Luận Văn Thạc Sĩ: Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc Phức Chất N,N-Dialkylthiourea Benzamidine với Ion Cu2+ và Zn2+ Chứa Alanine

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Hân
• Người hướng dẫn: TS. Lê Cảnh Định
• Trường học: Trường Đại Học Quy Nhơn
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Xác Định Cấu Trúc Phức Chất N,N-Dialkylthiourea Benzamidine Với Cu2+ Và Zn2+ Chứa Alanine
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Bình Định

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về các kim loại và khả năng tạo phức chất của chúng
• 1.2. Giới thiệu về Đồng
• 1.2.1. Tính chất chung
• 1.2.2. Khả năng tạo phức chất của Cu(II)
• 1.2.3. Vai trò sinh học của Đồng
• 1.3. Giới thiệu về Kẽm
• 1.3.1. Tính chất chung
• 1.3.2. Khả năng tạo phức chất của Zn(II)
• 1.3.3. Vai trò sinh học của Kẽm
• 1.4. Giới thiệu về các benzamidine và phức chất của chúng
• 1.4.1. Benzamidine hai càng và phức chất của chúng
• 1.4.2. Benzamidine ba càng và phức chất của chúng
• 1.4.3. Benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid và phức chất của chúng
• 2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM VÀ TÍNH TOÁN
• 2.1. Tổng quan về các phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
• 2.2. Phân tích hàm lượng ion kim loại bằng chuẩn độ complexon III
• 2.3. Xác định hàm lượng ion Cu2+ trong phức chất
• 2.4. Xác định hàm lượng ion Zn2+ trong phức chất
• 2.5. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 2.6. Phương pháp phổ khối lượng ESI-MS
• 2.7. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 2.8. Phương pháp tính toán lý thuyết sử dụng phần mềm Gaussian
• 2.9. Các kỹ thuật kết tinh phức chất
• 2.9.1. Phương pháp bay hơi dung môi
• 2.9.2. Phương pháp làm lạnh chậm dung dịch
• 2.9.3. Khuếch tán dung môi
• 2.9.4. Thăng hoa trong chân không
• 2.10. Dụng cụ và hóa chất
• 2.10.1. Chuẩn bị hóa chất
• 2.11. Tổng hợp phối tử HA
• 2.11.1. Giai đoạn 1: Tổng hợp N,N-diethyl-N’-benzoylthiourea
• 2.11.2. Giai đoạn 2: Tổng hợp phức chất bis(N,N-diethyl-N’-benzoylthioureato)nickel(II)
• 2.11.3. Giai đoạn 3: Tổng hợp N,N-(diethylcarbamothioyl)benzimidoyl chloride
• 2.11.4. Giai đoạn 4: Tổng hợp phối tử (N,N-diethylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần alanine (HA)
• 2.12. Tổng hợp phức chất
• 2.12.1. Tổng hợp phức chất Zn(II)-HA
• 2.12.2. Tổng hợp phức chất Cu(II)-HA
• 2.13. Điều kiện thực nghiệm và tính toán
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phối tử HA
• 3.1.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp HA
• 3.1.2. Nghiên cứu cấu trúc phối tử HA
• 3.1.2.1. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp IR
• 3.1.2.2. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp khối phổ ESI-MS
• 3.1.2.3. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 3.2. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu các phức chất
• 3.2.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp phức chất
• 3.2.2. Nghiên cứu cấu trúc hai phức chất
• 3.2.3. Xác định hàm lượng ion kim loại trong phức chất
• 3.2.4. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ IR
• 3.2.5. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp khối phổ ESI-MS
• 3.2.6. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp tính toán lý thuyết sử dụng phần mềm Gaussian
• 3.2.7. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Giới thiệu về N N dialkylthiourea benzamidine và phức chất

N,N-dialkylthiourea benzamidine là một phối tử hữu cơ đa chức, đặc biệt khi chứa hợp phần alanine, có khả năng tạo phức chất với các ion kim loại chuyển tiếp như Cu2+ và Zn2+. Phức chất này được nghiên cứu nhờ tính chất hóa học đa dạng và tiềm năng ứng dụng trong y dược học. Phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Cu2+ và Zn2+ được kỳ vọng có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong việc ức chế tế bào ung thư.

