Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Khóa luận tốt nghiệp ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học (chuyên ngành Hóa Polymer) của tác giả Phạm Quốc Bảo, dưới sự hướng dẫn của TS. Huỳnh Nguyễn Anh Tuấn tại Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung giải quyết các thách thức kỹ thuật trong việc chế tạo vật liệu thông minh ứng dụng cho hệ thống phân phối thuốc có kiểm soát.

Trong y sinh học hiện đại, các hydrogel thông minh có cấu trúc mạng lưới ba chiều ưa nước, có khả năng trương nở và đáp ứng trước các kích thích môi trường đang thu hút sự quan tâm lớn. Trong số các tác nhân kích thích, nhiệt độ và pH là hai yếu tố quan trọng và dễ kiểm soát nhất. Poly(N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) là polymer nhạy nhiệt phổ biến với nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới (LCST) gần nhiệt độ cơ thể người, nhưng lại tồn tại nhược điểm về độc tính tế bào. N,N'-diethylacrylamide (DEA) được xem là giải pháp thay thế tiềm năng nhờ độc tính thấp hơn, song pDEA đơn thuần lại có độ nhạy nhiệt kém do cấu trúc nhóm amin bậc ba tạo liên kết hydro ngoại phân tử yếu. Đồng thời, để vật liệu có khả năng phản ứng với sự thay đổi sinh lý giữa các cơ quan (như dạ dày và ruột), sự tích hợp tính nhạy pH là bắt buộc. Nhằm khắc phục các hạn chế cơ lý và sinh học đơn lẻ, tác giả đã nghiên cứu tích hợp copolymer mạch thẳng poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) [p(NIPAM-co-AAc)] vào mạng lưới poly(N,N'-diethylacrylamide) (pDEA) để tạo thành hệ vật liệu mạng polymer bán xen kẽ (semi-IPN hydrogel) nhạy kép nhiệt – pH. Paracetamol (acetaminophen) được lựa chọn làm hoạt chất mô hình để đánh giá khả năng mang và giải phóng thuốc có kiểm soát.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể gồm 5 nội dung:

  1. Tìm hiểu tổng quan về smart polymer, hydrogel và ứng dụng của chúng trong y sinh học.
  2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của vật liệu semi-IPN hydrogel.
  3. Nghiên cứu khả năng nhạy kép nhiệt – pH của semi-IPN hydrogel trên cơ sở N,N'-diethylacrylamide, acrylic acid và N-isopropylacrylamide.
  4. Nghiên cứu khả năng hấp thu và giải phóng paracetamol đối với mẫu semi-IPN hydrogel tổng hợp được.
  5. Đưa ra cơ chế và xác định các thông số chính ảnh hưởng đến động học hấp thu và giải phóng thuốc của hydrogel.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc), homopolymer mạch thẳng pNIPAM, vật liệu semi-IPN hydrogel p(NIPAM-co-AAc)/pDEA và hoạt chất paracetamol.
  • Phạm vi nghiên cứu: Quy trình tổng hợp bằng phản ứng trùng hợp gốc tự do trong dung dịch; đánh giá cấu trúc hóa lý và hình thái học qua các phép đo phổ và hiển vi; khảo sát quá trình hấp thu thuốc theo thời gian (đến 72 giờ), nồng độ (đến 4000 ppm), nhiệt độ (5°C), nồng độ hydrogel; khảo sát quá trình giải phóng thuốc in vitro trong 96 giờ tại các mức nhiệt độ 37°C và 40°C kết hợp môi trường pH 2,0 (mô phỏng dịch dạ dày) và pH 7,4 (mô phỏng dịch ruột non).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết về polymer đáp ứng kích thích (stimuli-responsive polymers), cơ chế chuyển pha nhiệt động học sol-gel theo phương trình năng lượng tự do Gibbs:

$$\Delta G = \Delta H - T\Delta S$$

Khi nhiệt độ vượt quá điểm LCST, biến thiên entropy ($\Delta S$) tăng làm giảm $\Delta G$, thúc đẩy tương tác kỵ nước giữa các chuỗi polymer, dẫn đến hiện tượng co rút và tách pha. Đối với tính nhạy pH, acid acrylic (AAc) đóng vai trò là polyacid (polyanion) chứa nhóm carboxylic (-COOH), có khả năng nhận hoặc nhường proton tùy thuộc vào pH môi trường, kiểm soát độ trương nở thông qua lực đẩy tĩnh điện giữa các nhóm ion hóa $-COO^-$.

