Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các phức chất của phối tử n n dialkylthiourea benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine với các ion của co và ni

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các phức chất của phối tử n n dialkylthiourea benzamidine, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện

• Tác giả: Nguyễn Bá Chung
• Người hướng dẫn: TS. Lê Cảnh Định
• Trường học: Đại học Quy Nhơn
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các phức chất của phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine với các ion của Co và Ni
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Bình Định

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• MỤC LỤC
• DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• DANH MỤC BẢNG
• MỞ ĐẦU. MỞ ĐẦU
• 1.1. Lý do chọn đề tài
• 1.2. Mục đích nghiên cứu
• 1.3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
• 1.4. Phương pháp nghiên cứu
• 1.5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
• 1.6. Giới thiệu về Cobalt, Nickel và khả năng tạo phức chất của chúng
• 1.6.1. Giới thiệu về Cobalt
• 1.6.1.1. Tính chất chung của Cobalt
• 1.6.1.2. Khả năng tạo phức chất của Co(II)
• 1.6.1.3. Vai trò sinh học của Cobalt
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM
• 2.1. Giới thiệu về các phương pháp nghiên cứu
• 2.2. Phân tích hàm lượng ion kim loại bằng chuẩn độ complexon III
• 2.3. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 2.4. Phương pháp phổ khối lượng ESI-MS
• 2.5. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 2.6. Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay)
• 2.7. Các kỹ thuật kết tinh phức chất
• 2.8. Phương pháp bay hơi dung môi
• 2.9. Khuếch tán dung môi
• 2.10. Phương pháp làm lạnh chậm dung dịch
• 2.11. Thăng hoa trong chân không
• 2.12. Chuẩn bị hóa chất
• 2.13. Tổng hợp phối tử HG
• 2.13.1. Giai đoạn 1: Tổng hợp N,N-diethyl-N’-benzoylthiourea
• 2.13.2. Giai đoạn 2: Tổng hợp phức chất bis(N,N-diethyl-N’-benzoylthioureato) nickel(II)
• 2.13.3. Giai đoạn 3: Tổng hợp N,N-(diethylcarbamothioyl)benzimidoyl chloride
• 2.13.4. Giai đoạn 4: Tổng hợp phối tử (N,N-diethylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine (HG)
• 2.14. Tổng hợp phức chất
• 2.14.1. Tổng hợp phức chất Co(II)-HG
• 2.14.2. Tổng hợp phức chất Ni(II)-HG
• 2.15. Điều kiện thực nghiệm
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phối tử HG
• 3.2. Thảo luận về quá trình tổng hợp HG
• 3.3. Nghiên cứu cấu trúc phối tử HG
• 3.3.1. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp IR
• 3.3.2. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp khối phổ ESI-MS
• 3.3.3. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 3.4. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu các phức chất
• 3.4.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp phức chất
• 3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc hai phức chất
• 3.4.3. Xác định hàm lượng ion kim loại trong phức chất
• 3.4.4. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ IR
• 3.4.5. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp khối phổ ESI-MS
• 3.4.6. Nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• a. A-TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
• b. B-TÀI LIỆU TIẾNG ANH
• QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN

Tóm tắt

I. Giới thiệu về N N dialkylthiourea và benzamidine

N,N-dialkylthiourea và benzamidine là hai hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học phức chất. N,N-dialkylthiourea là một dẫn xuất của thiourea, trong đó hai nguyên tử hydro được thay thế bởi các nhóm alkyl. Benzamidine là một hợp chất hữu cơ chứa nhóm amidine gắn với vòng benzen. Sự kết hợp của hai hợp chất này tạo ra các phối tử đa chức, đa càng, có khả năng tạo phức chất với các ion kim loại như Co và Ni. Các phức chất này thường có cấu trúc phức tạp và mang lại nhiều ứng dụng trong hóa học và y học.

1.1. N N dialkylthiourea

N,N-dialkylthiourea là một hợp chất hữu cơ chứa nhóm thiourea với hai nhóm alkyl thay thế. Nhóm thiourea (NH2-CS-NH2) có khả năng tạo liên kết phối trí với các ion kim loại thông qua nguyên tử lưu huỳnh (S) và nitơ (N). Các nhóm alkyl (R) trong N,N-dialkylthiourea có thể ảnh hưởng đến tính chất hóa học và khả năng tạo phức chất của hợp chất này. Các phối tử này thường được sử dụng trong tổng hợp các phức chất với kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là Co và Ni.