1.1. Tổng hợp phức chất

Quá trình tổng hợp phức chất bắt đầu từ việc chuẩn bị phối tử HA ((Z)-(((diethylcarbamothioyl)imino)(phenyl)methyl)alanine). Phối tử này được tổng hợp qua nhiều giai đoạn, bao gồm phản ứng tạo N,N-diethyl-N’-benzoylthiourea và chuyển hóa thành benzamidine ba càng. Sau đó, phức chất Cu(II)-HA và Zn(II)-HA được tổng hợp bằng cách kết hợp phối tử với các ion kim loại tương ứng.

1.2. Xác định cấu trúc phức chất

Cấu trúc của phức chất được xác định bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS), và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Kết quả cho thấy phức chất với Cu2+ có cấu trúc vuông phẳng, trong khi phức chất với Zn2+ có cấu trúc tứ diện. Các phân tích này cung cấp thông tin chi tiết về liên kết và sự tương tác giữa phối tử và ion kim loại.

II. Phương pháp nghiên cứu và phân tích

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp thực nghiệm và tính toán để xác định cấu trúc và đặc trưng hóa học của phức chất. Phương pháp chuẩn độ complexon III được sử dụng để xác định hàm lượng ion kim loại. Phổ IR và ESI-MS giúp phân tích cấu trúc phân tử, trong khi nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc tinh thể.

2.1. Phương pháp phổ hồng ngoại IR

Phổ IR được sử dụng để xác định các nhóm chức trong phối tử và phức chất. Các đỉnh phổ đặc trưng cho liên kết C=O, C=N, và S=C được quan sát, giúp xác nhận sự hình thành phức chất giữa phối tử và ion kim loại.

2.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể là phương pháp chính để xác định cấu trúc không gian của phức chất. Kết quả cho thấy phức chất Cu(II)-HA có cấu trúc polymer, trong khi phức chất Zn(II)-HA có cấu trúc phân tử đơn lẻ. Các thông số về độ dài liên kết và góc liên kết được phân tích chi tiết.

III. Ứng dụng và ý nghĩa của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực hóa học phức chất và y dược học. Phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Cu2+ và Zn2+ có tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư nhờ khả năng ức chế tế bào ung thư mạnh. Ngoài ra, các phức chất này cũng có tính kháng nấm, mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực dược phẩm.

3.1. Ứng dụng trong y dược học

Phức chất với Cu2+ và Zn2+ được kỳ vọng có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong việc ức chế tế bào ung thư. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine có khả năng kháng tế bào ung thư mạnh hơn so với các thuốc điều trị ung thư truyền thống như cisplatin.

3.2. Ý nghĩa khoa học

Nghiên cứu này góp phần bổ sung vào hệ thống kiến thức về hóa học phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine chứa hợp phần alanine. Các kết quả thu được có thể làm cơ sở cho các nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng của phức chất trong các lĩnh vực khác nhau.

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư là một trong những nhóm bệnh nguy hiểm nhất hiện nay, với khoảng 14,1 triệu người được chẩn đoán mới mỗi năm và khoảng 8,8 triệu người tử vong, chiếm 15,7% tổng số ca tử vong toàn cầu. Các loại ung thư phổ biến ở nam giới gồm ung thư phổi, tuyến tiền liệt, đại trực tràng và dạ dày; trong khi ở nữ giới là ung thư vú, đại trực tràng, phổi và cổ tử cung. Mặc dù đã có nhiều loại thuốc điều trị, hiệu quả vẫn còn hạn chế và nhiều tác dụng phụ, do đó việc phát triển các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư cao và độc tính thấp là rất cần thiết.

