I. Tổng Quan Về Virus Cúm A Đặc Điểm Phân Loại Cấu Trúc
Trong lịch sử y học, các đại dịch cúm xảy ra đều có căn nguyên là virus cúm A (Influenza A virus). Virus cúm gây đại dịch/dịch là do có sự thay đổi đặc tính kháng nguyên. Sự thay đổi này có thể theo kiểu biến thể kháng nguyên (antigenic drift) do đột biến ngẫu nhiên xảy ra ở gen mã hóa cho haemagglutinin (HA) hoặc hoán vị kháng nguyên (antigenic shift) do trao đổi và tích hợp di truyền (reassortment) giữa các chủng virus cúm khác nhau. Từ đầu thế kỷ XX đến nay đã có 5 đại dịch cúm được ghi nhận, trong đó 3 đại dịch (các năm 1957, 1968 và 2009) xảy ra do xuất hiện virus cúm mới nhờ hiện tượng trao đổi và tích hợp di truyền. Trao đổi và tích hợp vật liệu di truyền (reassortment) là một trong những đặc điểm của virus cúm A. Nhờ đó, khi có hai hay nhiều chủng virus, khác biệt về mặt di truyền, cùng lúc xâm nhiễm vào một tế bào sẽ tạo ra chủng virus mới có cấu trúc hệ gen pha trộn giữa hệ gen virus “bố” và “mẹ” chúng. Virus mới (đặc tính kháng nguyên mới) sẽ kháng lại kháng thể đã được hình thành trong đáp ứng miễn dịch lần trước và có khả năng lây nhiễm vào vật chủ mới mà chủng “bố - mẹ” chúng không có khả năng gây nhiễm. Chủng virus mới có thể là nguyên nhân gây dịch/đại dịch cúm [3].
1.1. Phân Loại Virus Cúm A Các Phân Tuýp và Đặc Tính
Virus cúm A lưu hành phổ biến trên người, gia cầm, chim hoang dại và một số động vật khác như lợn, ngựa, hải cẩu…, là căn nguyên gây các đại dịch cúm trên toàn cầu. Virus cúm B và C lưu hành chủ yếu ở người và thường chỉ gây nên các vụ dịch vừa và nhỏ. Các loài chim thủy sinh là ổ chứa tự nhiên của tất cả các phân tuýp virus cúm A. Các phân tuýp gây bệnh cho người chủ yếu là H1, H2, H3 và N1, N2 [5]. Danh pháp quốc tế được quy định cho virus cúm gồm những thông tin sau: tuýp virus/viết tắt vật chủ (nếu là động vật)/nơi phân lập/mã số phòng thí nghiệm phân lập/năm phân lập. Với virus cúm A, có thể bao gồm thêm thông tin về phân tuýp HA và NA của chủng virus [53]. Ví dụ: A/swine/Taiwan/l/70 (H3N2).
1.2. Cấu Trúc Virus Cúm A Thành Phần và Chức Năng
Virion virus cúm đa hình, có thể hình cầu, hình trứng hoặc đôi khi có hình sợi kéo dài tới 2000 nm, đường kính trung bình từ 80-120 nm. Mô hình cấu trúc virion virus cúm. Virus cúm có hệ gen là ARN đơn, âm, phân đoạn. Mỗi sợi ARN liên kết với các protein NP, PA, PB1, PB2 để tạo thành phức hệ ribonucleoprotein (vRNP). Phức hệ này được bao bọc bởi màng protein nền và lớp vỏ ngoài có nguồn gốc từ màng sinh chất tế bào chủ. Trên vỏ có 2 gai glycoprotein là haemagglutinin và neuraminidase.
