CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về smart polymer 1. Khái niệm Polymer đáp ứng kích thích, còn được gọi là polymer thông minh, polymer bắt chước sinh học, hệ thống sinh học. Chúng có thể đáp ứng lại nhiều tín hiệu bao gồm nhiệt độ, cường độ ion, bức xạ, độ pH và các tác nhân hóa học bao gồm phối tử hay enzyme [1].
Các đáp ứng chính xác có thể có nhiều dạng khác nhau bao gồm các thay đổi về hình dạng và kích thước của vật liệu polymer, thay đổi các tính chất cơ học, quang học hoặc điện tích, cũng như thay đổi tính thấm. Các polymer thông minh trong dung dịch cũng có thể cho thấy sự phân tách pha vĩ mô khi đáp ứng với kích thích. Quá trình nghiên cứu và phát triển Những smart polymer đầu tiên được nghiên cứu khi một polymer thông minh được liên kết ngang để tạo thành một loại gel, nó sẽ sụp cấu trúc và phục hồi trong nước khi đáp ứng kích thích. Hydrogel pNIPAM đã được nghiên cứu rộng rãi, tiên phong là Toyoichi Tanaka năm 1981.
Vào giữa những năm đến cuối những năm 1980, Hoffman và đồng nghiệp là một trong những người đầu tiên nhận ra tiềm năng của hydrogel pNIPAM là vật liệu sinh học; Họ đã chỉ ra rằng các gel thông minh có thể được sử dụng để khóa các enzyme và tế bào, và sau đó bằng cách tạo ra sự co bóp theo chu kỳ và trương nở của gel, các enzyme (hoặc enzyme trong các tế bào) có thể nhả và hấp thu [5]. Mặc dù, polymer thông minh đã được nghiên cứu khá sớm nhưng vẫn chưa có nhiều khái niệm về chúng. Ban đầu, cái tên polymer “thông minh” được đặt ra vì sự tương tự của chúng với các polymer sinh học như được báo cáo đầu tiên bởi Dagani vào năm 1995 [6]. Mặt khác, khi làm việc với polymer thông minh, chúng không chỉ có thể thay đổi cấu trúc về mặt vĩ mô mà còn có thể đảo ngược các quá trình chuyển đổi này và hệ thống trở lại trạng thái ban đầu khi loại bỏ kích thích bên ngoài.
Các polymer tổng hợp, được thiết kế để bắt chước các polymer sinh học, chúng đã được phát triển thành nhiều dạng chức năng khác 1 nhau để đáp ứng các ứng dụng công nghiệp và khoa học [7]. Để phân loại các polymer tổng hợp thông minh với một hệ thống duy nhất là khá khó khăn; tuy nhiên, chúng có thể được phân loại thành các loại khác nhau nếu xét đến các đặc tính vật lý hoặc hóa học của chúng. Do đó, các tên khác nhau được đặt ra trong các tài liệu khoa học để mô tả các polymer thông minh, chẳng hạn như "polyme thông minh" (smart polymer) [8], "polymer đáp ứng với kích thích" (stimuli-responsive polymer) [9], hoặc polymer “nhạy cảm với môi trường” (environmental-sensitive) [10]. Đặc điểm chung mà chúng thể hiện là khả năng đáp ứng với những thay đổi rất nhỏ của môi trường xung quanh.
Cụ thể, các yếu tố môi trường gây ra những chuyển đổi này có thể là vật lý như nhiệt độ, ánh sáng, điện trường hoặc từ trường, ứng suất cơ học hoặc hóa học, chẳng hạn như sự thay đổi độ pH, ẩm ướt, nồng độ ion, sự hiện diện của các chất chuyển hóa (enzyme) [11]. Phân loại Một lý thuyết được đưa ra, các polymer có chứa các nhóm nhạy kích thích sẽ có sự thay đổi hóa lý đáng kể gây ra bởi các kích thích. Ở cấp độ đại phân tử, các chuỗi polymer có thể được thay đổi theo những cách khác nhau, bao gồm những thay đổi trong cân bằng kỵ nước tạo hydrophobic hay có cấu trúc, độ hòa tan độ tan khác nhau, co trương, phân tách liên kết, và cuối cùng quay lại trạng thái ban đầu khi ngưng kích thích. Nhiều ý tưởng thay đổi vị trí của các gốc nhạy kích hoặc các nhóm chức năng là có thể.
Các vị trí sẽ không bị giới hạn, bao gồm ở các vị trí: nhóm thế tạo thành các khối (blocks) trên chuỗi, ở hai đầu đoạn mạch hoặc các mối nối giữa các khối [12]. Phản ứng có thể đảo ngược hay không, tùy thuộc vào thiết kế được sử dụng. Kích thích thường được phân thành ba loại nên polymer thông minh cũng được chia thành ba loại: vật lý, hóa học hoặc sinh học (Hình 1. Kích thích vật lý (ánh sáng, nhiệt độ, siêu âm, từ tính, cơ học, điện thế) thường làm thay đổi nhiệt động lực chuỗi polymer, mức năng lượng của hệ polymer/dung môi, trong khi kích thích hóa học (dung môi, độ bền ion, điện hóa, pH) dẫn đến sự thay đổi tính chất điện hóa, tương tác với phân tử polymer và dung môi, hoặc giữa các chuỗi polymer).
Kích thích sinh học có liên quan 2 đến hoạt động thực tế của các phân tử: phản ứng enzymatic, nhận dạng thụ thể của phân tử. Ngoài ra, có các polyme đáp ứng kép đồng thời phản ứng với nhiều kích thích hơn [12]. Phân loại polymer thông minh [13] Bảng 1. Phân loại polymer phản ứng kích thích và ứng dụng của chúng trong thuốc nano [13] Kích thích Polymer tổng hợp Phản ứng tổng hợp Ứng dụng liên quan Kích thích vật lý Nhiệt độ pNIPAM Trùng hợp gốc tự do Vật liệu chống dính mô pNVC Trùng hợp gốc tự do Hydrogel nhạy nhiều nhiệt độ PLLA/PEG/PLLA Phản ứng mở vòng Vật liệu mang thuốc chống ung thư PEO–PPO–PEO Liên kết ngang Chất mang thuốc ethoxysilane cap Điện trường PT Tổng hợp điện hóa Giải phóng thuốc và hóa trị ung thư PSS Trùng hợp nhũ tương Vận chuyển thuốc Ánh sáng Các nhóm chứa azobenzene hoặc spiropyran PAAC Copolymer hóa Photo-chromic polymer PHPMAm Cảm biến PNIPAM Vật liệu phân hủy quang học 3 Kích thích hóa học pH Chitosan Tổng hợp sinh học Giải phóng thuốc Albumin Cố định enzyme Gelatin Xét nghiệm PAACc/chitosan Chiếu xạ UV Loại vật liệu thay thế và IPN thuốc giảm đau P(MAA-g-EG) Gốc tự do và solution Vận chuyển có kiểm soát photo-polymerization insulin PEI Polymer hóa dung Hệ thống giải phóng nhạy dịch pH PDAAEMA PL Tổng hợp sinh học Vector cho việc chuyển gen Kích thích pH Phản ứng Polyanhydrides Melt condensation Hệ thống phân phối thuốc khử polymerization bằng miệng PLGA Bay hơi dung môi nhũ Hệ thống vận chuyển có tương kép kiểm soát PbAEs Addition solution Vận chuyển hiệu quả cho polymerization các trường hợp cytotoxic Poly (NiPAACm- Đồng trùng hợp Cơ nhân tạo coRu(bpy)3) Kích thích sinh học Glucose GOx conjugated Carbodiimide Phân phối insulin tự điều chitosan chemistry tiết Enzyme DEXS/chitosan Layer-by-layer Sự giải phóng thuốc cục bộ assembly và lâu dài Azoaromatic khâu Đồng trùng hợp Phân phối đặc trưng của mạng hydrogel peptides và protein 1.
Polymer nhạy nhiệt Đây là những polymer thông minh trải qua những thay đổi về hình dạng khi thay đổi nhiệt độ. Do sự thay đổi nhiệt độ dễ dàng, các polymer này được sử dụng rộng rãi trong chất mang thuốc (Bảng 1. Sự thay đổi về nhiệt độ dẫn đến sự thay đổi phi tuyến tính trong độ hòa tan polymer và hệ chuyển thành quá trình chuyển đổi sol-gel. Sự chuyển đổi độc độc đáo này đặc trưng cho cho sự cân bằng kỵ nước/ưa nước đặc trưng trong cấu trúc của chúng [15].
Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) là nhiệt độ tới hạn mà polymer thay đổi 4 từ dạng hòa tan trong nước sang dạng không hòa tan và được chia thành 2 loại là LCST và UCST (Hình 1. Dưới đây LCST, dung dịch polymer là một pha. Khi tăng nhiệt độ trên LCST, polymer phân tách dẫn đến hệ hai pha. Trong một số hệ polymer, polymer cho thấy sự phân tách pha dưới nhiệt độ tới hạn, được gọi là nhiệt độ dung dịch tới hạn trên (UCST) (Hình 1.
Sơ đồ biểu diễn của giản đồ pha polymer cho các polyme thể hiện hành vi LCST (trái), hành vi UCST (giữa) và cùng tồn tại hai điểm (phải) [19]. Sự khác nhau của hai điểm trạng thái: LCST (A), UCST (B) [16] Đối với hydrogel thay vì sự chuyển đổi liên quan đến quá trình sol-gel thì các hydrogel sẽ thể hiện sự trương nở và co rút lại. 5 Sự chuyển đổi sol-gel này được điều khiển bằng năng lượng và được đặc trưng bởi phương trình Gibbs [20]: ΔG = ΔH-TΔS (ΔG: Gibbs năng lượng, ΔH: Enthalpy, ΔS: Entropy của hệ). Khi tăng nhiệt độ trên LCST sẽ làm giảm ΔG và tăng entropy của hệ.
Do đó, các tương tác kỵ nước giữa các chuỗi polymer được ưu tiên hơn, kèm theo sự mất nước của hệ và tách pha polymer [21]. Các polyme có LCST được ưa chuộng hơn những polymer có UCST, vì các điểm chuyển pha ở nhiệt độ cao. LCST có thể được tổng hợp có LCST xung quanh nhiệt độ cơ thể bằng cách thay đổi thành phần kỵ nước/ưa nước của polymer [10]. Poly (ethylene oxide)-poly (propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolyme, thường được gọi là pluronics hoặc poloxamers, là một loại polyme nhạy nhiệt khá nổi bậc.
Tương tự như pNIPAM, các dung dịch nước của chúng có độ nhớt thấp ở nhiệt độ phòng, sự tăng độ nhớt đáng kể khi nhiệt độ tăng nhẹ. Bản chất tự nhiên amphiphilic của pluronics cho phép tự lắp ráp của chúng vào các micelle trên nồng độ micelle tới hạn (CMC), cho phép mang cả các loại thuốc ưa nước và lipophilic, cung cấp sự hấp thu bền vững và bảo vệ khỏi sự suy giảm enzyme và hóa học [12, 18, 22]. Polymer nhạy pH Đây là những polymer thông minh thể hiện những thay đổi đáng kể về các đặc điểm hóa lý của chúng khi thay đổi pH nhỏ môi trường. Chúng là các polyelectrolytes mang các nhóm chức năng ion hóa có khả năng nhận hoặc giải phóng các proton ở các pH khác nhau [23].
Để đáp ứng với sự thay đổi pH, polymer sẽ cuộn tròn lại sau khi trung hòa điện tích (Hình 1. Vì pH là động lực, pH ion hóa phụ thuộc vào pKb (hoặc pKb) của các monomer. Tuy nhiên, pKa của các nhóm ion hóa polymer khá khác với nhóm của monoacid hoặc monobase tương tự do lực đẩy tĩnh điện của các nhóm ion hóa lân cận. Do đó, pKb phụ thuộc vào trọng lượng phân tử polymer và mức độ tự do về hình dạng [25].
Phức hợp polyelectrolyte [25] Các polymer phản ứng pH được phân loại thành polyacid và polybase (Bảng 1. Polyacids (polyanions) chứa các nhóm axit có thể ion hóa như sulfonate và carboxylate. Chúng trải qua quá trình proton và khử ở pH thấp, cao hay trung tính [26]. Chuyển pha được kiểm soát bởi hai lực tương tác: tương tác kỵ nước của các nhóm kỵ nước trên chuỗi polymer và lực đẩy tĩnh điện giữa các nhóm bị ion hóa.
Do đó, các đặc tính polymer có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi mật độ điện tích trên chuỗi polymer [22]. Đối với polybase (polycations), chúng trương ở pH trung tính hoặc thấp vì các nhóm chức phản ứng kích thích (amin) tích điện dương.