Trong bối cảnh đó, các phức chất kim loại chuyển tiếp phối hợp với phối tử hữu cơ đa chức, đặc biệt là các (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid, được quan tâm do khả năng tạo phức bền và hoạt tính sinh học đa dạng. Các ion Cu2+ và Zn2+ được lựa chọn nghiên cứu do tính sinh học quan trọng và khả năng tạo phức chất đa dạng với các phối tử này. Luận văn tập trung vào tổng hợp, xác định cấu trúc và đặc trưng phổ của phối tử (Z)-(((diethylcarbamothioyl)imino)(phenyl)methyl)alanine (HA) cùng các phức chất của nó với Cu2+ và Zn2+.

Phạm vi nghiên cứu bao gồm tổng hợp phối tử tại Đại học Quốc gia Hà Nội, tổng hợp phức chất tại Đại học Quy Nhơn và tính toán lý thuyết bằng phần mềm Gaussian. Mục tiêu nhằm làm rõ cấu trúc phân tử, khả năng tạo phức và đặc tính hóa học của các hợp chất này, góp phần phát triển các phối tử và phức chất có tiềm năng ứng dụng trong y dược học, đặc biệt trong điều trị ung thư.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Hóa học phối trí kim loại chuyển tiếp: Nghiên cứu cấu trúc và số phối trí của ion Cu2+ và Zn2+ trong phức chất, bao gồm hiệu ứng Jahn-Teller đặc trưng cho Cu(II) với cấu hình d9, dẫn đến các cấu trúc bát diện lệch hoặc vuông phẳng. Ion Zn2+ với cấu hình d10 thể hiện đa dạng số phối trí từ 2 đến 7, phổ biến là 4, 5 và 6.

• Phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa α-amino acid: Các phối tử này có khả năng tạo phức bền với nhiều ion kim loại chuyển tiếp nhờ bộ nguyên tử cho đa dạng (S, N, O), đồng thời có hoạt tính sinh học cao như kháng ung thư, kháng nấm.

• Phương pháp xác định cấu trúc phân tử: Sử dụng phổ hồng ngoại (IR) để xác định nhóm chức, phổ khối lượng ESI-MS để phân tích phân tử và các mảnh phân tử, phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc tinh thể và liên kết hóa học, cùng với tính toán lý thuyết bằng Gaussian dựa trên Density Functional Theory (DFT) để mô phỏng cấu trúc và năng lượng phức chất.

Các khái niệm chính bao gồm: hiệu ứng Jahn-Teller, số phối trí, phối tử đa chức, phổ IR, phổ ESI-MS, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, và tính toán DFT.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp phối tử HA và phức chất Cu(II)-HA, Zn(II)-HA tại phòng thí nghiệm Hóa vô cơ, Đại học Quy Nhơn và Đại học Quốc gia Hà Nội. Dữ liệu phổ IR, ESI-MS, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và tính toán lý thuyết được thực hiện tại phòng thí nghiệm chuyên ngành.

• Phương pháp phân tích:

  • Xác định hàm lượng ion kim loại bằng chuẩn độ complexon III với EDTA, sử dụng chỉ thị murexit tại pH ≈ 8.
  • Phổ IR để xác định các nhóm chức và liên kết hóa học trong phối tử và phức chất.
  • Phổ khối lượng ESI-MS để phân tích cấu trúc phân tử và các mảnh phân tử.
  • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc tinh thể, độ dài liên kết, góc liên kết và hình học phối trí.
  • Tính toán lý thuyết bằng Gaussian sử dụng phương pháp DFT để mô phỏng cấu trúc và năng lượng phức chất.

• Cỡ mẫu và timeline: Tổng hợp và phân tích ít nhất hai phức chất với ion Cu2+ và Zn2+. Thời gian nghiên cứu kéo dài trong năm 2018-2019, với các giai đoạn tổng hợp, phân tích phổ, xác định cấu trúc và tính toán lý thuyết tuần tự.

Phương pháp chọn mẫu dựa trên khả năng tạo phức bền và tiềm năng sinh học của phối tử HA với các ion kim loại chuyển tiếp Cu2+ và Zn2+, nhằm đảm bảo tính hệ thống và độ tin cậy của kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp và xác định cấu trúc phối tử HA: Phối tử HA được tổng hợp thành công với độ tinh khiết cao, xác định bằng phổ IR với các dao động đặc trưng của nhóm thiourea và α-alanine. Phổ ESI-MS cho thấy ion phân tử chính với m/z phù hợp với công thức phân tử. Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể xác định cấu trúc phân tử với các độ dài liên kết S-C khoảng 1,70 Å và các liên kết C-N có tính chất liên kết đôi phân tán, góc liên kết dao động từ 116° đến 124°.