II. Nghiên Cứu Virus Cúm A Vấn Đề Lây Nhiễm và Biến Chủng
Ở Việt Nam, ngoài các phân tuýp virus cúm A lưu hành ở người theo mùa (A/H3N2, A/H1N1) đã ghi nhận nhiều bệnh nhân nhiễm virus cúm gia cầm độc lực cao H5N1 (HPAI H5N1) [10, 12]. Sự xuất hiện virus cúm A/H5N1 thường xuyên trong đàn gia cầm cùng với tập quán chăn nuôi gia cầm tại hộ gia đình của người Việt Nam có thể sẽ làm tăng nguy cơ trao đổi và tích hợp di truyền giữa virus cúm gia cầm và virus cúm người. Ngoài ra, tần suất thay đổi đặc tính kháng nguyên của virus cúm A/H3N2 (4 lần) nhiều hơn so với virus cúm A/H1N1 (2 lần) tại miền Bắc Việt Nam (giai đoạn 2001-2008) [1,31], cho phép nghĩ đến khả năng dễ trao đổi và tích hợp giữa virus cúm A/H3N2 với virus cúm A khác khi có điều kiện thuận lợi.
2.1. Cơ Chế Lây Nhiễm Virus Cúm A Con Đường và Yếu Tố Nguy Cơ
Gai HA của virus sẽ phát hiện và liên kết với thụ cảm thể của nó trên bề mặt tế bào chủ. Phân tử HA tiền thân, HA0, được tạo thành từ hai dưới đơn vị: HA1, có vùng gắn thụ cảm thể và HA2 có peptide dung hợp; HA1 và HA2 liên kết với nhau bằng liên kết disulfide. Thụ cảm thể của virus cúm là acid sialic liên kết với đường galactose của glycoprotein / glycolipid bằng liên kết alpha 2,6 (virus cúm người) hoặc alpha 2,3 (virus cúm gia cầm). Hai dạng liên kết này rất quan trọng đối với tính đặc hiệu của liên kết HA – thụ cảm thể ở những loài khác nhau. Sau quá trình gắn màng, virus sẽ xâm nhập vào tế bào bằng cách tạo bọng (endosome). Trong endosome, ở điều kiện pH thấp (khoảng 5,5), phân tử HA0 sẽ bị thay đổi cấu trúc giúp bộc lộ peptide dung hợp HA2. Peptide dung hợp gắn vào màng endosome khiến cho màng virus và màng endosome hòa vào nhau. Môi trường acid trong endosome không những tạo điều kiện để quá trình dung hợp diễn ra mà còn tác động đến kênh ion M2. Ion H+ sẽ đi vào virus qua kênh M2, làm acid hóa lõi virus, giải phóng vRNP khỏi M1, các phân tử vRNP tự do này đi vào tế bào chất của tế bào chủ [11].
2.2. Biến Chủng Virus Cúm A Đột Biến và Hoán Vị Gen
Tìm hiểu căn nguyên gây đại dịch cho thấy đại dịch xảy ra khi xuất hiện chủng virus có tính kháng nguyên mới và cơ thể chưa có kháng thể trung hòa virus đó. Trong 5 đại dịch đã xảy ra, 3 đại dịch cúm có căn nguyên là những chủng virus được hình thành do hiện tượng trao đổi và tích hợp di truyền, đó là các đại dịch năm 1957, 1968 và 2009 [2, 15]. Đại dịch cúm năm 1957: xuất hiện vào tháng 2/1957 ở miền Nam Trung Quốc rồi lan sang Singapore, Hongkong, Mỹ và Anh. Trong vụ dịch này đã có hơn 1 triệu người tử vong. Căn nguyên được xác định là virus cúm A/H2N2, một chủng mới xuất hiện do hiện tượng trao đổi và tích hợp (reassortment) các đoạn gen của chủng A/H1N1 năm 1918 và chủng virus cúm gia cầm. Chủng A/H2N2 mới lấy các đoạn gen PB2, PA, NP, M, NS của A/H1N1 (1918) còn các đoạn PB1, HA, NA từ virus cúm gia cầm.
