ĐẶT VẤN ĐỀ Meloxicam là hoạt chất thuộc nhóm kháng viêm giảm đau non steroid dùng điều trị các bệnh lý viêm xương khớp[1], tương tự các thuốc NSAIDs khác Meloxicam ngăn cản quá trình sản sinh ra các Prostaglandin, một chất hóa học gây nên triệu chứng của viêm. Meloxicam ức chế Cyclooxygenase (COX) làm giảm sự hình thành Prostaglandin qua đó giảm các triệu chứng của viêm và đau. Tại Mỹ Meloxicam được FDA chấp thuận sử dụng vào tháng 4 năm 2000 dưới tên thương mại Mobic tablets (liều 7,5 mg/viên, nhà sản xuất Boehringer Ingelheim)[15], viên nang cứng Vivlodex (năm 2015, nhà sản xuất Iroko Properties, liều 5 mg và 10 mg) để điều trị các triệu chứng viêm xương khớp, sự hiệu quả trong điều trị các bệnh lý viêm xương khớp khiến cho Meloxicam được dùng tương đối phổ biến, ngày nay các sản phẩm Generic chứa Meloxicam được tiếp thị trên thị trường rất đa dạng, từ viên nén, viên nang cho đến thuốc mỡ/kem bôi da.Tuy nhiên, trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) Meloxicam được xếp vào nhóm II, nhóm có độ tan thấp (0,012 mg/ml), độ thấm cao[16][17][18] do đó sinh khả dụng (SKD) đường uống của thuốc phụ thuộc rất nhiều vào tốc độ và mức độ hòa tan của hoạt chất, để giải quyết vấn đề về sinh khả dụng khi dùng đường uống, việc phát triển công thức hay hệ thống mang giúp cải thiện độ hòa tan của hoạt chất là yếu tố quyết định đến sự thành công của sản phẩm. Bên cạnh các phương pháp đã phát triển như hệ phân tán rắn sử dụng cốt mang thân nước sản xuất bằng kỹ thuật sấy phun, ép đùn nóng chảy, bay hơi dung môi, hoặc tạo phức với Beta Cyclodextrin trong sản xuất viên nén hay nang cứng thì hệ vi tự nhũ là một giải pháp hiệu quả trong sản xuất viên nang mềm có chứa các hoạt chất kém tan.
Với quy trình đơn giản dễ sản xuất ở qui mô lớn, không cần nhiều thiết bị đặc biệt, hệ vi tự nhũ có khả năng mang các hoạt chất kém tan trong pha dầu, hoặc các dung môi đồng tan với nước ở kích thước cỡ nanomet dễ dàng khuếch tán từ các giọt nhũ hòa tan trong dịch vị giúp cải thiện độ hòa tan in vitro qua đó làm tăng sinh khả dụng, giảm liều dùng và giảm độc tính cũng như tác dụng phụ của Meloxicam. Xuất phát từ thực tế đó đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang mềm chứa hệ vi tự nhũ Meloxicam 5 mg” thực hiện với các mục tiêu sau: 1 1. Khảo sát độ tan Meloxicam, xây dụng giản đồ pha tải Meloxicam tiềm năng, xây dựng và thẩm định quy trình định lượng. Xây dựng công thức và đánh giá độ ổn định hệ SMEDDS Meloxicam.
Triển khai nâng công thức lên 2 kg dịch SMEDDS Meloxicam và xây dựng quy trình đóng nang mềm ở cỡ lô 2000 viên. Đánh giá độ ổn định dịch thuốc và viên nang mềm chứa hệ SMEDDS Meloxicam sau 2 tháng bảo quản. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ MELOXICAM: 1.
Tính chất lý hóa: Hình 1. Cấu trúc phân tử Meloxicam. Danh pháp quốc tế: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1, 2- benzothiazin-3-carboxamid 1, 1-dioxyd[2]. Meloxicam có công thức phân tử: C14H13N3O4S2, khối lượng phân tử 351,4 g/mol.
