CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1. Khái niệm Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh khiến họ dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong (thế giới tự kỷ), tình cảm khô lạnh, khả năng làm việc giảm sút và có những hành vi lập dị, khó hiểu (theo [9]).
Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt Lịch sử nghiên cứu bệnh TTPL thực chất là quá trình phát triển những khái niệm về các hội chứng bệnh lý tâm thần. Thời kỳ trung cổ, người ta cho rằng các rối loạn tâm thần là do thần linh ban thưởng, hoặc ma quỷ trừng phạt. Từ thế kỷ XVIII, bệnh được mô tả trong y văn với tên gọi ban đầu là “sự mất trí tiên phát” (primary dementia). Năm 1882, nhà tâm thần học người Nga - Kandinsky xác định “bệnh tâm thần tư duy” (ideophrenia) với các triệu chứng cơ bản giống với bệnh TTPL hiện nay (theo [9]).
Năm 1911, Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất của bệnh và đưa ra thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa là sự chia cắt về mặt tâm thần. Thuật ngữ này được giới khoa học chấp nhận và sử dụng cho đến ngày nay. Theo Bleuler, TTPL là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng phân liệt trong hoạt động trí tuệ với bốn rối loạn đặc trưng là: (1) rối loạn liên tưởng (association disorder): dòng tư duy của bệnh nhân không logic mà lỏng lẻo, rời rạc; (2) rối loạn cảm xúc (affect disorder): cảm xúc không phù hợp, thờ ơ, không linh hoạt; (3) tự kỷ (autism): bệnh nhân TTPL sống với thế giới riêng của mình, không tiếp xúc với thế giới thực tại; (4) tính hai chiều trái ngược (ambivalance) trong cảm xúc, ý chí và trí tuệ, do đó bệnh nhân không thể tổng hợp được ý nghĩ, cảm xúc một cách hài hòa như người bình thường (theo [9]). 12 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Năm 1939, Schneider cho rằng các triệu chứng cơ bản theo Bleuler thường xuất hiện chậm và có thể gặp trong các bệnh tâm thần khác.
Schneider đã đưa ra 11 triệu chứng, được coi là các tiêu chuẩn quyết định trong chẩn đoán TTPL với điều kiện đã loại bỏ được các căn nguyên thực thể. Quan điểm của Schneider rất có giá trị nên đã được tiếp thu và thể hiện trong bảng phân loại bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới và của Hội tâm thần học Mỹ (theo [9]). Những tiêu chuẩn cụ thể giúp chẩn đoán bệnh TTPL đã được Tổ chức Y tế Thế giới và Hội Tâm thần học Mỹ đưa ra từ những năm 60 của thế kỷ XX. Hiện nay, hai tổ chức này hợp tác với nhau trong việc đổi mới và bổ sung các tiêu chuẩn chẩn đoán TTPL [9].
Tuy nhiên, nhiều tiêu chuẩn còn mang tính chủ quan, phụ thuộc nhiều vào bác sỹ hỏi bệnh. Do đó, việc xác định cơ chế phát sinh bệnh và các tiêu chuẩn khách quan trong chẩn đoán TTPL vẫn cần được nghiên cứu [9]. BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra như giả thuyết rối loạn các chất dẫn truyền thần kinh, giả thuyết về sự bất thường của hệ thần kinh trung ương, giả thuyết di truyền, giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh… Tuy nhiên, chưa có giả thuyết nào có thể giải thích được sự khởi phát đa dạng và sự biến động lớn của các triệu chứng lâm sàng trong bệnh TTPL [70].
Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamin Dopamin (DA) là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm catecholamin. Trong cơ thể, DA được tổng hợp từ nhiều vùng của não bộ, đặc biệt là ở vùng chất đen (substantia nigra), vùng mái bụng (ventral tegmental area) và nhân vân bụng (accumben). Từ các vùng này, các tế bào chế tiết DA xuất chiếu các sợi trục đến các vùng khác trong não như vỏ não trán, thể vân, hồi hải mã, hạnh nhân… [1]. Các nhà khoa học đã phát hiện được 5 loại thụ thể của DA 13 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.