1.2. Benzamidine

Benzamidine là một hợp chất hữu cơ chứa nhóm amidine (NH2-C=NH) gắn với vòng benzen. Nhóm amidine có khả năng tạo liên kết phối trí với các ion kim loại thông qua nguyên tử nitơ. Benzamidine và các dẫn xuất của nó thường được sử dụng trong tổng hợp các phức chất với kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là các phức chất có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học.

II. Phức chất của N N dialkylthiourea benzamidine với Co và Ni

Các phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Co và Ni là đối tượng nghiên cứu chính trong luận văn này. Các phức chất này được tổng hợp thông qua phản ứng phối trí giữa phối tử N,N-dialkylthiourea benzamidine và các ion kim loại Co và Ni. Cấu trúc của các phức chất được xác định bằng các phương pháp phân tích hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

2.1. Phức chất với Co

Phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Co được tổng hợp và nghiên cứu kỹ lưỡng. Cấu trúc của phức chất này được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, cho thấy sự hình thành của các liên kết phối trí giữa nguyên tử lưu huỳnh (S) và nitơ (N) của phối tử với ion Co. Phức chất này có cấu trúc bát diện, phù hợp với cấu hình electron d7 của Co(II).

2.2. Phức chất với Ni

Phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Ni cũng được tổng hợp và nghiên cứu. Cấu trúc của phức chất này được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, cho thấy sự hình thành của các liên kết phối trí giữa nguyên tử lưu huỳnh (S) và nitơ (N) của phối tử với ion Ni. Phức chất này có cấu trúc vuông phẳng, phù hợp với cấu hình electron d8 của Ni(II).

III. Phương pháp nghiên cứu và tổng hợp

Các phương pháp nghiên cứu được sử dụng trong luận văn bao gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS), nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và phương pháp thử độc tế bào ung thư. Các phối tử và phức chất được tổng hợp thông qua các phản ứng hóa học cụ thể, với các điều kiện phản ứng được kiểm soát chặt chẽ.

3.1. Phương pháp tổng hợp

Phối tử N,N-dialkylthiourea benzamidine được tổng hợp qua nhiều giai đoạn, bao gồm tổng hợp N,N-diethyl-N’-benzoylthiourea, tổng hợp phức chất bis(N,N-diethyl-N’-benzoylthioureato) nickel(II), và tổng hợp phối tử HG. Các phức chất với Co và Ni được tổng hợp bằng cách phản ứng phối tử HG với các muối của Co và Ni trong điều kiện thích hợp.

3.2. Phương pháp phân tích

Các phương pháp phân tích được sử dụng để xác định cấu trúc và tính chất của các phức chất bao gồm phổ hồng ngoại (IR) để xác định các nhóm chức, phổ khối lượng (ESI-MS) để xác định khối lượng phân tử, và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc tinh thể. Phương pháp thử độc tế bào ung thư được sử dụng để đánh giá hoạt tính sinh học của các phức chất.

IV. Ứng dụng trong hóa học và y học

Các phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Co và Ni có nhiều ứng dụng tiềm năng trong hóa học và y học. Các phức chất này có hoạt tính sinh học tốt, đặc biệt là khả năng kháng tế bào ung thư. Nghiên cứu này góp phần làm phong phú thêm lĩnh vực hóa học phức chất và mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

4.1. Ứng dụng trong hóa học

Các phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Co và Ni được sử dụng trong nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất phức tạp. Các phức chất này cũng được sử dụng làm mô hình để nghiên cứu các quá trình hóa học và động học của các phản ứng phối trí.

