Tổng quan nghiên cứu

Viêm loét dạ dày, tá tràng là một trong những bệnh lý tiêu hóa phổ biến, chiếm khoảng 30% trong các bệnh về đường tiêu hóa tại Việt Nam và nhiều nước đang phát triển. Bệnh gây ra bởi sự mất cân bằng giữa yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày, tá tràng như axit hydrochloric (HCl), pepsin và các yếu tố bảo vệ niêm mạc như chất nhày, hàng rào niêm mạc. Nguyên nhân bao gồm stress, nhiễm khuẩn Helicobacter pylori, sử dụng thuốc chống viêm không steroid, rượu bia và các yếu tố khác. Viêm loét dạ dày, tá tràng có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như xuất huyết, thủng dạ dày và thậm chí ung thư dạ dày, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống.

Trong điều trị, thuốc ức chế bơm proton (PPI) như Omeprazole và Lansoprazole được sử dụng rộng rãi nhờ khả năng ức chế bài tiết axit dịch vị hiệu quả, giúp làm lành ổ loét và phòng ngừa tái phát. Tuy nhiên, tại Việt Nam, phần lớn nguyên liệu thuốc này vẫn phải nhập khẩu, gây hạn chế về nguồn cung và chi phí. Do đó, nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trong nước là rất cần thiết nhằm chủ động nguồn nguyên liệu, giảm phụ thuộc nhập khẩu và phát triển công nghiệp hóa dược.

Mục tiêu nghiên cứu là xây dựng quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole với hiệu suất cao, sử dụng các dung môi và tác nhân oxy hóa thân thiện môi trường, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm trong nước. Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuốc, Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong giai đoạn 2014-2015. Kết quả nghiên cứu góp phần thúc đẩy phát triển ngành công nghiệp dược phẩm Việt Nam, đáp ứng nhu cầu điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng với chi phí hợp lý.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hóa hữu cơ, đặc biệt là tổng hợp thuốc ức chế bơm proton (PPI). Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

  • Lý thuyết phản ứng nucleophilic substitution (SN2): Phản ứng giữa dẫn chất chloromethyl pyridine và mercaptobenzimidazole tạo hợp chất sulfide trung gian thông qua cơ chế thế nucleophilic.

  • Lý thuyết oxy hóa sulfid thành sulfoxide: Phản ứng oxy hóa hợp chất sulfide thành Omeprazole hoặc Lansoprazole sulfoxide sử dụng các tác nhân oxy hóa như hydrogen peroxide (H2O2) hoặc tert-butyl hydroperoxide (TBHP) với xúc tác kim loại chuyển tiếp.

Các khái niệm chuyên ngành quan trọng bao gồm:

  • Proton pump inhibitor (PPI): Thuốc ức chế enzym H+/K+-ATPase trên tế bào thành dạ dày, giảm bài tiết axit.

  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Phương pháp xác định cấu trúc phân tử dựa trên tín hiệu proton (1H-NMR) và cacbon (13C-NMR).

  • Phổ khối lượng (MS): Xác định khối lượng phân tử và cấu trúc phân tử dựa trên ion phân tử.

  • Sắc ký lớp mỏng (TLC): Phương pháp theo dõi tiến trình phản ứng và độ tinh khiết sản phẩm.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các nguyên liệu hóa học chuẩn, dung môi và tác nhân oxy hóa được mua từ các nhà cung cấp uy tín như Merck, Aldrich, TCI Nhật Bản. Nghiên cứu thực hiện tại phòng thí nghiệm Viện Hóa sinh biển và Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Phương pháp nghiên cứu gồm:

  • Tổng hợp hợp chất sulfide trung gian: Phản ứng nucleophilic giữa 5-metoxy-2-mercaptobenzimidazol hoặc 2-mercaptobenzimidazol với 2-(chloromethyl)-pyridine hydrochloride trong các dung môi EtOH, MeOH, acetone/water, sử dụng các bazơ NaOH, Na2CO3, K2CO3 với tỷ lệ đương lượng khác nhau. Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC).

  • Phản ứng oxy hóa sulfide thành sản phẩm cuối: Sử dụng tác nhân oxy hóa H2O2 hoặc TBHP với các xúc tác kim loại như V2O5, Na2WO4, VO(acac)2 ở nhiệt độ phòng hoặc thấp, trong dung môi ethanol. Sản phẩm được tinh chế và xác định cấu trúc bằng phổ NMR và MS.

  • Xác định cấu trúc sản phẩm: Phổ 1H-NMR, 13C-NMR và phổ khối ESI-MS được đo trên máy Bruker AC 500 và Agilent 1260. So sánh dữ liệu phổ với tài liệu tham khảo để khẳng định cấu trúc.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành trong khoảng 12 tháng, bao gồm khảo sát điều kiện phản ứng, tổng hợp quy mô phòng thí nghiệm, phân tích và đánh giá kết quả.

