đội ngũ bác sĩ điều trị chuyên khoa Tiêu hóa, áp dụng xuyên suốt từ đầu năm 2025.

Thứ tư, đẩy mạnh công tác đào tạo liên tục và tập huấn chuyên môn cho đội ngũ nhân viên y tế tuyến cơ sở về kỹ thuật thu thập mẫu phân đúng chuẩn, bảo đảm thời gian vận chuyển dưới 72 giờ ở nhiệt độ phòng. Mục tiêu đạt 100% bác sĩ nội khoa và kỹ thuật viên xét nghiệm nắm vững kỹ thuật trong năm 2025, do Bộ môn Nội Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên phối hợp với Trung tâm Đào tạo và Chỉ đạo tuyến bệnh viện tổ chức thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nhóm thứ nhất là các bác sĩ chuyên khoa Nội tiêu hóa và Nội soi tiêu hóa. Luận văn cung cấp bằng chứng thực tế giúp bác sĩ tối ưu hóa chiến lược chẩn đoán phân biệt IBD và IBS, tránh lạm dụng thủ thuật nội soi gây đau đớn cho người bệnh và theo dõi sát sao mức độ lành niêm mạc trong quá trình điều trị duy trì.

Nhóm thứ hai là các bác sĩ và kỹ thuật viên chuyên ngành Hóa sinh lâm sàng. Tài liệu mô tả chi tiết quy trình kỹ thuật định lượng calprotectin trên hệ thống hóa phát quang Liaison XL, các tiêu chuẩn bảo quản bệnh phẩm trong 72 giờ và các yếu tố gây nhiễu kết quả, hỗ trợ xây dựng phòng xét nghiệm đạt chuẩn chất lượng cao.

Nhóm thứ ba là học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh chuyên ngành Nội khoa. Luận văn là hình mẫu chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng cắt ngang, cách áp dụng các thang điểm Mayo, CDAI, Montreal, cùng phương pháp phân tích thống kê phi tham số và mô hình đường cong ROC trong y học thực chứng.

Nhóm thứ tư là các nhà quản lý y tế và lãnh đạo bệnh viện. Công trình cung cấp luận cứ kinh tế y tế vững chắc để hoạch định danh mục kỹ thuật mới, đầu tư máy móc tự động hóa, qua đó giảm tải áp lực cho phòng nội soi và tiết kiệm ngân sách bảo hiểm y tế cho người bệnh.

Câu hỏi thường gặp

Calprotectin trong phân là gì và vì sao lại phản ánh chính xác tình trạng tổn thương ruột?
Calprotectin là protein liên kết canxi chiếm tới 60% dịch bào tương bạch cầu trung tính. Khi niêm mạc ruột bị viêm loét trong bệnh IBD, bạch cầu trung tính di chuyển ồ ạt qua niêm mạc vào lòng ruột và thoái biến, giải phóng lượng lớn calprotectin bền vững ra khối phân. Nồng độ chất này tỷ lệ thuận với mức độ viêm thực thể của ruột.

Ngưỡng calprotectin trong phân bao nhiêu thì có thể loại trừ bệnh viêm ruột mạn tính?
Theo các khuyến cáo quốc tế và dữ liệu từ đề tài, nồng độ calprotectin dưới 50 µg/g phân được xác định là bình thường. Ở ngưỡng dưới 40 hoặc 50 µg/g, xác suất bệnh nhân mắc IBD chỉ dưới 1%, qua đó cho phép bác sĩ loại trừ an toàn bệnh lý viêm ruột mạn tính ở bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ hội chứng ruột kích thích.

Những yếu tố nào có thể gây sai lệch làm tăng giả tạo nồng độ calprotectin trong phân?
Nồng độ calprotectin có thể tăng giả khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống viêm không steroid từ 2 viên mỗi tuần, nhiễm trùng tiêu hóa cấp tính do vi khuẩn hoặc ký sinh trùng, xuất huyết tiêu hóa trên diện rộng, hoặc ở người cao tuổi trên 65 tuổi. Do đó, bác sĩ cần khai thác tiền sử dùng thuốc cẩn thận trước khi chỉ định xét nghiệm.

Xét nghiệm calprotectin có thể thay thế hoàn toàn việc nội soi đại trực tràng hay không?
Calprotectin không thể thay thế hoàn toàn nội soi vì không thể cung cấp hình ảnh trực quan đại thể hay mẫu mô sinh thiết giải phẫu bệnh để khẳng định ung thư hoặc phân loại mô bệnh học. Dấu ấn này đóng vai trò sàng lọc phân luồng thông minh, giúp giảm thiểu các ca nội soi không cần thiết cho nhóm bệnh nhân rối loạn chức năng.

Vì sao tỷ lệ mắc hội chứng ruột kích thích lại tập trung chủ yếu ở nữ giới trẻ tuổi?
Trong nghiên cứu này, nữ giới chiếm 75,00% bệnh nhân IBS và độ tuổi dưới 30 chiếm 32,10%. Nguyên nhân là do sự thay đổi nội tiết tố estrogen và progesterone tác động lên thụ thể trục não - ruột, kết hợp với áp lực công việc, căng thẳng tâm lý xã hội và rối loạn giấc ngủ ở nữ giới trẻ tuổi làm tăng cảm thụ đau nội tạng.

Kết luận

  • Nghiên cứu đã xác lập thành công giá trị nồng độ calprotectin trong phân ở 52 bệnh nhân tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, chứng minh sự gia tăng vượt bậc ở nhóm bệnh nhân IBD so với nhóm bệnh nhân IBS.
  • Khẳng định mối tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa nồng độ calprotectin với thang điểm Mayo ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu, thang điểm CDAI ở bệnh nhân Crohn và mức độ lan rộng tổn thương theo phân loại Montreal.
  • Chứng minh tính ưu việt của calprotectin so với CRP và tốc độ máu lắng ESR trong việc chẩn đoán phân biệt bệnh lý viêm thực thể và rối loạn chức năng đường tiêu hóa qua diện tích dưới đường cong ROC đạt trên 0,90.
  • Cung cấp mô hình sàng lọc không xâm lấn, mở ra lộ trình ứng dụng thường quy tại các cơ sở y tế tuyến tỉnh nhằm tối ưu hóa chi phí điều trị và giảm tải thủ thuật can thiệp trong năm 2025.
  • Đóng góp nguồn ngữ liệu khoa học giá trị cao cho chuyên ngành Nội tiêu hóa Việt Nam; các đơn vị y tế cần sớm đưa kỹ thuật định lượng calprotectin vào phác đồ tiếp cận chẩn đoán ban đầu để nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cộng đồng.