Tính chất: log P 3,02, điểm chảy 254 oC, pKa 4,08 trong nước, 4,24 trong hỗn hợp ethanol-nước(1-1), 4,63 trong ethanol-nước (4-1)[19]. Meloxicam có màu vàng nhạt không tan trong nước, tan trong Dimethylformamide, khó tan trong cồn[2]. Độ tan Meloxicam trong một số dung môi [20] : STT Dung môi Độ tan của Meloxicam 1 1-Butanol 0,07 g/L 2 1-Octanol 0,187 g/L 3 Ethanol 0,354 g/L 4 Ethylen glycol 0,094 g/L 5 Glycerol 0,138 g/L 6 Polyethylen glycol 400 3,763 g/L 7 Propylen glycol 0,307 g/L Bảng 1. Độ tan của Meloxicam trong các dung môi[20].
Độ tan của Meloxicam trong một số môi trường pH[21]: 3 pH Độ tan (mg/ml) 1,0 0,086 4,0 0,049 6,0 2,7 7,0 26,6 8,0 155 1. Dược lý, cơ chế tác dụng và dược động học của Meloxicam[1]: Meloxicam là dẫn xuất của oxicam, có tác dụng chống viêm, giảm đau hạ sốt, Meloxicam ức chế COX, làm giảm tổng hợp Prostaglandin một tác nhân gây viêm, sốt và đau. Meloxicam ức chế COX 2 gấp 10 lần COX 1 nên được xếp vào loại ức chế ưu tiên trên COX 2, với liều 7,5 mg/ ngày (hoặc ít hơn 15 mg/ngày) Meloxicam ức chế COX 1 trên tiểu cầu, làm giảm tổng hợp Thromboxane A2 có tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Dược động học: Meloxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng đạt 89% so với tiêm tĩnh mạch.
Sự hấp thu dưới dạng viên nén, viên nang và đạn đặt trực tràng tương đương nhau, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 6 giờ. Thể tích phân bố của Meloxicam khoảng 10 lít, Meloxicam gắn vào Albumin trên 99%, thuốc khuếch tán tốt vào trong khớp, nồng độ trong dịch khớp tương đương 50% nồng độ trong huyết tương, dạng tự do trong dịch khớp cao gấp 2,5 lần trong huyết tương, vì trong dịch khớp ít có Albumin. Chuyển hóa: Meloxicam bị chuyển hóa hoàn toàn ở gan với xúc tác của CYP2C9 và một phần nhỏ CYP3A4. Thời gian bán thải trung bình của thuốc khoảng 20 giờ.
Chỉ định điều trị của Meloxicam[1]: Meloxicam được đùng trong điều trị bệnh thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp và các bệnh khớp mạn tính khác. Dạng tiêm: sử dụng ngắn ngày trong những đợt đau cấp do bệnh thấp mạn tính. Chống chỉ định[1]: Không được dùng Meloxicam cho những người có triệu chứng hen phế quản, polyb mũi, phù mạch thần kinh hoặc phù Quincke. Người có tiền sử dị ứng với aspirin hoặc các thuốc chống viêm non steroid khác.
Loét dạ dày, tá tràng, chảy máu dạ dày, chảy máu não. Người bị suy gan, suy thận nặng. Phụ nữ có thay và phụ nữ cho con bú. TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ: Hiện nay các hoạt chất kém tan ngày càng phổ biến trong ngành công nghiệp dược, các hoạt chất thuộc nhóm II chiếm từ 30% tăng lên 50-60%, song song với đó là sự sụt giảm các hoạt chất thuộc nhóm I (từ 40% về 10-20%) [22] , cải thiện sinh khả dụng cho hoạt chất thuộc nhóm II là một thách thức khi xây dựng một công thức dược phẩm, độ hòa tan là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá sinh khả dụng trong sàng lọc công thức ban đầu, hơn nữa độ hòa tan cũng được sử dụng làm cơ sở cho miễn thử tương đương sinh học [32].