Hệ vật liệu bán xen kẽ (semi-IPN) được thiết kế nhằm kết hợp mạng lưới polymer đã khâu mạng (pDEA) lồng ghép với các chuỗi copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) không khâu mạng, giúp tăng tốc độ động học trương nở/co rút (deswelling/reswelling) và cải thiện độ xốp so với hydrogel mạng đơn.

Hóa chất và nguyên liệu sử dụng trong thực nghiệm bao gồm:

  • Monomer chính: N-isopropylacrylamide (NIPAM, tinh chế bằng phương pháp tái kết tinh trong hexane), N,N'-diethylacrylamide (DEA), Acid acrylic (AAc).
  • Tác nhân phản ứng: Chất liên kết ngang N,N'-methylenebisacrylamide (MBA), chất khơi mào ammonium persulfate (APS), chất xúc tác gia tốc N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (TEMED).
  • Hoạt chất khảo sát: Paracetamol (N-acetyl-p-aminophenol, $C_8H_9NO_2$).

Phương pháp và kỹ thuật phân tích cấu trúc, tính chất:

  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\text{-NMR}$): Xác định cấu trúc liên kết và sự có mặt của các nhóm chức đặc trưng của copolymer mạch thẳng.
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Đo trong dải sóng từ 4000 đến 400 $\text{cm}^{-1}$ để xác minh các liên kết hóa học, dao động biến dạng của nhóm chức amide, hydroxyl và carboxyl.
  • Tán xạ ánh sáng động (DLS) và Phân tích thế Zeta: Xác định kích thước hạt thủy động của copolymer dưới và trên điểm LCST (ở 25°C và 45°C), đồng thời đánh giá độ bền tĩnh điện của hệ keo.
  • Phép đo lưu biến (Rheology): Theo dõi sự biến thiên của môđun tích trữ ($G'$) và môđun tổn hao ($G''$) theo nhiệt độ và thời gian nhằm xác định chính xác điểm chuyển pha nhiệt LCST.
  • Kính hiển vi điện tử quét (SEM): Quan sát hình thái vi cấu trúc bề mặt và đo kích thước lỗ xốp của hydrogel ở các tỷ lệ tổng hợp khác nhau thông qua phần mềm xử lý ảnh ImageJ.
  • Quang phổ hấp thụ khả kiến - tử ngoại (UV-Vis): Định lượng nồng độ paracetamol theo định luật Lambert-Beer ($A = \varepsilon \cdot b \cdot c$) tại bước sóng hấp thụ cực đại ở các môi trường pH khác nhau.
  • Mô hình hóa toán học: Áp dụng mô hình hấp phụ đẳng nhiệt Freundlich để mô tả quá trình hấp thu thuốc và mô hình Korsmeyer–Peppas để phân tích cơ chế giải phóng hoạt chất.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các cơ sở lý luận chuyên ngành về polymer thông minh và hydrogel y sinh:

  • Phân loại chi tiết các polymer đáp ứng kích thích thành ba nhóm: kích thích vật lý (nhiệt độ, ánh sáng, điện trường, cơ học), kích thích hóa học (pH, dung môi, nồng độ ion) và kích thích sinh học (enzyme, glucose). Trình bày cơ chế phân tách pha LCST, UCST và tính chất của các phức hợp polyelectrolyte.
  • Phân tích ưu và nhược điểm của các polyanion (như pAAc, pMAA với khả năng phân phối kiểm soát đúng vị trí nhưng cơ tính thấp) và polycation trong hệ thống vận chuyển thuốc.
  • Tổng hợp các công trình nghiên cứu về mạng polymer xen kẽ (IPN và semi-IPN) trên thế giới, so sánh tính chất cơ lý và động học phản hồi của semi-IPN so với hydrogel mạng đơn truyền thống.
  • Cung cấp dữ liệu chi tiết về đặc tính hóa lý, cấu trúc phân tử và cơ chế tác dụng dược lý của paracetamol; phân tích đặc tính cấu trúc của các monomer NIPAM, DEA và AAc.
  • Trình bày nguyên lý đo đạc của các phương pháp phân tích thiết bị: phổ $^1H\text{-NMR}$, FT-IR, DLS, phép đo thế Zeta, đo lưu biến dao động, hiển vi điện tử quét SEM và quang phổ UV-Vis.

Chương 2: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết các bước tiến hành thực nghiệm và quy trình chuẩn bị mẫu:

  • Xử lý nguyên liệu: Tinh chế NIPAM bằng dung môi hexane nhằm loại bỏ chất ức chế phản ứng và tái tạo cấu trúc tinh thể đồng nhất trước khi tổng hợp.
  • Quy trình tổng hợp copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc): Phản ứng đồng trùng hợp gốc tự do giữa NIPAM và AAc với tỷ lệ 1% mol AAc trong môi trường nước, sử dụng hệ khơi mào/xúc tác APS/TEMED. Đồng thời tổng hợp mẫu đối chứng homopolymer pNIPAM.
  • Quy trình tổng hợp semi-IPN hydrogel: Trùng hợp monomer DEA với chất khơi mào APS, xúc tác TEMED và chất khâu mạng MBA trong dung dịch đã hòa tan copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) theo các tỷ lệ phối trộn khác nhau (ký hiệu mẫu C1, C2, C3).
  • Thiết lập quy trình khảo sát hấp thu paracetamol: Đặt hydrogel vào dung dịch paracetamol ở các điều kiện biến thiên về nồng độ chất tan (đến 4000 ppm), thời gian ngâm mẫu (từ 0 đến 72 giờ), nhiệt độ tiếp xúc (5°C) và tỷ lệ khối lượng hydrogel.
  • Thiết lập quy trình khảo sát giải phóng paracetamol: Đưa hydrogel đã nạp thuốc vào hệ đệm pH 2,0 và pH 7,4 ở hai mức nhiệt độ 37°C và 40°C, lấy mẫu định kỳ trong vòng 96 giờ để phân tích nồng độ trên máy quang phổ UV-Vis.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày toàn bộ các dữ liệu đo đạc, thảo luận cơ chế phản ứng và động học quá trình:

  • Kết quả phổ $^1H\text{-NMR}$: Xác nhận sự hình thành của copolymer p(NIPAM-co-AAc) với tín hiệu cộng hưởng proton của nhóm hydroxyl (-OH) thuộc gốc acid acrylic xuất hiện tại độ dịch chuyển hóa học 12,3 ppm.
  • Kết quả phổ FT-IR: Xác định các đỉnh hấp thụ đặc trưng tại $3620\text{ cm}^{-1}$ và $3332\text{ cm}^{-1}$, tương ứng với dao động giãn dài của các liên kết -OH và -NH, minh chứng cho sự hiện diện đồng thời của các nhóm chức từ NIPAM, AAc và DEA trong cấu trúc semi-IPN.
  • Kết quả DLS và thế Zeta:
    • Kích thước hạt thủy động của copolymer p(NIPAM-co-AAc) ghi nhận ở 25°C là 769,5 nm, giảm mạnh xuống 269,7 nm khi gia nhiệt lên 45°C do sự co cuộn chuỗi phân tử trên điểm LCST. Đối với homopolymer pNIPAM, kích thước ghi nhận ở 25°C là 37,6 nm và chuyển thành 267,2 nm ở 45°C do hiện tượng kết tụ pha.
    • Phân tích thế Zeta tại 45°C giải thích cơ chế ổn định tĩnh điện và sự tương tác giữa các điện tích bề mặt trong hệ keo.
  • Kết quả đo lưu biến: Đồ thị biến thiên môđun $G'$ và $G''$ theo nhiệt độ xác định điểm chuyển pha nhiệt LCST của hydrogel dao động quanh 30°C.
  • Kết quả hình thái học SEM: Cấu trúc xốp 3D được xác nhận rõ nét trên ảnh chụp hiển vi. Kích thước lỗ xốp trung bình đo được bằng ImageJ có sự khác biệt rõ rệt giữa các tỷ lệ thành phần: mẫu C1 đạt $182 \pm 16\text{ }\mu\text{m}$, mẫu C2 đạt $269 \pm 18\text{ }\mu\text{m}$, và mẫu C3 đạt $363 \pm 30\text{ }\mu\text{m}$.
  • Động học hấp thu thuốc: Quá trình hấp thu paracetamol đạt giá trị tối ưu tại 5°C sau 72 giờ ngâm mẫu, dung lượng hấp thu đạt 11,8 mg/mL đối với dung dịch nồng độ ban đầu 4000 ppm. Dữ liệu thực nghiệm tương thích cao với mô hình hấp phụ đẳng nhiệt Freundlich với hệ số tương quan $R^2 = 0,9817$.
  • Động học giải phóng thuốc: Hệ đạt trạng thái giải phóng bão hòa sau 96 giờ.
    • Ở 37°C (nhiệt độ cơ thể bình thường): Lượng paracetamol giải phóng trong môi trường pH 2,0 đạt 28,43% và trong môi trường pH 7,4 đạt 28,71%.
    • Ở 40°C (mô phỏng trạng thái sốt cao): Lượng paracetamol giải phóng giảm xuống còn 23,84% ở pH 2,0 và 22,84% ở pH 7,4.
    • Quá trình giải phóng tuân theo mô hình động học Korsmeyer–Peppas.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã thực nghiệm và thu được các bộ số liệu định lượng cụ thể:

Thông số khảo sát Phương pháp / Thiết bị Kết quả thực nghiệm ghi nhận
Tín hiệu proton nhóm -OH $^1H\text{-NMR}$ Xuất hiện peak tại $12,3\text{ ppm}$
Dao động giãn dài -OH và -NH Phổ FT-IR Đỉnh hấp thụ tại $3620\text{ cm}^{-1}$ và $3332\text{ cm}^{-1}$
Điểm chuyển pha nhiệt (LCST) Đo lưu biến (Rheology) Dao động quanh $30^\circ\text{C}$
Kích thước hạt thủy động Copolymer Tán xạ ánh sáng động (DLS) $769,5\text{ nm}$ (tại $25^\circ\text{C}$) $\rightarrow 269,7\text{ nm}$ (tại $45^\circ\text{C}$)
Kích thước hạt thủy động Homopolymer Tán xạ ánh sáng động (DLS) $37,6\text{ nm}$ (tại $25^\circ\text{C}$) $\rightarrow 267,2\text{ nm}$ (tại $45^\circ\text{C}$)
Kích thước lỗ xốp mẫu C1 Ảnh SEM / ImageJ $182 \pm 16\text{ }\mu\text{m}$
Kích thước lỗ xốp mẫu C2 Ảnh SEM / ImageJ $269 \pm 18\text{ }\mu\text{m}$
Kích thước lỗ xốp mẫu C3 Ảnh SEM / ImageJ $363 \pm 30\text{ }\mu\text{m}$
Dung lượng hấp thu tối ưu Phổ UV-Vis $11,8\text{ mg/mL}$ (tại $5^\circ\text{C}$, $72\text{ giờ}$, dung dịch $4000\text{ ppm}$)
Mô hình toán học hấp thu Tính toán hồi quy Mô hình Freundlich ($R^2 = 0,9817$)
Thời gian giải phóng bão hòa Phổ UV-Vis $96\text{ giờ}$
Tỷ lệ giải phóng tại $37^\circ\text{C}$ Phổ UV-Vis pH 2,0: $28,43%$; pH 7,4: $28,71%$
Tỷ lệ giải phóng tại $40^\circ\text{C}$ Phổ UV-Vis pH 2,0: $23,84%$; pH 7,4: $22,84%$
Mô hình động học giải phóng Tính toán hồi quy Mô hình Korsmeyer–Peppas