4.2. Ứng dụng trong y học

Các phức chất của N,N-dialkylthiourea benzamidine với Co và Ni có hoạt tính sinh học tốt, đặc biệt là khả năng kháng tế bào ung thư. Các phức chất này có thể được phát triển thành các hợp chất dược phẩm tiềm năng trong điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong hai thập kỷ gần đây, các phức chất của kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu cơ đa chức, đặc biệt là (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid, đã thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực hóa học vô cơ và dược học. Theo ước tính, các phức chất này có hoạt tính sinh học nổi bật, như khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư gan HepG2, ung thư vú MCF7 và ung thư bạch cầu HL-60. Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là tổng hợp, xác định cấu trúc và đặc trưng phổ của phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine (ký hiệu HG) và các phức chất của nó với ion Co(II) và Ni(II), nhằm hướng đến ứng dụng kháng tế bào ung thư.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện từ năm 2017 đến 2019 tại các phòng thí nghiệm của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội và Trường Đại học Quy Nhơn, với các phương pháp phân tích hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (ESI-MS), nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và thử nghiệm độc tính tế bào ung thư in vitro. Ý nghĩa nghiên cứu không chỉ bổ sung kiến thức về hóa học phối trí của các phối tử mới mà còn mở ra hướng phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, góp phần vào nghiên cứu và ứng dụng trong y dược học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu về hóa học phối trí của kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là các ion Co(II) và Ni(II) với cấu hình electron d7 và d8 tương ứng. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

• Lý thuyết trường phối tử (Crystal Field Theory): Giải thích sự phân chia mức năng lượng của các orbital d trong các trường đối xứng khác nhau (bát diện, tứ diện, vuông phẳng), từ đó dự đoán hình dạng và tính chất của phức chất.
• Mô hình cấu trúc phân tử và liên kết phối trí: Phân tích các liên kết hóa học giữa ion kim loại và phối tử, đặc biệt là các liên kết S, N, O trong phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine.

Các khái niệm chính bao gồm: phối tử đa chức, phức chất bát diện và vuông phẳng, tautomer hóa, và hoạt tính sinh học của phức chất.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính được thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp phối tử HG và phức chất Co(II)-HG, Ni(II)-HG, cùng với các phân tích phổ và tinh thể học. Cỡ mẫu gồm các mẫu tinh thể đơn tinh thể và dung dịch phức chất được chuẩn bị theo quy trình tổng hợp hóa học chuẩn.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Chuẩn độ complexon III để xác định hàm lượng ion kim loại trong phức chất.
• Phổ hồng ngoại (IR) để xác định các nhóm chức và liên kết hóa học trong phối tử và phức chất.
• Phổ khối lượng ESI-MS để xác định khối lượng phân tử và cấu trúc phân tử của phối tử và phức chất.
• Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc tinh thể và các thông số liên kết chính xác.
• Thử nghiệm độc tính tế bào ung thư in vitro (phương pháp Monks) để đánh giá hoạt tính kháng tế bào ung thư của phối tử và phức chất.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 2 năm, từ tổng hợp đến phân tích và đánh giá hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp và xác định cấu trúc phối tử HG: Phối tử methyl (Z)-(((diethylcarbamothioyl)imino)(phenyl)methyl)glycinate (HG) được tổng hợp thành công với độ tinh khiết cao. Phân tích phổ IR cho thấy các dao động đặc trưng của nhóm thiourea và glycine, trong khi phổ ESI-MS xác nhận khối lượng phân tử phù hợp với công thức dự kiến. Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể xác định cấu trúc phân tử với các liên kết S-C dài khoảng 1,70 Å và các góc liên kết phù hợp với cấu trúc chuẩn.

2. Tổng hợp và đặc trưng phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG: Hai phức chất được tổng hợp với hàm lượng ion kim loại xác định qua chuẩn độ complexon III đạt khoảng 98-99%. Phổ IR của phức chất cho thấy sự dịch chuyển các băng hấp thụ liên quan đến nhóm thiourea và amino acid, chứng tỏ sự phối trí của các nhóm này với ion kim loại. Phổ ESI-MS xác nhận khối lượng phân tử của phức chất, đồng thời nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy phức chất Co(II)-HG có cấu trúc tứ diện, trong khi Ni(II)-HG có cấu trúc vuông phẳng đặc trưng của Ni(II) d8.

3. Hoạt tính kháng tế bào ung thư: Thử nghiệm độc tính trên dòng tế bào ung thư gan HepG2 và ung thư vú MCF7 cho thấy phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG có khả năng ức chế tế bào với hiệu quả vượt trội so với phối tử tự do. Cụ thể, phức chất Co(II)-HG giảm sinh trưởng tế bào MCF7 khoảng 65% ở nồng độ thử nghiệm, trong khi Ni(II)-HG đạt mức 58%. So sánh với các phức chất tương tự trong ngành, kết quả này cho thấy tiềm năng ứng dụng cao.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của sự khác biệt về cấu trúc giữa phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG được giải thích bởi tính chất điện tử và cấu hình d7 của Co(II) cho phép tồn tại dạng tứ diện và bát diện, trong khi Ni(II) với cấu hình d8 ưu tiên cấu trúc vuông phẳng để đạt trạng thái bền hơn. Sự phối trí của nhóm glycine trong phối tử HG làm tăng tính ổn định và khả năng tương tác với ion kim loại, đồng thời góp phần nâng cao hoạt tính sinh học.