Bên cạnh các hệ thống chất mang như hệ phân tán rắn thì các công thức dựa trên hệ thống chất mang lipid có khả năng tự phân tán đã có mặt trên thị trường toàn cầu hơn hai thập kỷ, chiếm khoảng 2-4% thị phần thuốc ở Anh, Nhật Bản và Hoa Kỳ, dạng dùng của loại thuốc này thường là dung dịch uống hoặc viên nang gelatin[23]. Hệ vi tự nhũ là một công thức dựa trên hệ thống chất mang này, chúng là hỗn hợp đẳng hướng của pha dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt, có khả năng tự tạo vi nhũ tương khi sử dụng trong đường tiêu hóa [24] [25] [26], khi pha loãng với nước hệ có khả năng tự biến đổi thành các mixen, nhũ tương hoặc vi nhũ tương [23], các tiểu phân phân tán ở kích thước nanomet dễ dàng hòa tan và khuếch tán trong đường tiêu hóa qua đó làm tăng sinh khả dụng.Quá trình hấp thu thuốc của công thức SMEDDS từ viên nang mềm trong đường tiêu hóa[27]. Năm 2000, Pouton gọi hệ thống chất mang này là “công thức lipid” và chia làm 4 nhóm chính[28]. Loại I chỉ chứa pha dầu, nhược điểm của loại này là khả năng hòa tan thuốc kém chỉ thích hợp cho các hoạt chất hòa tan tốt trong lipid với log P > 4, loại II hay còn gọi là hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa (SEDDS) với chất hoạt động bề mặt trợ giúp, hoạt chất có thể tự tạo thành nhũ tương dầu trong nước mịn khi pha loãng trong đường tiêu hóa, sự hiện diện của chất hoạt động bề mặt làm gia tăng độ tan của các hoạt chất kém tan có log P từ 2-4, hệ thống SEDDS có kích thước giọt thường lớn hơn 250 nm do đó chúng có màu trắng đục.
Hệ thống chất mang tự phân tán loại III (III A-SNEDDS, III B-SMEDDS) có thể tự tạo thành vi nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt trong khoảng 100-250 nm (III A) và 10-100 nm (III B). Trong quá trình pha loãng với nước, SMEDDS phân tán trong suốt như dung dịch. Sự phân tán này là một chất lỏng đẳng hướng và ổn định về mặt nhiệt động lực học [28][23], khác biệt giữa nhũ tương thường (emulsion), nanoemulsion và microemulsion là sự ổn định vật lý[23], vi nhũ tương (microemulsions) ổn định về mặt nhiệt động lực học, ngược lại nhũ tương (emulsions) và nhũ tương nano (nano-emulsions) ổn định về mặt động học [23]. 6 Thành phần(%) Loại I Loại II Loại III-A Loại III-B Triglycerid hoặc hỗn 100 40-80 40-80 < 20 hợp glycerid Chất diện hoạt 20-60 20-40 20-50 (HLB < 12) (HLB > 11) (HLB > 11) Chất đồng dung môi 0-40 20-50 (ưa nước) Phân bố kích thước Thô 100-250 100-250 10-100 giọt (nm) Bảng 1.
Thành phần đặc trưng của các công thức theo Pouton[28]. SMEDDS có khả năng tự tạo thành vi nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt trong khoảng 10 - 100 nm[23], chất hoạt đồng bề mặt và dung môi đồng tan làm tăng khả năng hòa tan trong nước của các hoạt chất kém tan, khi pha loãng với dịch tiêu hóa hoạt chất dễ dàng đạt độ hòa tan tối ưu, kèm với đó là sự ổn định về mặt nhiệt động lực học giúp cho SMEDDS dễ chuyển thành dạng bào chế rắn như viên nang mềm do quy trình sản xuất phải trải qua tiếp xúc nhiệt tại giai đoạn đóng nang. Cơ chế của quá trình vi tự nhũ: Theo Lawrence [29] quá trình tạo nhũ tương liên quan đến năng lượng tự do, đó là sự phụ thuộc vào mức độ mà chất hoạt động bề mặt làm giảm sức căng bề mặt của mặt phân cách dầu-nước, và sự thay đổi entropy của hệ sao cho: ∆𝐺 = 𝛾 𝛥𝐴 − 𝑇𝛥𝑆 Trong đó: ∆𝐺 là năng lượng tự do của hệ. 𝛾 là sức căng bề mặt của mặt phân cách dầu-nước.
𝛥𝐴 là biến thiên diện tích tiếp xúc bề mặt của hai pha. 𝑇 là nhiệt độ, 𝛥𝑆 là biến thiên về entropy. 7 Theo quan điểm nhiệt động lưc học, một hệ có ∆𝐺 < 0 là hệ có quá trình tự xảy ra, thực tế để có ∆𝐺 < 0 là điều hiếm khi xảy ra. Thông thường để thúc đẩy một quá trình diễn biến ta cần cung cấp năng lượng, do đó ∆𝐺 > 0, các cấu tử bên trong hệ sẽ có xu hướng tự thay đổi trạng thái so với ban đầu để đạt đến trạng thái cân bằng giúp cho hệ ổn định.