III. Phương Pháp Nghiên Cứu Virus Cúm A Kỹ Thuật Di Truyền Ngược
Trên cơ sở tiến bộ khoa học trong lĩnh vực sinh học phân tử, rất nhiều các phương pháp mới đã được áp dụng trong nghiên cứu virus cúm, một trong số đó là di truyền ngược (reverse genetics). Kỹ thuật di truyền ngược cho phép chủ động tổng hợp virus cúm có đặc điểm hệ gen mong muốn nhằm tìm hiểu khả năng xuất hiện trong tự nhiên, khả năng gây bệnh cho người của virus này, từ đó chủ động xây dựng các biện pháp phòng chống hữu hiệu. Trên thế giới, di truyền ngược đã được áp dụng nhiều trong việc nghiên cứu độc lực virus cũng như phát triển vaccine cúm [30, 38, 45, 48, 51].
3.1. Ứng Dụng Di Truyền Ngược Tổng Hợp Virus Cúm A Mới
Di truyền ngược là cách thức phục hồi chức năng của gen khi đã biết trình tự nucleotide đầy đủ của gen (full length). Kỹ thuật di truyền ngược được áp dụng để nghiên cứu sự thay đổi chức năng gen khi thay đổi trình tự nucleotide trên gen. Trong nghiên cứu về virus, kỹ thuật này cho phép tạo ra các virus biến đổi gen để nghiên cứu chức năng của từng gen và tương tác giữa các gen.
3.2. Ưu Điểm Của Di Truyền Ngược Tạo Virus Cúm A Theo Thiết Kế
Kỹ thuật di truyền ngược cho phép các nhà khoa học tạo ra các virus cúm A theo thiết kế, với các đặc điểm di truyền cụ thể. Điều này rất hữu ích trong việc nghiên cứu cơ chế gây bệnh của virus, phát triển vaccine và thuốc kháng virus. Ví dụ, các nhà khoa học có thể tạo ra các virus cúm A suy yếu để sử dụng làm vaccine, hoặc tạo ra các virus mang các đột biến kháng thuốc để nghiên cứu cơ chế kháng thuốc.
IV. Ứng Dụng Nghiên Cứu Virus Cúm A Vaccine và Điều Trị
Các protein màng HA, NA M1 và M2 sẽ được vận chuyển đến màng sinh chất của tế bào trong khi các protein NP, PA, PB1 và PB2 được chuyển vào trong nhân để cùng với vRNA(-) tạo thành vRNP(-) mới [44]. Hệ gen của virus cúm gồm 8 phân đoạn ARN mã hóa cho 11 protein đã biết. Mỗi phân đoạn 2, 7 và 8 mã hóa cho 2 protein; các phân đoạn còn lại mỗi phân đoạn mã hóa cho 1 protein.
4.1. Phát Triển Vaccine Cúm A Các Loại Vaccine Hiện Tại và Tương Lai
Vaccine cúm A hiện nay thường là vaccine bất hoạt hoặc vaccine sống giảm độc lực. Vaccine bất hoạt chứa các virus đã bị giết chết, trong khi vaccine sống giảm độc lực chứa các virus đã được làm suy yếu để không gây bệnh. Cả hai loại vaccine này đều kích thích hệ miễn dịch tạo ra kháng thể chống lại virus cúm A. Các nhà khoa học đang nghiên cứu phát triển các loại vaccine cúm A mới, bao gồm vaccine DNA, vaccine vector virus và vaccine protein tái tổ hợp. Các loại vaccine này có thể cung cấp khả năng bảo vệ rộng hơn và lâu dài hơn chống lại các chủng virus cúm A khác nhau.
4.2. Điều Trị Nhiễm Virus Cúm A Thuốc Kháng Virus và Phương Pháp Mới
Các thuốc kháng virus cúm A hiện nay bao gồm các chất ức chế neuraminidase (oseltamivir, zanamivir) và các chất ức chế M2 (amantadine, rimantadine). Các chất ức chế neuraminidase ngăn chặn virus giải phóng khỏi tế bào bị nhiễm bệnh, trong khi các chất ức chế M2 ngăn chặn virus xâm nhập vào tế bào. Các nhà khoa học đang nghiên cứu phát triển các loại thuốc kháng virus cúm A mới, bao gồm các chất ức chế polymerase và các chất ức chế protease. Các loại thuốc này có thể có hiệu quả chống lại các chủng virus cúm A kháng thuốc.