2. Tổng hợp phức chất Cu(II)-HA và Zn(II)-HA: Hai phức chất được tổng hợp với hàm lượng ion kim loại xác định lần lượt là khoảng 20% cho Cu(II)-HA và 18% cho Zn(II)-HA, phù hợp với công thức phức chất dự kiến. Phổ IR cho thấy sự thay đổi các dao động liên quan đến nhóm thiourea và amino acid, chứng tỏ sự phối trí của phối tử với ion kim loại.

3. Cấu trúc phức chất: Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy phức chất Cu(II)-HA có cấu trúc bát diện lệch với số phối trí 6, chịu ảnh hưởng hiệu ứng Jahn-Teller, trong khi phức chất Zn(II)-HA có cấu trúc phối trí 4 hoặc 5 tùy điều kiện kết tinh. Độ dài liên kết Cu-S khoảng 2,20 Å, Zn-S khoảng 2,30 Å, các góc liên kết phù hợp với cấu trúc bát diện lệch và tứ diện.

4. Tính toán lý thuyết: Mô phỏng DFT cho thấy cấu trúc tối ưu của phức chất phù hợp với kết quả nhiễu xạ tia X, năng lượng phản ứng cho thấy sự ổn định cao của phức chất Cu(II)-HA so với Zn(II)-HA, phù hợp với khả năng tạo phức bền hơn của Cu(II).

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy phối tử HA có khả năng tạo phức bền với cả Cu2+ và Zn2+, với cấu trúc phức chất đa dạng do ảnh hưởng của hiệu ứng Jahn-Teller đối với Cu(II) và tính linh hoạt phối trí của Zn(II). So sánh với các nghiên cứu trước đây về benzamidine ba càng chứa α-amino acid, phức chất Cu(II)-HA có cấu trúc và đặc tính phổ tương tự các phức chất đã được báo cáo, nhưng có sự khác biệt về độ dài liên kết và góc liên kết do sự khác biệt về nhóm thế alanine.

Dữ liệu phổ IR và ESI-MS hỗ trợ cho việc xác định cấu trúc phối tử và phức chất, trong khi nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cung cấp bằng chứng trực tiếp về hình học phối trí và liên kết hóa học. Các biểu đồ so sánh độ dài liên kết và góc liên kết giữa Cu(II)-HA và Zn(II)-HA có thể minh họa rõ sự khác biệt cấu trúc do tính chất hóa học của ion kim loại.

Kết quả tính toán lý thuyết củng cố tính ổn định của phức chất Cu(II)-HA, phù hợp với các nghiên cứu về hoạt tính sinh học cao của phức chất Cu(II) với phối tử benzamidine ba càng. Điều này mở ra hướng nghiên cứu ứng dụng các phức chất này trong điều trị ung thư và các bệnh liên quan.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học: Tiến hành đánh giá hoạt tính kháng ung thư, kháng nấm và kháng khuẩn của các phức chất Cu(II)-HA và Zn(II)-HA trong vòng 12-18 tháng, nhằm xác định tiềm năng ứng dụng dược phẩm. Chủ thể thực hiện: các phòng thí nghiệm hóa sinh và dược lý.

2. Phát triển các phối tử dẫn xuất: Thiết kế và tổng hợp các phối tử benzamidine ba càng chứa các α-amino acid khác nhau để khảo sát ảnh hưởng nhóm thế đến cấu trúc và hoạt tính sinh học trong 2 năm tới. Chủ thể thực hiện: nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ và hóa vô cơ.

3. Nghiên cứu cơ chế phối trí và tương tác phân tử: Sử dụng các phương pháp tính toán nâng cao và phổ phân tử để làm rõ cơ chế phối trí và tương tác giữa phối tử và ion kim loại, giúp tối ưu hóa cấu trúc phức chất. Thời gian thực hiện: 1 năm. Chủ thể: nhóm hóa tính toán và mô phỏng.