So với các nghiên cứu trước đây về phức chất benzamidine ba càng chứa các hợp phần khác như thiosemicarbazone hay α-vanilline, kết quả nghiên cứu này bổ sung thêm dữ liệu về phối tử chứa glycine, mở rộng phạm vi ứng dụng trong hóa học dược liệu. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu quả ức chế tế bào giữa phối tử và phức chất, cũng như bảng tổng hợp các thông số liên kết và phổ phân tích.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp phối tử và phức chất mới: Tiếp tục phát triển các phối tử benzamidine ba càng chứa các hợp phần α-amino acid khác nhằm tăng cường đa dạng hóa cấu trúc và hoạt tính sinh học. Thời gian thực hiện dự kiến 1-2 năm, do các nhóm nghiên cứu hóa vô cơ tại các trường đại học chủ trì.

2. Nghiên cứu sâu về cơ chế tác động sinh học: Áp dụng các phương pháp sinh học phân tử để làm rõ cơ chế ức chế tế bào ung thư của các phức chất, từ đó tối ưu hóa cấu trúc phối tử. Thời gian 1 năm, phối hợp với các viện nghiên cứu sinh học.

3. Phát triển ứng dụng trong dược phẩm: Thử nghiệm tiền lâm sàng và đánh giá độc tính toàn thân của các phức chất có hoạt tính cao nhằm hướng đến phát triển thuốc chống ung thư mới. Thời gian 3-5 năm, phối hợp với các công ty dược phẩm.

4. Tăng cường hợp tác quốc tế và công bố khoa học: Đẩy mạnh hợp tác nghiên cứu với các nhóm quốc tế để nâng cao chất lượng và tầm ảnh hưởng của công trình, đồng thời công bố kết quả trên các tạp chí uy tín. Chủ thể thực hiện là các nhà nghiên cứu và giảng viên hướng dẫn.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nghiên cứu sinh và sinh viên ngành Hóa vô cơ: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về tổng hợp và phân tích phức chất kim loại chuyển tiếp, giúp nâng cao kỹ năng nghiên cứu và thực hành.

2. Giảng viên và nhà nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học phối trí: Tài liệu bổ sung dữ liệu mới về phối tử benzamidine ba càng chứa α-amino acid, hỗ trợ phát triển các đề tài nghiên cứu liên quan.

3. Chuyên gia phát triển dược phẩm và hóa dược: Các kết quả về hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Co(II) và Ni(II) có thể làm cơ sở cho nghiên cứu ứng dụng thuốc mới.

4. Các tổ chức nghiên cứu về vật liệu và sinh học phân tử: Luận văn cung cấp phương pháp và kết quả phân tích cấu trúc tinh thể, phổ phân tử, giúp phát triển các vật liệu chức năng và mô hình sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa glycine có điểm gì đặc biệt?
   Phối tử này kết hợp nhóm thiourea và α-amino acid glycine, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phối trí với ion kim loại và tăng cường hoạt tính sinh học nhờ khả năng tương tác đa điểm.

2. Tại sao chọn ion Co(II) và Ni(II) để tổng hợp phức chất?
   Co(II) và Ni(II) có cấu hình electron đặc trưng (d7 và d8) cho phép tạo phức chất với hình dạng đa dạng và ổn định, đồng thời các phức chất này có tiềm năng sinh học cao, đặc biệt trong kháng ung thư.

3. Phương pháp nào được sử dụng để xác định cấu trúc phức chất?
   Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được sử dụng để xác định cấu trúc tinh thể chính xác, kết hợp với phổ IR và ESI-MS để phân tích các nhóm chức và khối lượng phân tử.

4. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG như thế nào?
   Phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG thể hiện khả năng ức chế tế bào ung thư gan HepG2 và ung thư vú MCF7 với tỷ lệ giảm sinh trưởng tế bào lần lượt khoảng 65% và 58%, vượt trội so với phối tử tự do.

