Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của viên nang hạ mỡ NK

Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của viên nang hạ mỡ NK, cung cấp thông tin hữu ích cho sức khỏe tim mạch.

• Tác giả: Phạm Thủy Phương
• Người hướng dẫn: PGS. Phạm Quốc Bình
• Trường học: Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam
• Chuyên ngành: Y học cổ truyền
• Đề tài: Nghiên cứu tác dụng và độc tính của viên nang hạ mỡ NK trong điều trị rối loạn lipid máu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Rối loạn lipid máu theo Y học hiện đại
• 1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid máu theo Y học cổ truyền
• 1.3. Mối liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa lipid và chứng đàm ẩm
• 1.4. Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu
• 1.5. Các vị thuốc được nghiên cứu có tác dụng điều chỉnh RLLM
• 1.6. Các bài thuốc được nghiên cứu có tác dụng điều chỉnh RLLM
• 1.6.1. Tổng quan về bài thuốc nam “Hạ mỡ NK”
• 1.6.2. Xuất xứ bài thuốc
• 1.6.3. Phân tích bài thuốc
• 1.6.4. Một số nghiên cứu về bài thuốc “Hạ mỡ NK”
• 1.6.5. Viên nang “Hạ mỡ NK”
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Chất liệu nghiên cứu
• 2.2. Thuốc nghiên cứu
• 2.3. Thuốc đối chứng: Nhóm statin
• 2.4. Nguyên vật liệu và hóa chất, thiết bị nghiên cứu
• 2.5. Đối tượng nghiên cứu
• 2.5.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm
• 2.5.2. Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng
• 2.6. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6.1. Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm
• 2.6.2. Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng
• 2.7. Phương pháp đánh giá
• 2.7.1. Phương pháp đánh giá kết quả trên thực nghiệm
• 2.7.2. Phương pháp đánh giá kết quả trên lâm sàng
• 2.8. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.9. Đạo đức nghiên cứu
• 2.10. Kiểm soát sai số và kế hoạch giám sát tuân thủ điều trị
• 2.11. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu của viên nang “Hạ mỡ NK”
• 3.1.1. Kết quả độc tính cấp
• 3.1.2. Kết quả độc tính bán trường diễn
• 3.1.3. Tác dụng điều chỉnh lipid trên mô hình RLLM theo cơ chế nội sinh
• 3.1.4. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh
• 3.1.5. Tác dụng của “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây xơ vữa động mạch
• 3.2. Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng
• 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị
• 3.2.3. Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị
• 3.2.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn
• 3.3. Sự lựa chọn viên nang “Hạ mỡ NK” và thuốc đối chứng điều trị hội chứng RLLM
• 3.3.1. Sự lựa chọn viên nang “Hạ mỡ NK”
• 3.3.2. Sự lựa chọn atorvastatin là thuốc đối chứng
• 3.4. Bàn luận về kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm
• 3.4.1. Đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn
• 3.4.2. Tác dụng của viên nang “Hạ mỡ NK” trên mô hình gây rối loạn lipid máu thực nghiệm
• 3.4.3. Tác dụng chống xơ vữa động mạch của “Hạ mỡ NK” trên thực nghiệm
• 3.5. Bàn luận về kết quả nghiên cứu trên lâm sàng
• 3.5.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.5.2. Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của 2 nhóm sau điều trị
• 3.5.3. Đánh giá hiệu quả điều trị
• 3.5.4. Đánh giá tác dụng không mong muốn
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC BẢNG
• 2. DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• 3. DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về tác dụng của viên nang hạ mỡ NK trong điều trị rối loạn lipid máu

Viên nang hạ mỡ NK là một sản phẩm y học cổ truyền được nghiên cứu nhằm điều trị rối loạn lipid máu. Rối loạn lipid máu là tình trạng bệnh lý phổ biến, có thể dẫn đến nhiều biến chứng nghiêm trọng như xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu này nhằm đánh giá tác dụng và độc tính của viên nang hạ mỡ NK, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc điều trị rối loạn lipid máu.

1.1. Tác dụng của viên nang hạ mỡ NK trong điều trị rối loạn lipid máu

Viên nang hạ mỡ NK đã được chứng minh có tác dụng hạ lipid máu hiệu quả. Nghiên cứu cho thấy, sau khi sử dụng viên nang này, nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid trong máu giảm đáng kể. Điều này giúp giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch và cải thiện sức khỏe tổng thể.

1.2. Độc tính của viên nang hạ mỡ NK và các yếu tố liên quan

Độc tính của viên nang hạ mỡ NK được đánh giá thông qua các thử nghiệm trên động vật. Kết quả cho thấy viên nang này có độ an toàn cao, không gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, cần tiếp tục theo dõi để đảm bảo an toàn cho người sử dụng.

II. Vấn đề và thách thức trong điều trị rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu là một trong những vấn đề sức khỏe nghiêm trọng hiện nay. Tình trạng này không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe cá nhân mà còn gây gánh nặng cho hệ thống y tế. Việc điều trị rối loạn lipid máu gặp nhiều thách thức, bao gồm sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân và hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện có.

2.1. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm di truyền, chế độ ăn uống không hợp lý, lối sống ít vận động và các bệnh lý nền. Việc xác định nguyên nhân cụ thể là rất quan trọng để có phương pháp điều trị hiệu quả.

2.2. Thách thức trong việc tuân thủ điều trị

Một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị rối loạn lipid máu là sự tuân thủ của bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân không tuân thủ đúng phác đồ điều trị, dẫn đến hiệu quả điều trị không đạt yêu cầu. Cần có các biện pháp hỗ trợ để nâng cao ý thức và trách nhiệm của bệnh nhân.

III. Phương pháp nghiên cứu tác dụng của viên nang hạ mỡ NK

Nghiên cứu tác dụng của viên nang hạ mỡ NK được thực hiện thông qua các phương pháp nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm. Các phương pháp này giúp đánh giá chính xác hiệu quả và độ an toàn của viên nang trong điều trị rối loạn lipid máu.

3.1. Phương pháp nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên nhóm bệnh nhân có rối loạn lipid máu. Các chỉ số lipid máu được đo trước và sau khi điều trị bằng viên nang hạ mỡ NK để đánh giá hiệu quả điều trị.

3.2. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện trên động vật để đánh giá độc tính và tác dụng hạ lipid máu của viên nang. Kết quả từ nghiên cứu thực nghiệm sẽ cung cấp thông tin quan trọng cho việc áp dụng vào lâm sàng.

IV. Kết quả nghiên cứu về viên nang hạ mỡ NK

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nang hạ mỡ NK có tác dụng hạ lipid máu rõ rệt và an toàn cho người sử dụng. Các chỉ số lipid máu của bệnh nhân được cải thiện đáng kể sau khi điều trị. Điều này mở ra triển vọng mới trong việc điều trị rối loạn lipid máu.

4.1. Đánh giá hiệu quả điều trị

Sau 60 ngày điều trị, nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid trong máu của bệnh nhân giảm đáng kể. Điều này cho thấy viên nang hạ mỡ NK có tác dụng tích cực trong việc điều chỉnh lipid máu.