V. Tầm Quan Trọng Nghiên Cứu Virus Cúm A Đại Dịch và Sức Khỏe
Trong nhân tế bào, chỉ các vRNP (-) được vận chuyển qua lỗ màng nhân ra tế bào chất thông qua con đường vận chuyển phụ thuộc CRM1. Protein CRM1 là một thụ cảm thể cho các tín hiệu vận chuyển từ nhân ra tế bào chất. Đầu tận cùng C của protein M1 liên kết với vRNP, đầu tận cùng N của M1 liên kết với NS2; NS2 liên kết với protein CRM1.
5.1. Virus Cúm A và Đại Dịch Bài Học Lịch Sử và Ứng Phó Tương Lai
Lịch sử đã chứng minh rằng virus cúm A có khả năng gây ra các đại dịch toàn cầu với hậu quả nghiêm trọng. Các đại dịch cúm năm 1918, 1957, 1968 và 2009 đã gây ra hàng triệu ca tử vong trên toàn thế giới. Nghiên cứu về virus cúm A giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế gây bệnh của virus, từ đó phát triển các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn. Việc chuẩn bị sẵn sàng cho các đại dịch cúm trong tương lai là vô cùng quan trọng để bảo vệ sức khỏe cộng đồng.
5.2. Ảnh Hưởng Virus Cúm A Đến Sức Khỏe Cộng Đồng Phòng Ngừa và Kiểm Soát
Virus cúm A không chỉ gây ra các đại dịch mà còn gây ra các bệnh theo mùa, ảnh hưởng đến sức khỏe của hàng triệu người mỗi năm. Việc phòng ngừa và kiểm soát virus cúm A là rất quan trọng để giảm thiểu gánh nặng bệnh tật cho cộng đồng. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm tiêm vaccine, rửa tay thường xuyên, đeo khẩu trang và tránh tiếp xúc với người bệnh. Các biện pháp kiểm soát bao gồm cách ly người bệnh, sử dụng thuốc kháng virus và thực hiện các biện pháp vệ sinh dịch tễ.
VI. Tương Lai Nghiên Cứu Virus Cúm A Hướng Đi Mới và Thách Thức
Virus cúm sử dụng màng sinh chất của tế bào chủ để tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh rồi rời khỏi tế bào và tiếp tục gây nhiễm các tế bào lân cận. Quá trình đóng gói virus diễn ra tại vị trí màng sinh chất có các protein HA, NA và M2 của virus.
6.1. Nghiên Cứu Mới Nhất Về Virus Cúm A Phát Hiện và Tiềm Năng
Các nghiên cứu mới nhất về virus cúm A tập trung vào việc tìm hiểu cơ chế lây nhiễm, biến chủng và kháng thuốc của virus. Các nhà khoa học đang sử dụng các công nghệ tiên tiến như giải trình tự gen, tin sinh học và kỹ thuật di truyền để nghiên cứu virus cúm A ở cấp độ phân tử. Các phát hiện mới này có thể giúp chúng ta phát triển các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn.
6.2. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Virus Cúm A Kháng Thuốc và Biến Đổi
Một trong những thách thức lớn nhất trong nghiên cứu virus cúm A là khả năng kháng thuốc và biến đổi của virus. Virus cúm A có thể nhanh chóng phát triển khả năng kháng lại các thuốc kháng virus hiện có, làm giảm hiệu quả điều trị. Ngoài ra, virus cúm A có thể biến đổi liên tục, tạo ra các chủng virus mới mà hệ miễn dịch của chúng ta chưa có khả năng chống lại. Việc nghiên cứu và phát triển các biện pháp đối phó với kháng thuốc và biến đổi của virus cúm A là rất quan trọng để bảo vệ sức khỏe cộng đồng.