Đóng góp khoa học và thực tiễn do tác giả tự nêu:

  • Đã tổng hợp thành công hệ vật liệu semi-IPN hydrogel nhạy kép nhiệt – pH trên cơ sở kết hợp copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) với mạng liên kết ngang pDEA, khắc phục được nhược điểm nhạy nhiệt kém của pDEA đơn thuần và giảm thiểu nguy cơ độc tính so với hydrogel hoàn toàn từ pNIPAM.
  • Bổ sung dữ liệu thực nghiệm về cấu trúc, hình thái lỗ xốp và tính chất lưu biến của hệ polymer bán xen kẽ vào nguồn tài liệu nghiên cứu polymer thông minh trong nước.
  • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm và các thông số động học chính xác về khả năng nạp và giải phóng kéo dài hoạt chất paracetamol, tạo tiền đề cho các nghiên cứu ứng dụng vật liệu mang thuốc và định hướng chế tạo cơ quan nhân tạo trong y sinh học.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

  • Tỷ lệ copolymer mạch thẳng p(NIPAM-co-AAc) đưa vào hệ semi-IPN mới khảo sát cố định ở mức tỷ lệ 1% mol acid acrylic.
  • Các khảo sát giải phóng hoạt chất mới được thực hiện trong điều kiện in vitro mô phỏng môi trường đệm pH và nhiệt độ tĩnh, chưa tiến hành các thử nghiệm đánh giá độc tính tế bào in vitro hoặc thử nghiệm giải phóng in vivo trên động vật sống.
  • Quá trình nghiên cứu thực nghiệm bị giới hạn về mặt thời gian và điều kiện trang thiết bị chuyên sâu.

Hướng mở rộng và phát triển tiếp theo:

  • Tiếp tục khảo sát và tối ưu hóa các tỷ lệ phần trăm mol khác nhau của monomer AAc và DEA trong cấu trúc mạng semi-IPN để điều chỉnh dải nhiệt độ LCST và độ nhạy pH phù hợp hơn nữa với các vùng giải phẫu sinh lý chuyên biệt.
  • Mở rộng phạm vi thử nghiệm nạp và giải phóng có kiểm soát đối với các nhóm thuốc sinh học, protein, peptide hoặc enzyme khác.
  • Nghiên cứu sâu hơn về tính tương thích sinh học, độ phân hủy sinh học và tiềm năng ứng dụng vật liệu hydrogel làm giá thể kỹ thuật mô hoặc cơ quan nhân tạo.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu tham khảo chuyên ngành hữu ích cho:

  • Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh thuộc các ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa Polymer, Khoa học Vật liệu, Kỹ thuật Y sinh và Công nghệ Dược phẩm.
  • Người làm đề tài nghiên cứu về phản ứng đồng trùng hợp gốc tự do, kỹ thuật khâu mạng chế tạo hydrogel, IPN/semi-IPN hydrogel và các hệ dẫn thuốc thông minh (targeted/controlled drug delivery systems).

Các nội dung có giá trị tham khảo cao trong văn bản:

  • Quy trình tổng hợp chi tiết và tinh chế monomer NIPAM bằng phương pháp tái kết tinh.
  • Phương pháp phối hợp đa kỹ thuật phân tích hiện đại ($^1H\text{-NMR}$, FT-IR, DLS, Phân tích lưu biến, SEM) để xác định điểm chuyển pha LCST và hình thái mạng lưới xốp.
  • Phương pháp luận xây dựng đường chuẩn trắc quang UV-Vis và xử lý dữ liệu động học nạp - nhả thuốc theo các mô hình toán học chuẩn mực (Freundlich và Korsmeyer–Peppas).

Câu hỏi thường gặp

1. Thành phần cấu trúc hóa học của vật liệu semi-IPN hydrogel trong nghiên cứu gồm những gì?
Vật liệu semi-IPN hydrogel nhạy kép được cấu tạo từ mạng lưới không gian ba chiều liên kết ngang của poly(N,N'-diethylacrylamide) (pDEA) lồng ghép với các chuỗi copolymer mạch thẳng poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) [p(NIPAM-co-AAc)] có tỷ lệ 1% mol acid acrylic. Phản ứng trùng hợp sử dụng chất liên kết ngang MBA, chất khơi mào APS và xúc tác TEMED.

2. Nhiệt độ chuyển pha dung dịch tới hạn dưới (LCST) của hydrogel là bao nhiêu và được xác định bằng phương pháp nào?
Điểm LCST của semi-IPN hydrogel dao động quanh mốc 30°C. Giá trị này được xác định thông qua phép phân tích lưu biến (Rheology), theo dõi sự thay đổi đột ngột của môđun tích trữ ($G'$) và môđun tổn hao ($G''$) theo nhiệt độ.

3. Kích thước lỗ xốp của hydrogel biến thiên như thế nào theo các tỷ lệ tổng hợp C1, C2, C3?
Dựa trên ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) và xử lý ảnh bằng phần mềm ImageJ, kích thước lỗ xốp trung bình tăng dần theo các tỷ lệ tổng hợp: mẫu C1 đạt $182 \pm 16\text{ }\mu\text{m}$, mẫu C2 đạt $269 \pm 18\text{ }\mu\text{m}$, và mẫu C3 đạt $363 \pm 30\text{ }\mu\text{m}$.

4. Điều kiện hấp thu paracetamol tối ưu của vật liệu được xác định như thế nào?
Quá trình hấp thu paracetamol đạt hiệu quả tối ưu tại nhiệt độ 5°C sau thời gian 72 giờ, đạt dung lượng hấp thu 11,8 mg/mL đối với dung dịch paracetamol nồng độ ban đầu 4000 ppm. Động học hấp thu phù hợp với mô hình đẳng nhiệt Freundlich ($R^2 = 0,9817$).

5. Khả năng giải phóng paracetamol thay đổi như thế nào khi nhiệt độ tăng từ 37°C lên 40°C tại các môi trường pH khác nhau?
Sau 96 giờ thử nghiệm giải phóng bão hòa:

  • Tại 37°C: Tỷ lệ giải phóng đạt 28,43% ở pH 2,0 (môi trường dạ dày) và 28,71% ở pH 7,4 (môi trường ruột non).
  • Tại 40°C: Tỷ lệ giải phóng giảm xuống mức 23,84% ở pH 2,0 và 22,84% ở pH 7,4. Sự suy giảm tỷ lệ giải phóng khi nhiệt độ tăng trên điểm LCST là do mạng hydrogel co rút lại, cản trở sự khuếch tán ra ngoài của phân tử thuốc. Quá trình giải phóng tuân theo mô hình Korsmeyer–Peppas.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Phạm Quốc Bảo đã tổng hợp thành công hệ vật liệu semi-IPN hydrogel nhạy kép nhiệt – pH trên cơ sở p(NIPAM-co-AAc)/pDEA bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do. Cấu trúc hóa học, hình thái lỗ xốp và tính chất nhạy nhiệt (LCST quanh 30°C) của vật liệu đã được làm sáng tỏ đầy đủ thông qua hệ thống phân tích phổ $^1H\text{-NMR}$, FT-IR, DLS, thế Zeta, SEM và lưu biến. Các kết quả khảo sát in vitro chứng minh hydrogel có khả năng nạp paracetamol hiệu quả theo mô hình Freundlich và giải phóng kéo dài có kiểm soát theo mô hình Korsmeyer–Peppas dưới tác động của nhiệt độ và pH môi trường.