4. Ứng dụng trong phát triển thuốc mới: Dựa trên kết quả hoạt tính sinh học, phối hợp với các đơn vị nghiên cứu dược phẩm để phát triển tiền lâm sàng các hợp chất có hiệu quả cao và độc tính thấp. Thời gian dự kiến: 3-5 năm. Chủ thể: các viện nghiên cứu và công ty dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học vô cơ và phối trí: Luận văn cung cấp dữ liệu chi tiết về cấu trúc và đặc tính của phối tử và phức chất benzamidine ba càng chứa α-amino acid, hỗ trợ nghiên cứu phát triển các hợp chất mới.

2. Chuyên gia phát triển thuốc kháng ung thư: Các phức chất Cu(II) và Zn(II) với phối tử HA có tiềm năng sinh học cao, là nguồn tham khảo quan trọng cho việc thiết kế thuốc mới với hiệu quả và độ chọn lọc tốt.

3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học và dược học: Nội dung luận văn giúp hiểu rõ về phương pháp tổng hợp, phân tích cấu trúc và ứng dụng của phức chất kim loại chuyển tiếp trong y học.

4. Các phòng thí nghiệm nghiên cứu vật liệu và hóa học tính toán: Kết quả tính toán lý thuyết và phân tích phổ cung cấp cơ sở dữ liệu tham khảo cho các nghiên cứu mô phỏng và thiết kế phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa α-alanine có điểm đặc biệt gì?
   Phối tử này kết hợp nhóm thiourea và α-amino acid, tạo khả năng phối trí đa dạng với ion kim loại, đồng thời có hoạt tính sinh học tiềm năng như kháng ung thư và kháng nấm.

2. Tại sao chọn ion Cu2+ và Zn2+ để nghiên cứu phức chất?
   Cu2+ và Zn2+ là các ion kim loại chuyển tiếp có vai trò sinh học quan trọng, khả năng tạo phức bền với phối tử đa chức và tiềm năng ứng dụng trong y học, đặc biệt trong điều trị ung thư.

3. Phương pháp nào được sử dụng để xác định cấu trúc phức chất?
   Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được sử dụng để xác định cấu trúc tinh thể và hình học phối trí, kết hợp với phổ IR và phổ khối lượng ESI-MS để phân tích nhóm chức và cấu trúc phân tử.

4. Hiệu ứng Jahn-Teller ảnh hưởng thế nào đến cấu trúc phức chất Cu(II)?
   Hiệu ứng Jahn-Teller làm cho phức chất Cu(II) có cấu trúc bát diện lệch hoặc vuông phẳng, gây ra sự không đối xứng trong phối trí và ảnh hưởng đến tính chất hóa học của phức chất.

5. Kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng thực tiễn ra sao?
   Các phức chất tổng hợp có thể được phát triển thành các hợp chất kháng ung thư mới với hiệu quả cao và độc tính thấp, đồng thời mở rộng nghiên cứu về các hoạt tính sinh học khác như kháng khuẩn và kháng nấm.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa α-alanine (HA) và các phức chất với ion Cu2+ và Zn2+.
• Xác định cấu trúc phân tử phối tử và phức chất bằng phổ IR, ESI-MS, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và tính toán lý thuyết DFT.
• Phức chất Cu(II)-HA có cấu trúc bát diện lệch chịu ảnh hưởng hiệu ứng Jahn-Teller, trong khi Zn(II)-HA có cấu trúc phối trí đa dạng.
• Kết quả mở ra hướng nghiên cứu ứng dụng các phức chất này trong điều trị ung thư và phát triển thuốc mới.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học và phát triển phối tử dẫn xuất trong các giai đoạn tiếp theo.

Để tiếp tục phát triển nghiên cứu, các nhà khoa học và chuyên gia trong lĩnh vực hóa học vô cơ, dược học và hóa học tính toán được khuyến khích tham khảo và ứng dụng kết quả luận văn này trong các dự án nghiên cứu và phát triển sản phẩm mới.