4.2. Tác dụng không mong muốn

Trong quá trình nghiên cứu, không ghi nhận tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nào từ viên nang hạ mỡ NK. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể gặp phải các triệu chứng nhẹ như buồn nôn hoặc khó chịu dạ dày.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của viên nang hạ mỡ NK

Viên nang hạ mỡ NK đã chứng minh được tác dụng hạ lipid máu hiệu quả và an toàn. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc điều trị rối loạn lipid máu bằng y học cổ truyền. Cần tiếp tục nghiên cứu để khẳng định thêm hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm.

5.1. Triển vọng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc mở rộng quy mô nghiên cứu và đánh giá tác dụng lâu dài của viên nang hạ mỡ NK. Điều này sẽ giúp khẳng định vị thế của sản phẩm trong điều trị rối loạn lipid máu.

5.2. Ứng dụng trong thực tiễn

Viên nang hạ mỡ NK có thể được áp dụng rộng rãi trong điều trị rối loạn lipid máu, góp phần nâng cao sức khỏe cộng đồng. Cần có các chương trình giáo dục sức khỏe để nâng cao nhận thức của người dân về tầm quan trọng của việc kiểm soát lipid máu.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Rối loạn lipid máu (RLLM) là một trong những rối loạn chuyển hóa phổ biến hàng đầu trong thế kỷ 21, diễn ra đồng hành cùng sự gia tăng của đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp và béo phì. Tình trạng biến đổi nồng độ các thành phần lipid trong huyết tương gắn liền với quá trình bệnh lý mạch máu, là yếu tố nguy cơ chủ yếu dẫn đến sự hình thành và thoái hóa mảng xơ vữa động mạch (XVĐM). Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vào năm 2016, xơ vữa mạch vành và bệnh mạch máu não đã gây ra khoảng 18 triệu ca tử vong trên toàn cầu, chiếm hơn 30% tổng số ca tử vong. Tại Việt Nam, các biến cố tim mạch xuất phát từ xơ vữa như suy vành, nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng.

Mặc dù y học hiện đại đã phát triển nhiều nhóm thuốc hạ lipid máu hữu hiệu (đặc biệt là nhóm statin), việc tìm kiếm, chuẩn hóa và đánh giá các bài thuốc y học cổ truyền (YHCT) có nguồn gốc tự nhiên vẫn là hướng tiếp cận cần thiết nhằm đa dạng hóa giải pháp hỗ trợ điều trị. Bài thuốc nam "Hạ mỡ NK" do cố lương y Nguyễn Kiều đúc kết và truyền lại, vốn được ứng dụng rộng rãi tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh dưới dạng thuốc sắc để điều trị chứng đàm thấp – một hội chứng bệnh lý có nhiều điểm tương đồng với RLLM. Trước đây, bài thuốc mới chỉ được khảo sát sơ bộ dưới dạng thuốc sắc hoặc cao lỏng trong một số thử nghiệm thực nghiệm ban đầu. Nhằm hiện đại hóa dạng dùng, bài thuốc đã được nghiên cứu chuyển giao thành dạng viên nang 525mg thông qua đề tài cấp Bộ Y tế giai đoạn 2016–2020 do Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam chủ trì. Tuy nhiên, các dữ liệu về độc tính cấp, độc tính bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu theo các cơ chế nội sinh và ngoại sinh, khả năng bảo vệ thành mạch chống xơ vữa trên động vật mô hình lớn, cũng như hiệu quả lâm sàng có đối chứng với thuốc tân dược chuẩn vẫn còn là khoảng trống nghiên cứu cần được giải quyết một cách toàn diện.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu và chống xơ vữa mạch của viên nang “Hạ mỡ NK” trên thực nghiệm.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị của viên nang “Hạ mỡ NK” trên người có rối loạn lipid máu.

Hệ thống câu hỏi nghiên cứu của đề tài bao gồm:

1. Viên nang "Hạ mỡ NK" có biểu hiện độc tính cấp và bán trường diễn trên động vật thí nghiệm hay không; thuốc có tác dụng điều chỉnh các chỉ số lipid máu trên mô hình nội sinh, ngoại sinh và làm giảm tổn thương xơ vữa động mạch trên thực nghiệm ở mức độ nào?
2. Trên bệnh nhân rối loạn lipid máu, viên nang "Hạ mỡ NK" có hiệu quả cải thiện các chỉ số sinh hóa lipid máu, giảm các chỉ số nguy cơ xơ vữa và cải thiện các triệu chứng lâm sàng theo YHCT ra sao khi so sánh với nhóm đối chứng dùng atorvastatin?
3. Tính an toàn của viên nang "Hạ mỡ NK" trên chức năng tạo máu, chức năng gan và chức năng thận của người bệnh được thể hiện như thế nào trong thời gian theo dõi điều trị?

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng thực nghiệm: Chuột nhắt trắng (thử nghiệm độc tính cấp và mô hình gây tăng lipid máu nội sinh), chuột cống trắng (thử nghiệm độc tính bán trường diễn và mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh), thỏ thí nghiệm (mô hình gây xơ vữa động mạch bằng chế độ ăn giàu cholesterol).
• Đối tượng lâm sàng: Bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn y học hiện đại và được biện chứng luận trị theo YHCT thuộc thể đàm thấp.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện tại Bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Hà Nội; nghiên cứu lâm sàng được tiến hành tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh thuộc Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam (tại các khoa: Khám bệnh, Nội tiết, Lão khoa).
• Phạm vi thời gian: Luận án được hoàn thành và bảo vệ vào năm 2022, kế thừa sản phẩm nghiên cứu của đề tài cấp Bộ Y tế giai đoạn 2016–2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các thành tựu nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng liên quan đến điều trị RLLM bằng y học hiện đại và YHCT. Về mặt dược lý hiện đại, các nhóm thuốc kinh điển bao gồm nhóm ức chế sinh tổng hợp lipid (statin, fibrat, acid nicotinic), nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid (resin, ezetimib), cùng các nhóm thuốc mới như thuốc ức chế PCSK9.

Về phương diện YHCT, các nghiên cứu về từng vị thuốc đơn lẻ đã chỉ ra nhiều cơ chế sinh hóa cụ thể:

• Ngưu tất (Radix Achyranthis bidentatae): Đoàn Thị Nhu và cộng sự chứng minh tác dụng làm giảm cholesterol máu trên 65% bệnh nhân và giảm tỷ lệ TC trên 73% bệnh nhân; chế phẩm Bidentin làm giảm cholesterol thực nghiệm trên thỏ qua việc ức chế cả hấp thu ngoại sinh và tổng hợp nội sinh, hạ huyết áp kéo dài, độc tính cấp thấp với LD50 = 10,3 g/kg.
• Lá sen (Folium Nelumbinis nuciferae): Nghiên cứu của Zhou T cho thấy các flavonoid (quercetin, isoquercitrin, catechin, hyperoside, astragalin) dùng liều hàng ngày trong 28 ngày làm giảm đáng kể nồng độ TC, TG và tăng HDL-C; dịch chiết nước lá sen liều 400 mg/kg/ngày trong 6 tuần làm giảm TC, TG và LDL-C ở chuột ăn chế độ giàu chất béo; flavonoid chiết xuất lá sen khô liều 50 mg có tác dụng điều hòa lipid trên chuột đái tháo đường.
• Thảo quyết minh (Semen Sennae torae): Chiết xuất dùng liều 8, 15 và 25 mg/kg/ngày trong 35 ngày làm giảm TC, TG, LDL-C và tăng HDL-C trên chuột tăng lipid máu; liều 180 mg/kg/ngày làm giảm TC, TG, LDL-C trên chuột tiêm dịch lòng đỏ trứng 75%; chiết xuất ethanol bảo vệ tế bào gan thông qua giảm hoạt độ AST, ALT, MDA, TNF-α, IL-6, IL-8 sau 12 tuần ăn giàu chất béo.
• Giảo cổ lam (Gynostemma pentaphyllum): Nghiên cứu của Phạm Thanh Kỳ xác định saponin gypenosid làm hạ cholesterol toàn phần, LDL-C, VLDL và tăng HDL-C trên động vật thực nghiệm; Trương Việt Bình và Phạm Thanh Tùng (2014) đánh giá viên Giảo cổ lam sau 60 ngày điều trị làm giảm 21,2% TC, giảm 23% TG, giảm 19,8% LDL-C và tăng 12,6% HDL-C.
• Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae perenne): Flavonoid hesperidin và nobiletin cải thiện tình trạng tăng cholesterol và gan nhiễm mỡ qua điều hòa biểu hiện mRNA của RBP, C-FABP và H-FABP; sản phẩm chiết ethanol làm giảm triglycerid, TC, LDL-C mà không làm biến đổi hoạt độ AST, ALT.
• Các vị thuốc khác: Rễ cỏ tranh chứa polysaccharide điều hòa glucose và lipid máu; Bán hạ nam chế chứa β-sitosterol ức chế hấp thu cholesterol tại ruột non; Hòe hoa chứa rutin và quercetin làm tăng sức bền thành mạch, ức chế men catecholamin-O-methyl-transferase, giảm LDL-C, VLDL-C và tăng HDL-C; Hạ khô thảo thể hiện tác dụng bảo vệ nhu mô gan, làm giảm AST, ALT, ALP ở liều 200 mg/kg/ngày.

Về các công trình nghiên cứu bài thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu tại Việt Nam, luận án tổng hợp dữ liệu so sánh cụ thể:

Tác giả (Năm)	Tên bài thuốc / Chế phẩm	Dạng bào chế	Thành phần cấu tạo	Mức độ thay đổi các chỉ số lipid máu
Tạ Thu Thủy (2016)	Đại An	Cao lỏng	Sơn tra, Bạch truật, Phục linh, Bán hạ chế, Thần khúc, Liên kiều, Lai phụ tử	Giảm 17,7% TC; giảm 20,0% TG; giảm 14,1% LDL-C; tăng 8,4% HDL-C
Đỗ Quốc Hương (2016)	Lipidan	Viên nang	Trần bì, Bạch linh, Ngũ gia bì, Sơn tra, Xa tiền tử, Sinh khương, Bán hạ nam, Mộc hương nam, Hậu phác nam	Giảm 22,1% TC; giảm 25,7% TG; giảm 24,0% LDL-C; tăng 17,3% HDL-C
Nguyễn Vĩnh Thanh (2017)	Tiêu thực hành khí trừ thấp thang	Thuốc sắc	Thương truật, Hậu phác, Trần bì, Sa nhân, Mộc hương, Cam thảo chích	Giảm 18,42% TC; giảm 55,87% TG; giảm 18,68% LDL-C; tăng 5,26% HDL-C
Nguyễn Thị Ngọc Châu (2018)	Cốm Hạ mỡ máu	Thuốc cốm	Trần bì, Bán hạ, Bạch linh, Cam thảo, Ngưu tất, Củ ráy	Giảm 16,5% TC; giảm 21,6% TG; giảm 20,4% LDL-C; tăng 17,1% HDL-C
Trần Thị Hồng Ngãi (2019)	HSN	Cao lỏng	Củ móp, Lá sen, Táo mèo, Vỏ quýt, Ngũ vị tử, Cam thảo đất	Giảm 16,6% TC; giảm 24,6% TG; giảm 16,5% LDL-C; tăng 7,3% HDL-C
Đỗ Linh Quyên (2019)	HVT	Cao lỏng	Hà diệp, Nụ vối, Trần bì	Giảm 15,8% TC; giảm 20,8% TG; giảm 23,4% LDL-C; tăng 17,1% HDL-C
Phạm Thanh Tùng (2019)	Vinatan	Viên nang cứng	Giảo cổ lam, Chè xanh	Giảm 23,53% TC; giảm 23,85% TG; giảm 32,83% LDL-C; tăng 11,82% HDL-C

Đối với bài thuốc "Hạ mỡ NK", năm 2016, Phạm Ngọc Hà Trang và Phạm Quốc Bình đã khảo sát dạng cao lỏng trên thực nghiệm: ở mô hình nội sinh bằng P-407, liều 25,44 g/kg và 76,32 g dược liệu/kg làm giảm nồng độ TC và non-HDL-C có ý nghĩa thống kê (p < 0,01); ở mô hình ngoại sinh, thuốc làm giảm nồng độ triglycerid, LDL-C và làm tăng HDL-C ở liều 12,72 g/kg (giảm 35,22% triglycerid) và liều 38,16 g/kg.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết: Các nghiên cứu trước đối với "Hạ mỡ NK" mới dừng ở dạng cao lỏng trên mô hình chuột nhỏ, chưa tiến hành đánh giá đầy đủ tính an toàn độc tính bán trường diễn, chưa khảo sát trên mô hình gây xơ vữa động mạch ở thỏ để quan sát tổn thương cấu trúc vi thể thành mạch máu, và chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh dạng viên nang 525mg với một thuốc tân dược chuẩn (atorvastatin) trên các chỉ số lipid máu và phân loại thể bệnh YHCT.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết của luận án kết hợp giữa quan điểm chuyển hóa lipid của y học hiện đại và học thuyết bệnh sinh YHCT:

• Y học hiện đại: Dựa trên các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại RLLM của Bộ Y tế (2017), phân loại De Gennes (1971), phân loại Fredrickson/WHO (2002), phân loại EAS (2011), NCEP-ATP III (2002), Hội Tim mạch Việt Nam (2008) và Hội Nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam (2018). Nguy cơ xơ vữa mạch và bệnh mạch vành được định lượng qua các công thức: chỉ số xơ vữa mạch AI = (TC - HDL-C)/HDL-C, chỉ số nguy cơ mạch vành CRI = TC/HDL-C, và chỉ số xơ vữa huyết tương AIP = log(TG/HDL-C). Tổn thương mô bệnh học động mạch chủ thỏ được lượng hóa theo thang điểm đánh giá vi thể của Jianglin Fan.
• Y học cổ truyền: RLLM được quy nạp vào phạm trù chứng "đàm thấp", "đàm ẩm", "đàm trọc". Cơ chế bệnh sinh mang tính chất "bản hư tiêu thực", trong đó bản hư là công năng vận hóa của tỳ và khí hóa của thận suy giảm (tỳ hư bất vận, thận dương bất túc), tiêu thực là sự đình đọng của đàm trọc và huyết ứ làm tắc trở kinh mạch, khí cơ. Nguyên tắc điều trị kết hợp tiêu bản đồng trị, vận dụng quy tắc "trị đàm tiên trị khí, khí thuận đàm tự tiêu". Việc phân thể lâm sàng và đánh giá mức độ bệnh tuân theo "Nguyên tắc chỉ đạo nghiên cứu lâm sàng Trung - Tân dược" của Trịnh Tiêu Du (2002).

Chất liệu và thuốc nghiên cứu:

• Thuốc nghiên cứu: Viên nang “Hạ mỡ NK” hàm lượng 525mg, được bào chế từ cao khô giàu hoạt chất của 9 vị thuốc nam: Bán hạ nam chế 8g, Tỳ giải nam 12g, Trần bì 6g, Rễ cỏ tranh 12g, Thảo quyết minh 12g, Ngưu tất 12g, Hòe hoa 12g, Hà diệp 12g, Hạ khô thảo 12g.
• Thuốc đối chứng lâm sàng: Viên nén atorvastatin (thuộc nhóm ức chế men HMG-CoA reductase).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:

• Nghiên cứu độc tính cấp: Thực hiện trên chuột nhắt trắng bằng đường uống để xác định LD50 theo phương pháp Litchfield - Wilcoxon hoặc tìm liều tối đa không gây chết (Dmax).
• Nghiên cứu độc tính bán trường diễn: Chuột cống trắng được cho uống viên nang "Hạ mỡ NK" liên tục trong nhiều tuần; theo dõi sự phát triển thể trọng, chức năng tạo máu (số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc tố, số lượng và công thức bạch cầu), chức năng gan (hoạt độ enzym AST, ALT huyết thanh), chức năng thận (nồng độ creatinin huyết thanh) và giải phẫu bệnh vi thể gan, thận.
• Khảo sát tác dụng hạ lipid máu mô hình nội sinh: Gây rối loạn chuyển hóa lipid bằng cách tiêm phúc mạc Poloxamer 407 (P-407) trên chuột nhắt trắng.
• Khảo sát tác dụng hạ lipid máu mô hình ngoại sinh: Gây tăng lipid máu trên chuột cống trắng bằng chế độ ăn giàu chất béo kết hợp uống hỗn hợp dầu cholesterol.
• Mô hình gây xơ vữa động mạch: Gây tổn thương trên thỏ thực nghiệm bằng khẩu phần ăn bổ sung cholesterol; theo dõi biến thiên thể trọng, nồng độ lipid máu, hoạt độ AST, ALT ở thời điểm 4 tuần và 8 tuần; mổ lấy động mạch chủ nhuộm mô học để đánh giá mức độ thoái hóa mỡ và xơ vữa vi thể theo thang điểm Jianglin Fan.

Phương pháp nghiên cứu lâm sàng:

• Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, ngẫu nhiên, mở, có đối chứng so sánh trước và sau can thiệp giữa hai nhóm: nhóm nghiên cứu sử dụng viên nang "Hạ mỡ NK" và nhóm đối chứng sử dụng atorvastatin.
• Các mốc theo dõi: Ngày thứ 0 (D0 - trước điều trị), ngày thứ 30 (D30 - sau điều trị 1 tháng) và ngày thứ 60 (D60 - kết thúc liệu trình 2 tháng).
• Chỉ tiêu đánh giá:
  • Cận lâm sàng: Nồng độ các thành phần lipid máu gồm TC, TG, LDL-C, HDL-C, Non-HDL-C; các chỉ số nguy cơ tim mạch AI, CRI, AIP; huyết áp động mạch và chỉ số khối cơ thể (BMI).
  • Lâm sàng YHCT: Theo dõi sự cải thiện của các triệu chứng chính và phụ qua tứ chẩn (vấn chẩn: mệt mỏi, nặng nề, đau đầu, chóng mặt, ngực sườn đầy tức; vọng chẩn: hình thể, sắc mặt, chất lưỡi, rêu lưỡi; thiết chẩn: mạch chứng), tính điểm triệu chứng theo thang điểm Trịnh Tiêu Du (2002).
  • Đánh giá tính an toàn: Ghi nhận các tác dụng không mong muốn (ADR) trên đường tiêu hóa, thần kinh và xét nghiệm huyết học, hoạt độ AST, ALT, nồng độ creatinin trước và sau điều trị.
• Phương pháp xử lý số liệu: Sử dụng các phần mềm thống kê y học chuyên dụng; tính toán các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, tỷ lệ phần trăm; kiểm định ý nghĩa thống kê bằng t-Student (so sánh bắt cặp trước sau và so sánh hai mẫu độc lập) và test Chi-square cho các biến định tính (ngưỡng ý nghĩa chọn p < 0,05 và p < 0,01).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở lý luận và thực tiễn về rối loạn chuyển hóa lipid máu. Tác giả trình bày chi tiết sinh lý bệnh học chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh (qua chylomicron) và nội sinh (qua VLDL, IDL, LDL và HDL), vai trò của các enzym then chốt như LPL, LCAT, ACAT và thụ thể LDL. Các tiêu chuẩn phân loại kinh điển và hiện đại được đối chiếu cụ thể, từ phân loại 3 thể lâm sàng đơn giản của De Gennes (1971), 5 týp phân loại quốc tế của Fredrickson và WHO (1970, 2002), phân loại theo nồng độ của EAS (2011), các ngưỡng cắt của NCEP-ATP III (2002) kết hợp Hội Tim mạch học Việt Nam (2008), đến các tiêu chí cập nhật bổ sung non-HDL-C của Hội Nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam (2018). Về YHCT, chương tổng quan làm sáng tỏ mối liên hệ giữa RLLM và chứng đàm thấp dựa trên nguyên lý "bản hư tiêu thực", vai trò sinh đàm của tỳ, tạng thận làm gốc và phế làm nơi chứa đàm. Tác giả phân tích chi tiết 5 thể lâm sàng theo Trịnh Tiêu Du (2002) gồm: Đàm trọc trở trệ (bài Bán hạ bạch truật thiên ma thang gia giảm), Tỳ thận dương hư (Lý trung hoàn hợp Hữu quy hoàn gia giảm), Can thận âm hư (Lục vị địa hoàng hoàn gia giảm), Âm hư dương khang (Nhất quán tiễn gia giảm), và Thể khí trệ huyết ứ (Qua lâu giới bạch bán hạ thang hợp Đào hồng tứ vật thang gia vị). Phần cuối chương tập trung phân tích cấu trúc bài thuốc "Hạ mỡ NK" gồm 9 vị thuốc nam theo nguyên lý phối ngũ: nhóm trừ đàm trực tiếp, hành khí hóa đàm (Bán hạ nam chế, Trần bì, Hạ khô thảo, Ngưu tất, Tỳ giải, Thảo quyết minh, Rễ cỏ tranh) và nhóm tác động gián tiếp thăng thanh lương huyết, kiện tỳ điều can (Hà diệp, Hòe hoa).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết chất liệu, thiết bị và các bước triển khai nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng. Tác giả quy định rõ quy trình chiết xuất cao giàu hoạt chất từ 9 dược liệu thành phần để dập viên nang cứng 525mg theo tiêu chuẩn cơ sở của đề tài cấp Bộ. Đối với nghiên cứu thực nghiệm, chương trình bày chi tiết cách thức bố trí lô chứng, lô bệnh lý và các lô dùng thuốc viên nang "Hạ mỡ NK" ở các dải liều tương đương liều lâm sàng và gấp bội liều lâm sàng trên ba đối tượng động vật: chuột nhắt, chuột cống và thỏ. Các quy trình kỹ thuật được chuẩn hóa bao gồm: đo độc tính cấp theo Litchfield - Wilcoxon; lấy máu định kỳ đánh giá chỉ số huyết học, AST, ALT, creatinin trong độc tính bán trường diễn; phương pháp gây mô hình P-407 qua đường phúc mạc; kỹ thuật gây tăng lipid ngoại sinh bằng hỗn hợp cholesterol trong dầu thực vật; quy trình nuôi thỏ bằng thức ăn bổ sung cholesterol kéo dài 8 tuần kết hợp kỹ thuật cắt lọc, nhuộm HE mảnh động mạch chủ để chấm điểm tổn thương xơ vữa theo Jianglin Fan. Đối với nghiên cứu lâm sàng, chương xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân RLLM dựa trên các chỉ số xét nghiệm lúc đói (TC > 5,2 mmol/l, TG > 2,3 mmol/l, LDL-C > 2,58 mmol/l, HDL-C < 1,03 mmol/l), tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt các nguyên nhân thứ phát (hội chứng thận hư, suy giáp, bệnh gan hoạt động) và tiêu chuẩn phân thể đàm thấp theo YHCT. Thiết kế phân ngẫu nhiên thành nhóm dùng viên nang "Hạ mỡ NK" và nhóm dùng atorvastatin, quy định chặt chẽ thời gian theo dõi qua các mốc D0, D30, D60 và phương pháp thu thập dữ liệu an toàn, xử lý thống kê.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu được từ hai giai đoạn nghiên cứu:

• Kết quả thực nghiệm:
  • Độc tính cấp: Xác định liều dung nạp tối đa đường uống của viên nang "Hạ mỡ NK" trên chuột nhắt trắng mà không làm chuột chết.
  • Độc tính bán trường diễn: Chuột cống trắng uống thuốc kéo dài không có sự thay đổi bất thường về mức tăng thể trọng so với lô chứng; các chỉ số huyết học (số lượng hồng cầu, bạch cầu, tỷ lệ các loại bạch cầu) dao động trong giới hạn sinh lý; hoạt độ AST, ALT và nồng độ creatinin máu của chuột không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lô chứng; cấu trúc vi thể nhu mô gan và thận không bị tổn thương bệnh lý.
  • Tác dụng hạ lipid máu nội sinh (mô hình P-407): Viên nang "Hạ mỡ NK" làm giảm rõ rệt nồng độ TC và non-HDL-C so với lô mô hình.
  • Tác dụng hạ lipid máu ngoại sinh: Sau 4 tuần dùng thuốc, nồng độ TG và LDL-C của chuột cống giảm có ý nghĩa thống kê, đồng thời có xu hướng làm tăng HDL-C.
  • Tác dụng chống xơ vữa trên thỏ: Thuốc kiểm soát sự gia tăng của TC và TG sau 4 tuần và 8 tuần can thiệp; điểm đánh giá vi thể động mạch chủ thỏ theo thang điểm Jianglin Fan ở nhóm dùng thuốc thấp hơn rõ rệt so với lô mô hình không điều trị, diện tích mảng vữa xơ và mức độ tích tụ tế bào bọt ở lớp nội mạc giảm thiểu rõ ràng.
• Kết quả lâm sàng:
  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, nghề nghiệp, tiền sử bệnh lý, chỉ số BMI và phân loại RLLM theo De Gennes trước điều trị giữa nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng là đồng đều, không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê.
  • Cải thiện triệu chứng lâm sàng YHCT: Sau 60 ngày điều trị, các triệu chứng chính (người nặng nề, mệt mỏi, tức nặng ngực, đầu căng nặng, tê bì chân tay) và triệu chứng phụ theo vấn chẩn ở nhóm dùng "Hạ mỡ NK" giảm rõ rệt; biến đổi tích cực về hình thái chất lưỡi, rêu lưỡi bệu nhớt chuyển sang rêu mỏng sạch; mạch hoạt chuyển dần sang hoãn; điểm trung bình triệu chứng theo thang điểm Trịnh Tiêu Du giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
  • Cải thiện các chỉ số sinh hóa và xơ vữa theo YHHĐ: Nhóm uống viên nang "Hạ mỡ NK" đạt mức giảm có ý nghĩa thống kê đối với nồng độ TC, TG, LDL-C và Non-HDL-C; nồng độ HDL-C tăng lên sau 60 ngày; các chỉ số nguy cơ xơ vữa AI, CRI và AIP giảm rõ rệt. Nhóm đối chứng atorvastatin có mức hạ LDL-C và TC mạnh hơn, nhưng nhóm "Hạ mỡ NK" thể hiện ưu thế giảm TG và cải thiện toàn diện các chỉ số xơ vữa đi kèm hạ huyết áp và giảm chỉ số BMI.
  • Tính an toàn lâm sàng: Không ghi nhận các phản ứng có hại nghiêm trọng; các chỉ số huyết học, hoạt độ men gan AST, ALT và creatinin huyết thanh ở nhóm nghiên cứu trước và sau 60 ngày điều trị đều nằm trong giới hạn an toàn bình thường.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả đi sâu phân tích và luận giải các cơ chế sinh học, đối chiếu kết quả với các nghiên cứu trong và ngoài nước:

• Sự lựa chọn viên nang "Hạ mỡ NK" và atorvastatin: Luận giải tính tương thích giữa cơ chế tác dụng của bài thuốc nam (táo thấp, hóa đàm, thanh hóa nhiệt đàm, lợi niệu thông tiện) với sinh lý bệnh RLLM; giải thích việc chọn atorvastatin – thuốc ức chế HMG-CoA reductase tiêu chuẩn – làm thuốc đối chứng lâm sàng nhằm kiểm chứng khách quan mức độ đáp ứng của thuốc nghiên cứu.
• Bàn luận kết quả thực nghiệm: Phân tích tính an toàn của viên nang dựa trên các chỉ số enzym gan AST, ALT và creatinin trên chuột cống; khẳng định chế phẩm đạt độ an toàn cao ở mức liều thử nghiệm; phân tích tác dụng điều chỉnh lipid máu ở cả hai mô hình nội sinh và ngoại sinh, đối chiếu với cơ chế hạ lipid của các flavonoid, alkaloid, saponin có trong các dược liệu như Sen, Ngưu tất, Thảo quyết minh, Hòe hoa; phân tích cơ chế bảo vệ thành mạch trên mô hình thỏ gây xơ vữa thông qua giảm chỉ số lipid gây xơ vữa và hoạt tính chống oxy hóa làm giảm lắng đọng mảng vữa tại lớp nội mạc động mạch chủ.
• Bàn luận kết quả lâm sàng: Biện giải sự biến đổi của các chỉ số sinh hóa (TC, TG, LDL-C, Non-HDL-C) dưới góc nhìn YHHĐ, đồng thời phân tích cơ chế chuyển biến triệu chứng đàm trọc, rêu lưỡi, mạch chứng theo lý luận tạng phủ YHCT; thảo luận mối tương quan thuận giữa hiệu quả điều hòa lipid máu với sự cải thiện chỉ số huyết áp và chỉ số BMI; đánh giá mức độ dung nạp, tỷ lệ tác dụng phụ thấp và tính an toàn của viên nang trên các xét nghiệm chức năng gan, thận của người bệnh sau 60 ngày dùng thuốc.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học:

• Luận án đã hệ thống hóa và làm sáng tỏ cơ sở khoa học của mối liên hệ giữa chứng "đàm thấp" trong YHCT với hội chứng rối loạn lipid máu của y học hiện đại; chứng minh nguyên lý "hành khí, táo thấp, hóa đàm" kết hợp kiện tỳ, sơ can của bài thuốc nam có khả năng can thiệp trực tiếp vào các rối loạn thành phần lipoprotein huyết tương.
• Cung cấp các bằng chứng thực nghiệm đầy đủ về độc tính học (độc tính cấp, độc tính bán trường diễn) và tác dụng điều chỉnh chuyển hóa lipid trên cả hai mô hình nội sinh và ngoại sinh, cùng tác dụng bảo vệ cấu trúc vi thể thành mạch chống xơ vữa động mạch trên động vật thí nghiệm lớn (thỏ) của viên nang "Hạ mỡ NK".

Những đóng góp mới về mặt thực tiễn và ứng dụng:

• Luận án đã chuẩn hóa một bài thuốc nam kinh nghiệm dân gian của cố lương y Nguyễn Kiều thành dạng bào chế viên nang 525mg theo quy trình hiện đại, đạt tiêu chuẩn cơ sở, tạo thuận lợi cho việc sử dụng và nâng cao tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
• Khẳng định trên lâm sàng hiệu lực điều trị của viên nang "Hạ mỡ NK" trên bệnh nhân RLLM sau 60 ngày: làm giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ TC, TG, LDL-C, Non-HDL-C, nâng cao nồng độ HDL-C, giảm rõ rệt các chỉ số nguy cơ tim mạch (AI, CRI, AIP), đồng thời hỗ trợ ổn định huyết áp và chỉ số BMI.
• Xác lập hồ sơ an toàn lâm sàng của chế phẩm: không làm thay đổi các chỉ số chức năng tạo máu, không gây độc tính trên gan (AST, ALT) và thận (creatinin), tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn thấp.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ luận án:

• Ứng dụng viên nang "Hạ mỡ NK" vào thực tiễn điều trị hỗ trợ rối loạn lipid máu tại các cơ sở khám chữa bệnh YHCT và kết hợp y học hiện đại, đặc biệt thích hợp cho nhóm bệnh nhân có biểu hiện chứng đàm thấp kèm tăng huyết áp hoặc thừa cân.
• Tiếp tục duy trì và nhân rộng quy trình sản xuất viên nang "Hạ mỡ NK" ở quy mô công nghiệp nhằm phục vụ công tác chăm sóc sức khỏe ban đầu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án:

• Phạm vi nghiên cứu lâm sàng mới chỉ được triển khai đơn trung tâm tại Bệnh viện Tuệ Tĩnh với cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế; đối tượng người bệnh chủ yếu tập trung vào thể lâm sàng đàm trọc trở trệ (chứng đàm thấp).
• Thời gian theo dõi can thiệp trên người bệnh mới dừng lại ở mốc 60 ngày, chưa đánh giá được tác động duy trì lâu dài cũng như tỷ lệ tái phát rối loạn lipid máu sau khi ngừng dùng viên nang.
• Về mặt thực nghiệm, nghiên cứu chưa tiến hành phân tích sâu cơ chế tác động ở mức độ thụ thể tế bào học hoặc biểu hiện gen liên quan đến quá trình dị hóa cholesterol.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Triển khai các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhiều nhóm đối tượng bệnh nhân thuộc các thể lâm sàng khác nhau của YHCT.
• Kéo dài thời gian theo dõi sau điều trị (sau 3 tháng, 6 tháng) nhằm xác định hiệu quả duy trì nồng độ lipid máu bền vững và đánh giá phòng ngừa biến cố tim mạch lâu dài.
• Tiếp tục nghiên cứu sâu về mặt hóa thực vật và sinh học phân tử nhằm xác định các hoạt chất tinh khiết chính trong 9 vị thuốc nam chịu trách nhiệm cho tác dụng điều hòa lipid máu và ức chế xơ vữa thành mạch.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại nhiều giá trị ứng dụng cụ thể cho các nhóm đối tượng học thuật và thực hành nghề nghiệp:

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên chuyên ngành Y học cổ truyền, Dược lý học: Cung cấp một mô hình nghiên cứu kết hợp YHCT và YHHĐ hoàn chỉnh từ khâu kế thừa bài thuốc cổ phương/kinh nghiệm, sàng lọc thực nghiệm tiền lâm sàng (độc tính, mô hình bệnh sinh nội - ngoại sinh, mô hình xơ vữa trên thỏ), đến thiết kế thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên theo các tiêu chuẩn quốc tế và Bộ Y tế.
• Đối với bác sĩ lâm sàng tại các bệnh viện YHCT và đa khoa: Là tài liệu tham khảo có độ tin cậy cao về liều dùng, liệu trình điều trị (60 ngày), tính an toàn trên men gan, thận và khả năng phối hợp của viên nang "Hạ mỡ NK" trong quản lý bệnh nhân rối loạn lipid máu, thừa cân, béo phì và tăng huyết áp.
• Đối với các nhà nghiên cứu phát triển thuốc và quản lý dược liệu: Cung cấp quy trình chuyển đổi dạng dùng từ bài thuốc thang truyền thống sang viên nang cứng hiện đại đạt tiêu chuẩn cơ sở, góp phần thúc đẩy hiện đại hóa nguồn dược liệu và thuốc nam Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Thành phần của viên nang "Hạ mỡ NK" gồm những vị thuốc nào và có xuất xứ từ đâu? Viên nang "Hạ mỡ NK" 525mg được bào chế từ cao khô giàu hoạt chất của 9 vị thuốc nam gồm: Bán hạ nam chế 8g, Tỳ giải nam 12g, Trần bì 6g, Rễ cỏ tranh 12g, Thảo quyết minh 12g, Ngưu tất 12g, Hòe hoa 12g, Hà diệp 12g và Hạ khô thảo 12g. Bài thuốc có xuất xứ từ kinh nghiệm điều trị chứng đàm thấp của cố lương y Nguyễn Kiều và được Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam nghiên cứu hiện đại hóa dạng dùng thông qua đề tài cấp Bộ Y tế giai đoạn 2016–2020.

2. Tác dụng hạ lipid máu và chống xơ vữa động mạch của viên nang "Hạ mỡ NK" được chứng minh trên những mô hình thực nghiệm nào? Tác dụng của thuốc được khảo sát trên ba mô hình thực nghiệm: (1) Mô hình tăng lipid máu nội sinh bằng cách tiêm Poloxamer 407 (P-407) trên chuột nhắt trắng; (2) Mô hình tăng lipid máu ngoại sinh bằng hỗn hợp dầu cholesterol trên chuột cống trắng; (3) Mô hình gây xơ vữa động mạch trên thỏ thực nghiệm bằng chế độ ăn bổ sung cholesterol kéo dài 8 tuần, có đánh giá tổn thương vi thể động mạch chủ theo thang điểm Jianglin Fan.

3. Nghiên cứu lâm sàng lựa chọn thuốc đối chứng nào và thời gian điều trị là bao lâu? Nghiên cứu lâm sàng sử dụng thuốc đối chứng là viên nén atorvastatin (nhóm statin ức chế HMG-CoA reductase). Bệnh nhân được theo dõi điều trị liên tục trong thời gian 60 ngày, với các mốc đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng tại ngày thứ 0 (D0), ngày thứ 30 (D30) và ngày thứ 60 (D60).

4. Hiệu quả của viên nang "Hạ mỡ NK" trên các chỉ số cận lâm sàng được thể hiện qua các thông số nào? Hiệu quả được đánh giá thông qua sự giảm nồng độ các thành phần cholesterol toàn phần (TC), triglycerid (TG), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), non-HDL-C và sự gia tăng lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C); đồng thời làm giảm rõ rệt các chỉ số nguy cơ tim mạch và xơ vữa mạch gồm chỉ số xơ vữa AI, chỉ số nguy cơ mạch vành CRI và chỉ số xơ vữa huyết tương AIP.

5. Viên nang "Hạ mỡ NK" có gây ảnh hưởng bất lợi đến chức năng gan, thận và tạo máu hay không? Trong các thử nghiệm độc tính bán trường diễn trên chuột cống trắng cũng như theo dõi trên bệnh nhân lâm sàng suốt 60 ngày điều trị, viên nang "Hạ mỡ NK" không gây biến đổi bất thường lên các chỉ số huyết học (hồng cầu, bạch cầu), không làm tăng hoạt độ enzym gan (AST, ALT) và không làm thay đổi nồng độ creatinin máu, khẳng định độ an toàn cao của chế phẩm đối với chức năng gan và thận.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Thủy Phương đã giải quyết một cách toàn diện mục tiêu nghiên cứu về độc tính, tác dụng hạ lipid máu và khả năng chống xơ vữa mạch của viên nang "Hạ mỡ NK". Các kết quả thực nghiệm tiền lâm sàng trên chuột và thỏ khẳng định thuốc đạt độ an toàn cao về độc tính cấp và bán trường diễn, có hiệu lực điều chỉnh lipid máu trên cả hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh, đồng thời làm giảm rõ rệt tổn thương thoái hóa mỡ thành mạch. Trên phương diện lâm sàng, viên nang "Hạ mỡ NK" thể hiện hiệu quả rõ rệt trong việc cải thiện các chỉ số lipid máu (TC, TG, LDL-C, Non-HDL-C, HDL-C), hạ chỉ số nguy cơ xơ vữa mạch, giảm huyết áp và cải thiện các triệu chứng lâm sàng thể đàm thấp theo YHCT với độ an toàn cao. Công trình nghiên cứu là minh chứng khoa học có giá trị cho việc hiện đại hóa các bài thuốc nam kinh nghiệm thành dạng viên nang tiện dụng phục vụ hiệu quả công tác chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa. Dự báo này đã được các nhà y học đưa ra từ những năm cuối thập niên 90 và thực tế hiện nay đang dần chứng minh đó là sự thật. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, từ những năm cuối của thế kỷ 20 tới nay, số người mắc các bệnh về rối loạn chuyển hóa như: đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, béo phì…tăng lên với tốc độ rất nhanh. Xã hội hiện đại ngày càng phát triển, tỉ lệ mắc các bệnh chuyển hóa ngày càng gia tăng [1],[2],[3],[4].

Rối loạn lipid máu gắn liền với bệnh lý mạch máu, là một trong các yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến sự hình thành và phát triển bệnh xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch là nguyên nhân hàng đầu của bệnh tật và tử vong ở Hoa Kỳ và ở hầu hết các nước phát triển. Năm 2016, xơ vữa mạch vành và mạch máu não gây ra khoảng 18 triệu ca tử vong trên toàn thế giới > 30% tổng số ca tử vong [5].000 người chết vì bệnh tim mạch vào năm 2016, tương ứng với gần 1/3 tổng số ca tử vong [6]. Tại Việt Nam, xơ vữa động mạch với biểu hiện lâm sàng như suy vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não… hiện nay có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội.

Do vậy, rối loạn lipid máu là một trong các mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng trong thế kỷ 21 [2]. Ngày nay y học hiện đại đã có những tiến bộ vượt bậc, đưa ra khá nhiều phương pháp để phòng cũng như can thiệp vào bệnh lý này. Bên cạnh sự phát triển của y học hiện đại, y học cổ truyền đã và đang khẳng định được mình, có những đóng góp không nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe cho cộng đồng. Với các biểu hiện rối loạn lipid máu, xơ vữa động mạch, thừa cân…, rối loạn lipid máu được miêu tả trong một số chứng bệnh do đàm thấp gây nên.

Các y văn của y học cổ truyền cũng nêu ra một số phương pháp điều trị các chứng bệnh này. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị đó thường được xây dựng dựa trên một cơ sở nền tảng lý luận từ cổ xưa, các kinh nghiệm điều trị quý báu của cha ông để lại. Vì vậy, nhiều vị thuốc, bài thuốc có tác dụng tốt trên thực tế lâm sàng 2 nhưng lại chưa được nghiên cứu sâu về tác dụng và độc tính. Việc chứng minh, tìm hiểu cơ sở khoa học, tìm các tác dụng mới của thuốc y học cổ truyền, tạo điều kiện cho việc hiện đại hóa y học cổ truyền là việc cần làm.

Đó đang là hướng nghiên cứu thu hút được sự quan tâm rộng rãi hiện nay ở trong nước và trên thế giới. “Hạ mỡ NK” là một trong những bài thuốc Nam quý do cố lương y Nguy n Kiều đúc kết và truyền lại, được dùng để chữa chứng đàm thấp, một hội chứng có nhiều điểm tương đồng với rối loạn lipid máu về cả lý luận và thực tiễn, là một trong những bài thuốc được dùng rộng rãi trên thực tế lâm sàng tại bệnh viện Tuệ Tĩnh và được nghiên cứu sơ bộ ở dạng thuốc sắc cho kết quả đáp ứng tốt với bệnh nhân rối loạn Lipid máu. Bài thuốc được nghiên cứu bào chế thành viên nang theo hướng hiện đại hóa thuốc YHCT, đạt tiêu chuẩn cơ sở, là sản phẩm của đề tài cấp Bộ Y tế năm 2016-2020 do Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam chủ trì, đã được nghiệm thu. Viên nang “Hạ mỡ NK” được chiết xuất các hoạt chất có tác dụng hạ lipid máu có trong dược liệu của bài thuốc.

Với mong muốn đánh giá đầy đủ tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu một cách khách quan và khoa học của viên nang “Hạ mỡ NK”, đề tài được thực hiện với mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng hạ lipid máu và chống xơ vữa mạch của viên nang “Hạ mỡ NK” trên thực nghiệm. Đánh giá hiệu quả điều trị của viên nang “Hạ mỡ NK” trên người có rối loạn lipid máu. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

Rối loạn lipid máu theo Y học hiện đại 1. Khái niệm Rối loạn lipid máu (RLLM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol toàn phần (TC) hoặc tăng triglycerid huyết tương (TG) hoặc tăng lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-c) hoặc giảm lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-c). RLLM thường được phát hiện cùng lúc với một số bệnh lý về tim mạch – nội tiết – chuyển hóa. Đồng thời RLLM cũng là yếu tố nguy cơ của các bệnh lý này [7],[8],[9].

Ngày nay người ta coi như có RLLM ngay từ khi tỉ lệ các thành phần của Lipid trong máu có sự thay đổi, mặc dù giá trị tuyệt đối nồng độ các thành phần lipid trong máu chưa tăng [10]. Phân loại Có nhiều cách phân loại các RLLM: 1. Phân loại theo De Gennes (1971): Thực tế trên lâm sàng, để dễ dàng cho điều trị, De Gennes đề nghị một phân loại đơn giản, dựa trên 2 thông số chính là TC và TG. Mặc dù cách phân loại này đã cổ điển nhưng đến nay vẫn được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng bởi tính thực tế và đơn giản [11].

Phân loại này chỉ dựa vào cholesterol và triglycerid: - Hội chứng tăng cholesterol máu đơn thuần: + Huyết thanh bệnh nhân lúc đói trong + TC máu tăng cao + Triglycerid bình thường + Tỷ lệ Cholesterol/ Triglycerid > 2,5. + LDL-C tăng - Hội chứng tăng TG máu đơn thuần: + Huyết thanh bệnh nhân lúc đói có màu đục như sữa ở phía trên, phía dưới tương đối trong. + TC máu bình thường hoặc tăng nhẹ + TG máu tăng rất cao + Tỷ lệ Triglycerid/Cholesterol ≥ 2,5. + LDL-C bình thường hoặc giảm.

4 + Chylomicron tăng cao đơn thuần hoặc VLDL tăng cao đơn thuần, hoặc tăng cả Chylomicron và VLDL. - Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp: + Huyết thanh lúc đói thường đục nhẹ, có thể đục đều hoặc chỉ đục phần trên. + TC tăng ở mức độ vừa phải + TG tăng nhiều hơn + Tỷ lệ Cholesterol/ Triglycerid < 2,5. + LDL tăng hoặc tăng VLDL và IDL Cách phân loại này tiện dụng trên lâm sàng [11] 1.

Phân loại theo Fredrickson: Năm 1965, Fredrickson dựa vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm đã phân loại rối loạn lipid máu thành 5 týp, chủ yếu dựa vào thành phần lipoprotein. Năm 1970, một nhóm tác giả tách týp II thành IIa và IIb, từ đó bảng phân loại này trở thành bảng phân loại quốc tế từ năm 1970 [12], [13]. Phân loại rối loạn lipid, lipoprotein máu theo Fredrickson và WHO (2002) Typ Tăng Lipoprotein (s) Tăng Lipid I Chylomicrons TG IIa LDL-C Cholesterol IIb LDL và VLDL TG và Cholesterol III VLDL và tàn dư Chylomicrons TG và Cholesterol IV VLDL TG V Chylomicrons và VLDL TG và Cholesterol LDL= lipoprotein tỉ trọng thấp; TG= triglyceride; VLDL= lipoprotein tỉ trọng rất thấp. Phân loại theo hiệp hội xơ vữa động mạch châu Âu EAS (European Antherosis Society): Phân loại này căn cứ vào nồng độ TC và TG có trong huyết tương [7],[14].

Phân loại của EAS (2011) Chỉ số Cholesterol Triglyceride Týp (mmol/l) (mmol/l) Bình thường ≤ 5,2 ≤ 2,2 A 5,2 - 6,5 ≤ 2,2 B 6,5 – 7,8 ≤ 2,2 C ≤ 5,2 2,2 – 5,5 D 5,2 – 7,8 2,2 – 5,5 E > 7,8 > 5,5 5 1. Phân loại của chương trình giáo dục về cholesterol quốc gia của Hoa Kỳ - 2002 (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III - NCEP) và hiệp hội tim mạch Việt Nam (2008): Theo khuyến cáo của NCEP (2002) và Hội Tim mạch học Việt Nam năm 2008, đánh giá các mức độ RLLM cho tất cả những người ≥ 20 tuổi dựa trên kết quả xét nghiệm lipid máu [15],[16]: Bảng 1. Phân loại RLLM theo NCEP- ATP III (2002) và hiệp hội tim mạch VN (2008) (Định lượng lipid máu lúc đói (mmol/L) Thành phần Đơn vị (mg%) Đơn vị (mmol/l) Đánh giá mức độ lipid máu < 200 < 5,20 Bình thường Cholesterol 200 - 239 5,20 - < 6,20 Cao giới hạn ≥ 240 ≥ 6,20 Cao < 150 < 1,73 Bình thường 150 - 199 1,73 - < 2,30 Cao giới hạn Triglycerid 200 - 499 2,30 - < 5,75 Cao ≥ 500 ≥ 5,75 Rất cao < 40 < 1,03 Thấp HDL-C ≥ 60 ≥ 1,54 Cao < 100 < 2,57 Tối ưu 100 - 129 2,57 - < 3,34 Gần tối ưu LDL-C 130 - 159 3,34 - < 4,11 Cao giới hạn 160 - 189 4,11 - < 4,80 Cao ≥ 190 ≥ 4,80 Rất cao Cách phân loại này cho biết sự thay đổi các thành phần lipid máu dễ gây VXĐM và cả các thành phần có tác dụng bảo vệ chống VXĐM, ngoài ra còn phân biệt mức độ rối loạn của các thành phần lipid này và đặc biệt chú trọng vào mức LDL-C huyết thanh. Phân loại theo Hội nội tiết - đái tháo đường Việt Nam (2018) Theo các khuyến cáo trước đây rối loạn lipid máu (RLLM) được xác định là sự tăng bất thường trong máu nồng độ các thành phần như cholesterol toàn phần (TC), LDL- cholesterol (LDL-C) và/hoặc tăng triglycerid (TG) và/hoặc giảm HDL- cholesterol (HDL-C).

Tuy nhiên, các khuyến cáo gần đây đã bổ sung thêm hai thành phần: tăng non – HDL-C và Apo B. Rối loạn các thành phần lipid kéo dài sẽ gây tổn thương cho nhiều cơ quan trong đó tổn thương xơ vữa động mạch, làm hẹp lòng mạch máu, là nguyên nhân chủ yếu của bệnh tim mạch xơ vữa. Hội nội tiết đái tháo đường Việt Nam đã đưa ra phân loại nồng độ các thành phần lipid và mức độ đánh giá [17]: 6 Bảng 1. Phân loại nồng độ cholesterol (mg/dl) theo Hội nội tiết – đái tháo đường Việt Nam (2018) Thành phần Đơn vị (mg/dl) Đơn vị (mmol/l) Đánh giá mức độ lipid máu <130 < 3,38 Bình thường 130-159 3,38- <4,16 Trên bình thường Non-HDL- C 160-189 4,16- < 4,94 Giới hạn cao 190-219 4,94- <5,72 Cao ≥ 220 ≥ 5,72 Rất cao < 100 < 2,57 Bình thường 100 – 129 2,57 - < 3,34 Trên bình thường LDL- C 130 – 159 3,34 - < 4,11 Giới hạn cao 160 – 189 4,11 - < 4,80 Cao ≥ 190 ≥ 4,80 Rất cao < 150 < 1,73 Bình thường 150 – 199 1,73 - < 2,30 Cao giới hạn Triglycerid 200 – 499 2,30 - < 5,75 Cao ≥ 500 ≥ 5,75 Rất cao < 40 ( nam) < 1,03 Thấp HDL-C < 50 (nữ) < 1,29 Cao 1.