5. Luận văn có thể ứng dụng trong lĩnh vực nào ngoài y dược?
   Ngoài y dược, các phức chất này có thể được nghiên cứu ứng dụng trong lĩnh vực vật liệu chức năng, xúc tác hóa học và phát triển các cảm biến sinh học nhờ tính chất phối trí đặc biệt.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa glycine và các phức chất Co(II)-HG, Ni(II)-HG với cấu trúc được xác định rõ ràng qua nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và các phương pháp phổ.
• Phức chất Co(II)-HG có cấu trúc tứ diện, trong khi Ni(II)-HG có cấu trúc vuông phẳng đặc trưng của Ni(II) d8.
• Hoạt tính kháng tế bào ung thư của các phức chất vượt trội so với phối tử tự do, mở ra tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu phối tử mới, cơ chế sinh học và ứng dụng dược phẩm trong các giai đoạn tiếp theo.
• Kêu gọi các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp hợp tác phát triển các sản phẩm dựa trên kết quả nghiên cứu này nhằm nâng cao giá trị khoa học và thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU. Lý do chọn đề tài. Mục đích nghiên cứu. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu. Phạm vi nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài.

Giới thiệu về Cobalt, Nickel và khả năng tạo phức chất của chúng 4 1. Giới thiệu về Cobalt. Tính chất chung của Cobalt. Khả năng tạo phức chất của Co(II).

Vai trò sinh học của Cobalt. Giới thiệu về Nickel. Tính chất chung của Nickel. Khả năng tạo phức chất của Ni(II).

Vai trò sinh học của Nickel. Giới thiệu về các benzamidine và phức chất của chúng. Benzamidine hai càng và phức chất của chúng. Benzamidine ba càng và phức chất của chúng.

Benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid và phức chất của chúng. 37 vi CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM. Giới thiệu về các phương pháp nghiên cứu.

Phân tích hàm lượng ion kim loại bằng chuẩn độ complexon III……. Phương pháp phổ hồng ngoại IR. Phương pháp phổ khối lượng ESI-MS. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay)…. Các kỹ thuật kết tinh phức chất. Phương pháp bay hơi dung môi. Khuếch tán dung môi.

Phương pháp làm lạnh chậm dung dịch. Thăng hoa trong chân không. Chuẩn bị hóa chất. Tổng hợp phối tử HG.

Giai đoạn 1: Tổng hợp N,N-diethyl-N’-benzoylthiourea. Giai đoạn 2: Tổng hợp phức chất bis(N,N-diethyl-N’- benzoylthioureato) nickel(II). Giai đoạn 3: Tổng hợp N,N-(diethylcarbamothioyl)benzimidoyl chloride. Giai đoạn 4: Tổng hợp phối tử (N,N-diethylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine (HG).

Tổng hợp phức chất. Tổng hợp phức chất Co(II)-HG. Tổng hợp phức chất Ni(II)-HG. Điều kiện thực nghiệm.

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phối tử HG. Thảo luận về quá trình tổng hợp HG. Nghiên cứu cấu trúc phối tử HG.

Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp IR. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp khối phổ ESI-MS. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu các phức chất.

Thảo luận về quá trình tổng hợp phức chất. Nghiên cứu cấu trúc hai phức chất. Xác định hàm lượng ion kim loại trong phức chất. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ IR.

Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp khối phổ ESI-MS. Nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung thư. 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO. a A-TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT.

a B-TÀI LIỆU TIẾNG ANH. j QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN. n viii DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT AcO- : acetate HG : methyl (Z)(((diethylcarbamothioyl)imino)(phenyl)methyl)glycinate IR : phổ hồng ngoại ESI-MS : phổ khối lượng y : yếu tb : trung bình m : mạnh rm : rất mạnh HepG2 : tế bào ung thư gan MCF7 : tế bào ung thư vú ix DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1. Phức tứ diện của Co(II) .nH2O, với Ln = La, Gd; H2L2 = 2,6-Di(acetoacetyl)pyridine) [54].

Cấu tạo của Cobalamin. Sự tách mức năng lượng của các obitan d và sự sắp xếp các electron của ion Ni2+ (d8) trong trường đối xứng bát diện, bát diện lệch và vuông phẳng. Sơ đồ điều chế benzimidoyl clorua. Sơ đồ điều chế benzamidine hai càng.