Vai trò của hệ DA trong bệnh TTPL lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1966 dựa trên những quan sát thấy rằng các thuốc chống loạn thần đều là chất đối vận (antagonist) với thụ thể DA và các chất hưng thần (psychostimulant) lại làm hoạt hóa các thụ thể này [13]. Hơn nữa, những thuốc làm tăng cường hoạt động của DA có thể gây tăng các rối loạn tâm lý (theo [13]). Nhiều nghiên cứu trên tử thi cho thấy bệnh nhân TTPL có sự gia tăng mật độ thụ thể D2 vùng thể vân, quan sát đó đã cung cấp những bằng chứng sớm về giả thuyết này (theo [13]). Tuy nhiên, nghiên cứu của Burt và cộng sự (cs.) cho rằng việc sử dụng thuốc an thần kinh (neuroleptic) trường diễn có thể làm tăng mật độ thụ thể D2, do đó những phát hiện trên tử thi có khả năng liên quan đến việc sử dụng các thuốc an thần kinh trước đó chứ không phải là kết quả phát triển của bệnh lý (theo [13]).
Nghiên cứu của Gurevich và cs. lại cho thấy có sự gia tăng đáng kể số lượng thụ thể D3 ở bụng thể vân (ventral striata) trên những bệnh nhân TTPL mà không sử dụng thuốc an thần kinh cho đến lúc chết [41]. Trong khi đó, những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc an thần kinh tới lúc chết thì số lượng thụ thể D3 không khác biệt so với đối chứng [41]. Ngoài ra, thụ thể D3 cũng tăng lên khi hệ dopaminergic tăng cường hoạt động [40, 66].
Gần đây, người ta cho rằng bệnh TTPL được đặc trưng bởi sự mất cân bằng giữa hệ DA ở vùng vỏ não và vùng dưới vỏ. Cụ thể là DA ở vùng dưới vỏ (ví dụ vùng giữa viền - mesolimbic) hoạt động mạnh dẫn đến kết quả là tăng cường kích thích thụ thể D2 và gây ra các triệu chứng dương tính; trong khi đó hệ DA vùng vỏ não trán trước (prefrontal cortex, PFC) lại giảm hoạt động gây ra sự suy giảm của thụ thể D1 dẫn đến các triệu chứng âm tính và suy giảm nhận thức. Quan điểm trên được kiểm chứng bởi các nghiên cứu trên chuột cống gây mô hình TTPL hoặc ở vỏ não bệnh nhân TTPL đều thấy 14 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com sự gia tăng thụ thể D1. Sự gia tăng thụ thể D1 được cho là một biện pháp để “bù trừ” cho sự thiếu hụt DA lâu dài [13].
Ngoài ra, một số tác giả cũng chỉ ra sự hoạt động đối ngược nhau giữa hệ DA ở vùng vỏ não và dưới vỏ. Trong đó, hoạt động của DA ở vùng vỏ não trán trước gây ức chế hoạt động của DA ở vùng dưới vỏ (Hình 1. Mô hình điều hòa hoạt động của các neuron DA ở trạng thái bình thường (A) và trạng thái bất thường (B). (A): vùng bụng nhân cầu nhạt gây bất hoạt một số neuron DA.
(B): vùng bụng hồi hải mã gây bất hoạt vùng bụng nhân cầu nhạt do đó làm tăng số lượng neuron DA hoạt động. *Nguồn: theo Abi-Dargham A. Rối loạn sự điều hòa hoạt động của các neuron DA cũng có thể góp phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Người ta cho rằng neuron DA bao gồm một nhóm các neuron, bằng cách kiểm soát số lượng các neuron DA hoạt động, hệ thống DA sẽ duy trì nồng độ DA ổn định và thực hiện các chức năng khác (Hình 1.
Khi quá trình điều hoà này bị phá vỡ có thể gây ra bệnh TTPL. Các nghiên cứu cho rằng vùng bụng nhân cầu nhạt (ventral pallidum) gây ức chế sự phát xung của neuron DA. Do đó, sự bất hoạt của vùng bụng nhân cầu nhạt làm tăng tỷ lệ các neuron DA phát xung tự phát [33]. Có thể tóm tắt quá trình bất hoạt vùng bụng nhân cầu nhạt như 15 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com sau: các neuron phát xung bắt nguồn từ bụng hồi hải mã (ventral hippocampus) có thể hoạt hóa các neuron chế tiết gamma-aminobutyric acid (GABA) ở nhân vân bụng (nucleus accumben) thuộc thể vân.
Đến lượt mình, nhân vân bụng lại gây ức chế các neuron chế tiết GABA ở vùng bụng nhân cầu nhạt, do đó sẽ chuyển các neuron DA đang ở trạng thái bị ức chế (không hoạt động) sang trạng thái hoạt động (Hình 1. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamat 1. Glutamat và các thụ thể của glutamat Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm axit amin gây hưng phấn, được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương [108]. Thụ thể glutamat được chia thành 2 nhóm là thụ thể hướng ion (ionotropic receptor) và thụ thể hướng chuyển hoá (metabotropic receptor) [50, 109].
Các thụ thể hướng ion của glutamat làm mở các kênh thấm cation để các dòng ion Na+, K+ hoặc Ca2+ đi qua. Có 3 loại thụ thể hướng ion là N- methyl-D-aspartate (NMDA); amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) và kainate [50, 109]. Thụ thể NMDA có cấu trúc phức tạp nhất trong số các thụ thể của hệ glutamat. Nó cũng là thụ thể có liên quan nhiều nhất đến các rối loạn tâm thần kinh [109].
Thụ thể NMDA gồm 2 tiểu đơn vị NR1 và 2 tiểu đơn vị NR2, chúng được mã hóa bởi các gen riêng biệt [63]. Khi 2 phân tử glutamat và 2 phân tử glycine cùng gắn vào thụ thể gây khử cực màng tế bào và loại bỏ ion Mg2+ khỏi kênh cation sẽ gây hoạt hóa thụ thể NMDA [57]. Khi kênh được hoạt hóa thì các ion Ca2+, Na+ đi vào và dòng ion K+ đi ra khỏi tế bào. Thụ thể NMDA được tìm thấy chủ yếu ở hệ limbic.
Các kênh ion được điều khiển bởi các thụ thể này sẽ bị chặn bởi phencyclidine (PCP), ketamin, MK-801 16 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Các chất chủ vận tương tác trực tiếp và mạnh mẽ lên thụ thể NMDA là N-methyl-D-aspartate và glutamat [109]. Thụ thể AMPA được hoạt hóa trực tiếp bởi glutamat, nó có cấu trúc bộ bốn (tetramer) gồm các tiểu đơn vị GluR1 - GluR4, mỗi tiểu đơn vị được mã hóa bởi một gen riêng biệt [39]. Thụ thể AMPA được phân bố rộng rãi ở vỏ não, bụng thể vân và trong một số cấu trúc thuộc thùy thái dương như hồi hải mã và hạnh nhân.
Các chất chủ vận tác động lên thụ cảm thể AMPA chính là AMPA và axit amino-3-hydroxy-5-tert-butyl-4-isoxazole propionic [109]. Thụ thể kainate là một bộ bốn gồm các tiểu đơn vị GluR5 - GluR7, KA1 và KA2. Phần lớn các thụ thể kainate thuộc họ hướng ion và gây tác dụng hưng phấn; tuy nhiên các thụ thể chứa tiểu đơn vị KA2 lại thuộc hướng chuyển hóa và gây tác dụng ức chế [75].