Cỡ mẫu nghiên cứu là các mẻ tổng hợp từ 1g đến 5g nguyên liệu, lựa chọn phương pháp phân tích phổ hiện đại nhằm đảm bảo độ chính xác và tin cậy của kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide:

    • Sử dụng bazơ Na2CO3 (2,2 eq) trong dung môi ethanol, đun hồi lưu 78°C trong 3 giờ cho hiệu suất cao nhất 97%.

    • So sánh với NaOH và K2CO3, hiệu suất lần lượt là 80% và 93%, thấp hơn đáng kể.

    • Thay đổi dung môi sang MeOH hoặc acetone/water làm giảm hiệu suất xuống 78% và 70%.

  2. Tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide:

    • Sử dụng bazơ NaOH 30% (2,2 eq) trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng (25°C) trong 4 giờ cho hiệu suất 89%.

    • Sử dụng Na2CO3 hoặc K2CO3 cần tăng nhiệt độ lên 60°C nhưng hiệu suất chỉ đạt 75-77%.

    • Thay đổi dung môi sang acetone/water làm giảm hiệu suất còn 80%.

  3. Phản ứng oxy hóa Omeprazole sulfide thành Omeprazole:

    • Tác nhân TBHP kết hợp xúc tác VO(acac)2 cho hiệu suất cao nhất 80% ở nhiệt độ phòng.

    • Sử dụng H2O2 với xúc tác Na2WO4 hoặc VO(acac)2 cho hiệu suất 70-72%.

    • Tăng tỷ lệ tác nhân oxy hóa hoặc không tạo môi trường trơ gây tạo sản phẩm phụ sulfone, làm giảm hiệu suất còn 50-60%.

  4. Phản ứng oxy hóa Lansoprazole sulfide thành Lansoprazole:

    • Tác nhân H2O2 với xúc tác V2O5 ở 5°C đến nhiệt độ phòng cho hiệu suất 75%.

    • Sử dụng TBHP với xúc tác VO(acac)2 cho hiệu suất 65%.

    • Tăng tỷ lệ tác nhân oxy hóa hoặc thay đổi điều kiện phản ứng gây tạo sản phẩm phụ, giảm hiệu suất còn 50-55%.

Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy việc lựa chọn bazơ và dung môi ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tổng hợp hợp chất sulfide trung gian. Na2CO3 trong ethanol là điều kiện tối ưu cho Omeprazole sulfide, trong khi NaOH 30% trong ethanol phù hợp cho Lansoprazole sulfide. Nhiệt độ phản ứng cũng đóng vai trò quan trọng, phản ứng sulfide diễn ra nhanh và hiệu quả hơn khi đun hồi lưu hoặc ở nhiệt độ phòng tùy từng trường hợp.

Phản ứng oxy hóa sử dụng TBHP và xúc tác VO(acac)2 được đánh giá là phương pháp thân thiện môi trường, hiệu suất cao và dễ thực hiện ở nhiệt độ phòng, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm trong nước. Việc không tạo môi trường trơ hoặc sử dụng lượng tác nhân oxy hóa quá mức dẫn đến tạo sản phẩm phụ sulfone, làm giảm độ tinh khiết và hiệu suất sản phẩm cuối.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, quy trình tổng hợp trong nghiên cứu này đã cải tiến sử dụng dung môi ít độc hại, điều kiện phản ứng thuận lợi hơn (nhiệt độ phòng, không cần dung môi halogen độc hại), đồng thời đạt hiệu suất cao tương đương hoặc vượt trội. Điều này mở ra khả năng ứng dụng quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trong sản xuất nguyên liệu thuốc generic tại Việt Nam, góp phần giảm nhập khẩu và nâng cao năng lực công nghiệp dược.

Dữ liệu phổ NMR và MS thu được phù hợp với tài liệu tham khảo, khẳng định cấu trúc sản phẩm chính xác. Các biểu đồ so sánh hiệu suất phản ứng theo điều kiện bazơ, dung môi và tác nhân oxy hóa có thể minh họa rõ ràng sự khác biệt và lựa chọn tối ưu.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole sử dụng bazơ Na2CO3 và NaOH trong dung môi ethanol: Đảm bảo hiệu suất cao, thân thiện môi trường, phù hợp sản xuất quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp.

  2. Sử dụng tác nhân oxy hóa TBHP kết hợp xúc tác VO(acac)2 cho phản ứng oxy hóa sulfide: Giúp tăng hiệu suất sản phẩm cuối lên đến 80%, giảm sản phẩm phụ, tiết kiệm chi phí và đơn giản hóa quy trình.

  3. Kiểm soát chặt chẽ tỷ lệ đương lượng tác nhân oxy hóa và điều kiện môi trường phản ứng: Tránh tạo sản phẩm phụ sulfone, nâng cao độ tinh khiết và chất lượng sản phẩm.

  4. Phát triển quy trình tổng hợp trên quy mô bán công nghiệp: Thực hiện thử nghiệm mở rộng quy mô 5-10 kg nguyên liệu, đánh giá tính ổn định và khả năng tái sản xuất trong điều kiện công nghiệp.

  5. Đào tạo và chuyển giao công nghệ cho các doanh nghiệp dược phẩm trong nước: Hỗ trợ nâng cao năng lực sản xuất thuốc generic, giảm phụ thuộc nhập khẩu, đáp ứng nhu cầu điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng.

Thời gian thực hiện các đề xuất trên dự kiến trong vòng 1-2 năm, với sự phối hợp giữa viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm. Chủ thể thực hiện bao gồm Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuốc, Viện Hóa sinh biển, các công ty dược phẩm trong nước.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Nghiên cứu cung cấp quy trình tổng hợp thuốc ức chế bơm proton với dữ liệu phổ chi tiết, phương pháp phân tích hiện đại, giúp nâng cao kiến thức và kỹ năng thực nghiệm.

  2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo quy trình tổng hợp nguyên liệu thuốc generic Omeprazole và Lansoprazole, từ đó phát triển sản xuất, giảm chi phí nhập khẩu nguyên liệu.

  3. Cơ quan quản lý và hoạch định chính sách y tế: Hiểu rõ về tiềm năng phát triển công nghiệp hóa dược trong nước, từ đó xây dựng chính sách hỗ trợ nghiên cứu và sản xuất thuốc generic.

  4. Bác sĩ và chuyên gia y tế: Nắm bắt thông tin về thuốc ức chế bơm proton, cơ chế tác dụng và quy trình sản xuất, giúp tư vấn điều trị hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân viêm loét dạ dày, tá tràng.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao chọn Omeprazole và Lansoprazole để nghiên cứu tổng hợp?
    Omeprazole và Lansoprazole là thuốc ức chế bơm proton phổ biến, hiệu quả cao trong điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng. Bản quyền đã hết hạn, tạo điều kiện phát triển thuốc generic trong nước.

  2. Phản ứng tổng hợp sulfide trung gian có khó không?
    Phản ứng nucleophilic substitution giữa chloromethyl pyridine và mercaptobenzimidazole khá đơn giản, hiệu suất cao khi chọn đúng bazơ và dung môi, dễ thực hiện trong phòng thí nghiệm.

  3. Tác nhân oxy hóa nào được ưu tiên sử dụng?
    Tert-butyl hydroperoxide (TBHP) kết hợp xúc tác vanadium acetylacetonate (VO(acac)2) cho hiệu suất oxy hóa cao, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, thân thiện môi trường.

  4. Có thể áp dụng quy trình này cho sản xuất công nghiệp không?
    Quy trình đã được khảo sát trên quy mô phòng thí nghiệm với hiệu suất cao, dung môi và tác nhân oxy hóa ít độc hại, có tiềm năng mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp.

  5. Làm thế nào để kiểm soát sản phẩm phụ sulfone trong phản ứng oxy hóa?
    Kiểm soát tỷ lệ đương lượng tác nhân oxy hóa, duy trì môi trường trơ và nhiệt độ phản ứng phù hợp giúp hạn chế tạo sản phẩm phụ sulfone, nâng cao độ tinh khiết sản phẩm.

Kết luận

  • Đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole qua hai bước chính: tổng hợp hợp chất sulfide trung gian và oxy hóa sulfide thành sản phẩm cuối.
  • Sử dụng bazơ Na2CO3 trong ethanol cho Omeprazole sulfide đạt hiệu suất 97%, NaOH 30% trong ethanol cho Lansoprazole sulfide đạt 89%.
  • Phản ứng oxy hóa sử dụng TBHP và xúc tác VO(acac)2 ở nhiệt độ phòng cho hiệu suất cao nhất 80% (Omeprazole) và 65% (Lansoprazole).
  • Quy trình thân thiện môi trường, sử dụng dung môi ít độc hại, điều kiện phản ứng thuận lợi, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm và có tiềm năng mở rộng quy mô sản xuất.
  • Đề xuất tiếp tục phát triển quy trình trên quy mô bán công nghiệp và chuyển giao công nghệ cho doanh nghiệp dược phẩm trong nước nhằm chủ động nguồn nguyên liệu thuốc generic.

Hành động tiếp theo: Khuyến khích các viện nghiên cứu và doanh nghiệp phối hợp triển khai thử nghiệm mở rộng quy mô, đồng thời đào tạo nhân lực và hoàn thiện quy trình sản xuất để đáp ứng nhu cầu thị trường trong nước.