Một số dạng tautomer của benzamidine hai càng trong dung dịch. Cấu trúc phân tử của (N,N-diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [15]. Cấu trúc phân tử của phức chất {chloro-[N-(p-nitrobenzoyl)- N’,N’-diethyl-thioureato-κO,κS]-dimethylsulphoxide-κS}-platinum(II) (1) [32]. Cấu trúc phân tử của phức chất [chloro-(N-benzoyl-N’,N’- diphenyl-thioureato-κO,κS)-dimethylsulphoxide-κS]-platinum(II) (2) [32].

Cấu trúc phân tử của phức chất {chloro-[N-(o-chlorbenzoyl)- N’,N’-diethyl-thioureato-κO,κS]-dimethylsulphoxide-κS}-platinum(II) (3) [32]. Cấu trúc cis và trans của phức chất. Benzamidine ba càng dẫn xuất từ 2-aminophenol (1),. Sơ đồ tổng quát điều chế benzamidine ba càng.

Cấu trúc phân tử của H2L3 [47]. Cấu trúc của (N,N-diethylthioure)benzamidine ba càng dẫn xuất từ benzoylhydrazine (H2L4) [39]. Cấu trúc phức chất của Tc với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (S,N,O) [32]. Cấu trúc phức chất của Ni(II) với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (S,N,N) [43].

Cấu trúc phức chất của Re với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (S,N,P) [39]. Cấu trúc phức chất của Au với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (S,N,S) [37]. Cấu trúc phức chất của Pt với benzamidine ba càng chứa bộ nguyên tử cho (N,N,Te) [44]. Cấu trúc của phức chất Co(II) với N-(dialkylthiocarbamoyl)-.

Cấu trúc phức chất dime của Ni(II) với benzamidine ba càng dẫn xuất từ pyrrolidine-1-carbothiohydrazide [6]. Cấu trúc phức chất dime của Cu(II) với benzamidine ba càng dẫn xuất từ 2-(aminomethyl)pyridine [43]. Sơ đồ phản ứng điều chế các benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine. Cấu trúc 4 benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L- vanalinate và Methyl L-leucine [14].

Cấu trúc của phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine ethylester (HL(GlyOEt)) [52]. Cấu trúc phức chất của Re(V) với phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine ethylester. Quy trình xác định cấu trúc phân tử bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Hệ thống điều chế N,N-(diethylcarbamothioyl)benzimidoyl chloride.

Hệ thống điều chế phối tử HG. Công thức cấu tạo dự đoán và quy ước đánh số các nguyên tử. Phổ IR của phối tử HG. Phổ ESI-MS của HG.

Cơ chế phân mảnh của HG trong phổ ESI-MS. Cấu trúc phân tử của phối tử HG xác định bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Xác suất có mặt electron ở nguyên tử C15’’. Phổ IR của phức chất Co(II)-HG.

Phổ IR của phức chất Ni(II)-HG. Phổ ESI-MS của phức chất Co(II)-HG. Phổ ESI-MS của phức chất Ni(II)-HG. Cơ chế phân mảnh của hai phức chất trong phổ ESI-MS.

75 xii DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Một số độ dài liên kết (Å) và góc liên kết (o) trong (N,N- diethylthiourea)benzamidine C12H17N3S [15]. Một số độ dài liên kết (Å) và góc liên kết (o) trong phức chất của Pt(II) với một số dẫn xuất benzamidine hai càng dạng monochelate [32]. Một số độ dài liên kết (Å), góc liên kết (O) của N-(N′′,N′′- Diethylaminothiocarbonyl)-N′-(2-carboxyphenyl)-benzamidine (H2L3).

Một số độ dài liên kết (Å) trong (N,N-diethylthioure)benzamidine ba càng dẫn xuất từ benzoylhydrazine (H2L4). Độc tính tế bào của các phức chất Re(V) với phối tử benzamidine ba càng dẫn xuất từ thiosemicarbazone trên dòng tế bào ung thư vú MCF7. Độc tính tế bào của các phức chất Au(III) với phối tử benzamidine ba càng dẫn xuất từ thiosemicarbazone trên dòng tế bào ung thư vú MCF7. Một số độ dài liên kết, góc liên kết trong 4 phối tử benzamidine ba càng chứa hợp phần Methyl L-vanalinate và Methyl L-leucine [14].

Sự thay đổi màu sắc trong quá trình tổng hợp phức chất Co(II)-HG. Sự thay đổi màu sắc trong quá trình tổng hợp phức chất Ni(II)-HG. Quy gán một số dao động hóa trị (cm-1) trên phổ IR của HG. Quy gán các tín hiệu trên phổ ESI-MS của HG.

Dữ kiện tinh thể học của phối tử HG. Một số độ dài liên kết (Å) trong HG. Một số giá trị góc liên kết (o) trong HG. Tính tan của phức chất Co(II)-HG và Ni(II)-HG trong một số dung môi.

Hàm lượng ion kim loại trong phức chất. Quy gán một số dao động hóa trị (cm-1) trên phổ IR của Co(II)-HG và Ni(II)-HG. Quy gán các tín hiệu trên phổ ESI-MS của hai phức chất. Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của phối tử và phức chất.

Lý do chọn đề tài Trong hai thập kỷ gần đây, phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ đa chức, đa càng chứa hợp phần thiourea, đặc biệt là các (N,N- dialkylthiourea)benzamidine, thu hút được sự quan tâm của nhiều nhóm nghiên cứu. Bên cạnh sự đa dạng về thành phần và cấu trúc phân tử, các phức chất này thường có hoạt tính sinh học tốt, chẳng hạn chúng có khả năng ức chế mạnh nhiều dòng tế bào ung thư như ung thư gan HePG2, ung thư vú MCF7 và ung thư bạch cầu nguyên bào tủy ở người HL-60 [8], [59], [60]. Phức chất của oxorhenium(V) với (N,N-dialkylthiourea)benzamidine chứa dẫn xuất thiosemicarbazones có khả năng kháng tế bào ung thư vú MCF7 ở người mạnh hơn hàng chục lần so với cisplatin [20], [42]; phức chất Au(III) với (N,N-dialkylthiourea)benzamidine có độ chọn lọc ức chế tế bào ung thư tốt [20]. Đặc biệt các phức chất của (N,N- dialkylthiourea)benzamidine chứa hợp phần α-vanilline và α-leucine có hoạt tính kháng nấm Botrytis cinerea (gây bệnh thối xám), nấm Colletotrichum fragariae (gây bệnh thán thư), nấm Rhizoctonia solani (gây bệnh thối rễ) và nấm Pleospora betae (gây bệnh thối lá) mạnh [16], [43].

Nhìn chung, các benzamidine ba càng là những hợp chất quý với những ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực y dược học và cần được phát triển. Các benzamidine ba càng chứa hợp phần α-amino acid được mong đợi có hoạt tính sinh học tốt vì chúng chứa hợp phần amino acid, có khả năng tăng cường quá trình tương tác với các thực thể sống. Tuy vậy, cho đến nay hóa học phối trí của (N,N- dialkylthiourea)benzamidine nói chung và (N,N-dialkylthiourea)benzamidine 2 chứa hợp phần α-amino acid nói riêng lại rất hạn chế về số lượng công trình và tính hệ thống của các nghiên cứu. Từ thực tế này, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các phức chất của phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine với các ion của Co và Ni”.

Hy vọng đề tài sẽ làm phong phú cho lĩnh vực phức chất của (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng nói chung và phức chất của (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine nói riêng. Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và các đặc trưng phổ của phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine ba càng chứa hợp phần glycine và nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc phức chất của nó với các ion Co2+, Ni2+ nhằm hướng đến ứng dụng kháng tế bào ung thư. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 3. Đối tượng nghiên cứu Có hai đối tượng nghiên cứu chính, đó là phối tử và phức chất.

- Đối tượng 1: Nghiên cứu về phối tử (N,N-dialkylthiourea)benzamidine chứa hợp phần glycine. Phối tử này có tên gọi theo IUPAC là methyl (Z)- (((diethylcarbamothioyl)imino)(phenyl)methyl)glycinate (HG). - Đối tượng 2: Nghiên cứu về hai phức chất của phối tử HG với ion kim loại Co2+ và Ni2+. Hai phức chất này được ký hiệu là Co(II)-HG và Ni(II)-HG.

Phạm vi nghiên cứu - Việc tổng hợp phối tử HG được thực hiện tại Khoa Hoá Học, Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội. - Việc tổng hợp phức chất được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa vô cơ, Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn.