Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ

Luận văn thạc sĩ y tế nghiên cứu hay nghiên cứu nồng độ pro grp huyết tương trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân,

• Tác giả: Đặng Văn Mạnh
• Người hướng dẫn: TS. Trịnh Đình Khá
• Trường học: Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Công nghệ sinh học
• Đề tài: Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ ở bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng Ninh
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi
• 1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới
• 1.1.2. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam
• 1.2. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi
• 1.2.1. Triệu chứng hô hấp
• 1.2.2. Các triệu chứng khác
• 1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u
• 1.3. Phân loại ung thư phổi
• 1.3.1. Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC)
• 1.3.2. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)
• 1.3.2.1. Ung thư biểu mô tuyến
• 1.3.2.2. Ung thư biểu mô tế bào vảy
• 1.3.2.3. Ung thư biểu mô tế bào lớn
• 1.4. Các marker chẩn đoán ung thư phổi
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Vật liệu, hóa chất
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu dịch tễ học
• 2.3.2. Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm
• 2.3.3. Phương pháp xác định nồng độ các marker sinh hóa
• 2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.3.5. Quan điểm về đạo đức trong nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm dịch tễ của nhóm bệnh nhân UTP-TBN
• 3.1.1. Đặc điểm về giới
• 3.1.2. Đặc điểm về tuổi
• 3.1.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc
• 3.2. Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện
• 3.3. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở các nhóm nghiên cứu
• 3.3.1. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính
• 3.3.2. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBKN
• 3.3.3. Nồng độ Pro-GRP huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.4. Nồng độ NSE, CEA và CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.4.1. Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN
• 3.4.2. Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN
• 3.4.3. Nồng độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân UTP-TBN so với UTP-TBKN
• 3.5. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân UTP-TBN
• 3.5.1. Đặc điểm về tuổi và giới
• 3.5.2. Triệu chứng lâm sàng
• 3.6. Nồng độ Pro-GRP ở các đối tượng nghiên cứu
• 3.6.1. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm bệnh phổi lành tính
• 3.6.2. Nồng độ Pro-GRP ở nhóm UTP-TBKN
• 3.6.3. Nồng độ Pro-GRP ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.7. Giá trị của chỉ số Pro-GRP so với các marker ung thư phổi khác trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh
• 3.7.1. Nồng độ CEA ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.7.2. Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.7.3. Nồng độ NSE ở bệnh nhân UTP-TBN
• 3.7.4. Mối tương quan của Pro-GRP với NSE, CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn đoán UTP-TBN
• 3.7.5. So sánh giá trị của Pro-GRP với CEA, CYFRA 21-1 trong chẩn đoán UTP-TBN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nồng độ Pro GRP trong ung thư phổi tế bào nhỏ

Nồng độ Pro-GRP trong huyết tương đã trở thành một chỉ số quan trọng trong việc chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ. Nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ này có thể phản ánh chính xác tình trạng bệnh nhân và giúp trong việc theo dõi hiệu quả điều trị. Việc xác định nồng độ Pro-GRP có thể giúp phát hiện sớm bệnh, từ đó nâng cao khả năng sống sót cho bệnh nhân.

1.1. Pro GRP và vai trò trong chẩn đoán ung thư

Pro-GRP là một marker sinh học quan trọng trong chẩn đoán ung thư phổi. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ Pro-GRP tăng cao ở bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào nhỏ. Điều này giúp các bác sĩ có thêm thông tin để đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

1.2. Tình hình nghiên cứu Pro GRP tại Việt Nam

Tại Việt Nam, nghiên cứu về nồng độ Pro-GRP trong huyết tương vẫn còn hạn chế. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Pro-GRP có thể là một chỉ số đáng tin cậy trong chẩn đoán và theo dõi điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi.

II. Vấn đề trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ

Chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ gặp nhiều thách thức do triệu chứng không rõ ràng và thường được phát hiện ở giai đoạn muộn. Việc sử dụng các marker sinh học như Pro-GRP có thể giúp cải thiện độ nhạy của chẩn đoán. Tuy nhiên, vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định chính xác vai trò của Pro-GRP trong thực tiễn.

2.1. Thách thức trong việc phát hiện sớm ung thư

Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng rõ ràng trong giai đoạn đầu của ung thư phổi. Điều này dẫn đến việc chẩn đoán muộn và giảm khả năng điều trị thành công. Việc phát hiện nồng độ Pro-GRP có thể giúp phát hiện bệnh sớm hơn.

2.2. Các phương pháp chẩn đoán hiện tại

Các phương pháp chẩn đoán hiện tại như chụp X-quang và CT thường không đủ nhạy để phát hiện sớm ung thư phổi. Việc sử dụng Pro-GRP có thể bổ sung cho các phương pháp này, giúp nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán.

III. Phương pháp nghiên cứu nồng độ Pro GRP trong ung thư phổi

Nghiên cứu nồng độ Pro-GRP huyết tương được thực hiện thông qua các phương pháp xét nghiệm hiện đại. Các mẫu huyết tương được thu thập từ bệnh nhân và phân tích để xác định nồng độ Pro-GRP. Phương pháp này giúp cung cấp thông tin chính xác về tình trạng bệnh nhân.

3.1. Quy trình thu thập mẫu huyết tương

Mẫu huyết tương được thu thập từ bệnh nhân theo quy trình nghiêm ngặt để đảm bảo độ chính xác. Việc thu thập mẫu đúng cách là rất quan trọng để có kết quả đáng tin cậy trong việc xác định nồng độ Pro-GRP.

3.2. Phân tích nồng độ Pro GRP trong phòng thí nghiệm

Các mẫu huyết tương sau khi thu thập sẽ được phân tích bằng các kỹ thuật hiện đại như ELISA. Kết quả phân tích sẽ cho biết nồng độ Pro-GRP, từ đó giúp đánh giá tình trạng bệnh nhân.

IV. Kết quả nghiên cứu nồng độ Pro GRP trong ung thư phổi

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Pro-GRP huyết tương có mối tương quan chặt chẽ với giai đoạn bệnh. Bệnh nhân có nồng độ Pro-GRP cao thường có tiên lượng xấu hơn. Việc theo dõi nồng độ Pro-GRP có thể giúp bác sĩ điều chỉnh phương pháp điều trị phù hợp.

4.1. Mối tương quan giữa Pro GRP và giai đoạn bệnh

Nghiên cứu cho thấy nồng độ Pro-GRP tăng cao ở bệnh nhân ở giai đoạn muộn của ung thư phổi. Điều này cho thấy Pro-GRP có thể là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá mức độ tiến triển của bệnh.

4.2. Ứng dụng Pro GRP trong theo dõi điều trị

Việc theo dõi nồng độ Pro-GRP trong quá trình điều trị có thể giúp bác sĩ đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị. Nếu nồng độ Pro-GRP giảm, điều này có thể cho thấy bệnh nhân đang đáp ứng tốt với điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu Pro GRP

Nghiên cứu về nồng độ Pro-GRP trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào nhỏ mở ra nhiều triển vọng mới. Việc sử dụng Pro-GRP có thể cải thiện độ nhạy của chẩn đoán và giúp theo dõi hiệu quả điều trị. Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định rõ hơn vai trò của Pro-GRP trong thực tiễn lâm sàng.

5.1. Tầm quan trọng của Pro GRP trong chẩn đoán

Pro-GRP có thể trở thành một công cụ quan trọng trong chẩn đoán sớm ung thư phổi. Việc phát hiện sớm có thể giúp nâng cao tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn vai trò của Pro-GRP trong các loại ung thư phổi khác nhau. Điều này sẽ giúp cải thiện các phương pháp chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Theo báo cáo của Tổ chức Ung thư Toàn cầu GLOBOCAN, thế giới ghi nhận hơn 2,09 triệu ca mắc mới và 1,76 triệu ca tử vong do ung thư phổi mỗi năm. Tại Việt Nam, số liệu thống kê ghi nhận khoảng 22.000 ca mắc mới hàng năm trong tổng số 164.671 ca ung thư các loại. Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính, trong đó ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ từ 15% đến 20%. Mặc dù chiếm tỷ lệ thấp hơn ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể bệnh này có mức độ ác tính cực kỳ cao, tiến triển nhanh và di căn sớm. Tỷ lệ tử vong trong vòng 6 đến 12 tháng lên tới 90%, và tỷ lệ bệnh nhân sống sót sau 5 năm chỉ đạt khoảng 10%.

Thách thức lớn nhất trong thực hành lâm sàng là ung thư phổi tế bào nhỏ thường phát triển âm thầm ở lớp dưới niêm mạc phế quản. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính chỉ phát hiện được khối u khi kích thước đạt khoảng 1 gram, tương đương 1 tỷ tế bào. Sinh thiết mô bệnh học tuy là tiêu chuẩn vàng nhưng là kỹ thuật xâm lấn, tiềm ẩn nguy cơ tai biến và khó thực hiện khi tổn thương ở sâu. Do đó, việc ứng dụng các chỉ dấu sinh học huyết tương có độ nhạy và độ đặc hiệu cao đóng vai trò then chốt trong phát hiện sớm.

Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xác định nồng độ Pro-GRP huyết tương và phân tích mối tương quan của chỉ số này với các dấu ấn ung thư khác ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ. Đề tài được triển khai trên 131 bệnh nhân đang điều trị tại Khoa Ung Bướu, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh trong giai đoạn từ tháng 5/2017 đến tháng 5/2018. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học giá trị giúp nâng cao hiệu quả chẩn đoán phân biệt và tối ưu hóa chiến lược điều trị tại các cơ sở y tế tuyến tỉnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Khung lý thuyết của nghiên cứu dựa trên cơ chế sinh học phân tử của quá trình tăng sinh và chế tiết peptide ở các khối u có nguồn gốc thần kinh nội tiết. Gastrin-releasing peptide là một hormone thần kinh kích thích phân bào mạnh mẽ theo cơ chế tự tiết. Do phân tử này có thời gian bán hủy rất ngắn trong tuần hoàn chỉ khoảng 2 phút, tiền chất của nó là Pro-GRP với cấu trúc 68 acid amin cắt ra từ chuỗi Preproprotein 148 acid amin được lựa chọn làm dấu ấn sinh học ổn định trong máu. Nồng độ Pro-GRP ở người bình thường dao động trong khoảng từ 2 đến 50 pg/mL.

Nghiên cứu kết hợp lý thuyết miễn dịch học đánh giá đa dấu ấn sinh học, so sánh Pro-GRP với ba chất chỉ điểm kinh điển:

• Neuron-specific enolase (NSE): Enzyme đường phân thần kinh nội tiết với ngưỡng tham chiếu từ 12,5 đến 25 ng/mL, thường tăng trong ung thư tế bào nhỏ nhưng dễ gây dương tính giả khi mẫu máu bị tan huyết.
• Cytokeratin-19 fragment (CYFRA 21-1): Protein cấu trúc biểu mô với ngưỡng cắt 3,3 ng/mL, đặc hiệu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mô vảy.
• Carcinoembryonic antigen (CEA): Kháng nguyên glycoprotein phôi thai với ngưỡng bình thường dưới 5,0 ng/mL, thường tăng trong ung thư biểu mô tuyến.

Công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) vận hành trên phức hợp kháng thể đơn dòng gắn Ruthenium và hạt từ phủ Streptavidin tạo nền tảng định lượng chính xác các nồng độ kháng nguyên ở mức picogram.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang tiến cứu có đối chứng. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 131 đối tượng được thu thập ngẫu nhiên tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh từ tháng 5/2017 đến tháng 5/2018, phân chia thành 3 nhóm cụ thể:

• Nhóm bệnh phổi lành tính: 41 bệnh nhân viêm phổi, tràn dịch màng phổi, áp xe phổi.
• Nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ: 47 bệnh nhân được chẩn đoán mô bệnh học xác định.
• Nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ: 43 bệnh nhân chưa qua điều trị hóa - xạ trị.

Tiêu chuẩn lựa chọn yêu cầu bệnh nhân có đầy đủ hồ sơ bệnh án, xác nhận mô bệnh học theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới và tự nguyện tham gia. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân có kèm bệnh lý suy gan, suy thận nặng hoặc bệnh tim mạch cấp tính nhằm triệt tiêu nguy cơ tăng giả Pro-GRP do giảm độ thanh thải.

Bệnh phẩm máu tĩnh mạch được lấy vào buổi sáng với thể tích 2 mL, sử dụng chất chống đông Lithium Heparin, ly tâm 4.000 vòng/phút trong 5 phút để tách huyết tương và phân tích trên hệ thống máy Cobas e601 của hãng Roche Diagnostics. Lý do lựa chọn phương pháp phân tích thống kê phi tham số (Kruskal-Wallis và Mann-Whitney U) trên phần mềm SPSS 22.0 và MedCalc 15 là vì dữ liệu sinh hóa của các dấu ấn khối u thường có phân bố lệch chuẩn, giúp phản ánh chính xác trung vị và dải phân bố thực tế. Đường cong đặc trưng hoạt động của máy thu (ROC) được áp dụng để xác lập ngưỡng cắt tối ưu và diện tích dưới đường cong (AUC).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận 4 phát hiện quan trọng có ý nghĩa lâm sàng sâu sắc:

• Thứ nhất, về đặc điểm dịch tễ và triệu chứng lâm sàng ở nhóm 43 bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ: Nam giới chiếm tỷ lệ áp đảo 74,42% (32 bệnh nhân), trong khi nữ giới chiếm 25,58% (11 bệnh nhân) với p < 0,05. Tỷ lệ bệnh nhân có thói quen hút thuốc lá chiếm 74,40%. Độ tuổi mắc bệnh tập trung cao nhất ở nhóm 61 đến 80 tuổi chiếm 60,50%, tuổi trung bình là 64,8 ± 10,9 tuổi. Triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất khi nhập viện là mệt mỏi chiếm 91,00%, đau ngực chiếm 74,28%, ho khan và khó thở đều chiếm 54,28%, ho ra máu chiếm 28,57%.

• Thứ hai, về nồng độ Pro-GRP huyết tương giữa các nhóm: Nồng độ trung vị Pro-GRP ở nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ đạt 182,60 pg/mL (dao động từ 49,20 đến 2972,90 pg/mL), cao vượt trội so với nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ là 63,50 pg/mL (dao động từ 12,09 đến 261,80 pg/mL) và nhóm bệnh phổi lành tính là 24,70 pg/mL (dao động từ 10,50 đến 85,20 pg/mL). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê rất cao với p < 0,0001.

• Thứ ba, về tính độc lập của chỉ dấu Pro-GRP: Tại nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ, nồng độ Pro-GRP ở người hút thuốc (trung vị 186,71 pg/mL) và không hút thuốc (trung vị 109,00 pg/mL) không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tương tự, nồng độ chỉ số này giữa các phân nhóm tuổi dưới 60 tuổi (203,20 pg/mL), 61 đến 80 tuổi (174,10 pg/mL) và trên 81 tuổi (189,65 pg/mL) đều tương đồng (p > 0,05), chứng minh Pro-GRP là một chỉ dấu sinh học đặc thù của khối u.

• Thứ tư, về giá trị chẩn đoán thông qua phân tích đường cong ROC: Ngưỡng cắt chẩn đoán tối ưu được xác lập là 79 pg/mL. Tại ngưỡng này, Pro-GRP đạt độ nhạy 86,05% (37/43 ca dương tính thật) và độ đặc hiệu 89,36% (42/47 ca âm tính thật), tỷ lệ dương tính giả chỉ 10,64% và âm tính giả là 13,95%. Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) đạt 0,977 (khoảng tin cậy 95% CI: 0,941 - 1,000; p < 0,0001). Giá trị tiên đoán dương (PPV) đạt 88,10% và giá trị tiên đoán âm (NPV) đạt 87,50%.

Thảo luận kết quả

Sự gia tăng đột biến của Pro-GRP ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ phản ánh nguồn gốc biệt hóa thần kinh nội tiết của tế bào ác tính, giải phóng liên tục các đoạn tiền chất vào dòng tuần hoàn. Kết quả này hoàn toàn nhất quán với các công bố quốc tế, như nghiên cứu của tác giả Molina (2005) ghi nhận độ nhạy Pro-GRP đạt 73% và Wojcik (2008) đạt 79,7%.

Đặc biệt, diện tích dưới đường cong ROC của Pro-GRP (AUC = 0,977) vượt trội hơn hẳn so với NSE, CYFRA 21-1 và CEA. Trong khi NSE chỉ đạt độ nhạy khoảng 55% đến 65% ở giai đoạn sớm và dễ bị nhiễu do tan máu thứ phát, Pro-GRP thể hiện tính ổn định cao và khả năng định danh chính xác thể tế bào nhỏ.

Dữ liệu nghiên cứu có thể được trực quan hóa tối ưu thông qua hai dạng đồ thị:

1. Biểu đồ cột thể hiện nồng độ trung bình Pro-GRP với độ dốc chênh lệch rõ nét giữa ba nhóm: nhóm lành tính (29,63 pg/mL), nhóm không tế bào nhỏ (77,59 pg/mL) và nhóm tế bào nhỏ tăng vọt lên 413,45 pg/mL.
2. Đồ thị đường cong ROC với đường biểu diễn của Pro-GRP áp sát góc trên bên trái, minh chứng trực quan cho độ nhạy 86,05% và độ đặc hiệu 89,36% tại điểm cắt 79 pg/mL.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các bằng chứng thực nghiệm, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp mang tính ứng dụng cao:

1. Thiết lập quy trình xét nghiệm Pro-GRP thường quy tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh: Áp dụng giá trị ngưỡng cắt 79 pg/mL để chẩn đoán phân biệt nhanh ung thư phổi tế bào nhỏ ngay khi bệnh nhân nhập viện có hình ảnh tổn thương phổi nghi ngờ. Mục tiêu đạt thời gian trả kết quả xét nghiệm dưới 120 phút, giảm tỷ lệ chẩn đoán muộn từ 90% xuống dưới 40% trong lộ trình 6 tháng. Chủ thể thực hiện: Khoa Hóa sinh và Khoa Ung bướu.

2. Triển khai phác đồ phối hợp chỉ dấu sinh học Pro-GRP kết hợp NSE: Chỉ định song hành Pro-GRP và NSE cho các ca lâm sàng khó nhằm nâng độ nhạy chẩn đoán toàn diện lên trên 92%, hạn chế tối đa các trường hợp bỏ sót tế bào ác tính. Thời gian áp dụng trong vòng 3 tháng tới dưới sự điều phối của Hội đồng Khoa học Bệnh viện.

3. Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật lấy mẫu và bảo quản bệnh phẩm: Đào tạo định kỳ cho 100% điều dưỡng và kỹ thuật viên về việc lấy máu bằng ống chống đông Lithium Heparin, tuyệt đối tránh gây vỡ hồng cầu, thực hiện ly tâm trong vòng 30 phút và bảo quản mẫu ở nhiệt độ âm 20 độ C nếu chưa phân tích ngay. Mục tiêu giảm sai số tiền phân tích xuống dưới 1% trong vòng 1 tháng. Chủ thể thực hiện: Phòng Quản lý chất lượng và Khoa Xét nghiệm.

4. Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán và mở rộng nghiên cứu đa trung tâm: Đề xuất Sở Y tế tỉnh Quảng Ninh đưa xét nghiệm Pro-GRP vào danh mục kỹ thuật được bảo hiểm y tế chi trả cho chẩn đoán ung thư phổi tại các bệnh viện tuyến huyện và tỉnh. Đồng thời, mở rộng nghiên cứu theo dõi dọc nồng độ Pro-GRP sau 3 chu kỳ hóa trị để đánh giá đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát sớm trong vòng 12 đến 24 tháng tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Luận văn mang lại giá trị học thuật và thực tiễn chuyên sâu cho 4 nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Hô hấp: Khai thác bộ số liệu về giá trị cắt 79 pg/mL và độ nhạy 86,05% để đưa ra quyết định lâm sàng chính xác, phân loại kịp thời thể ung thư tế bào nhỏ nhằm chỉ định phác đồ hóa trị nhạy cảm thay vì can thiệp phẫu thuật không phù hợp.

• Bác sĩ và Kỹ thuật viên Xét nghiệm Hóa sinh: Tiếp cận quy trình phân tích miễn dịch điện hóa phát quang chuẩn trên hệ thống máy Cobas e601, nắm bắt các tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng từ khâu chống đông, ly tâm đến bảo quản mẫu ở âm 20 độ C.

• Học viên Cao học, Bác sĩ Nội trú và Nghiên cứu sinh Y sinh học: Tham khảo mô hình thiết kế nghiên cứu bệnh - chứng tiến cứu, phương pháp xử lý số liệu sinh học bằng thống kê phi tham số Kruskal-Wallis và kỹ thuật dựng đường cong ROC chuyên sâu trong phần mềm MedCalc.

• Nhà quản lý Y tế và Lãnh đạo các Bệnh viện tuyến tỉnh: Sử dụng dữ liệu thực tế tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh làm căn cứ khoa học để đầu tư trang thiết bị, hoàn thiện danh mục kỹ thuật xét nghiệm dấu ấn ung thư, nâng cao năng lực y tế chuyên sâu tại địa phương.

Câu hỏi thường gặp

Xét nghiệm Pro-GRP có ưu điểm gì vượt trội hơn so với chỉ dấu NSE truyền thống?
Pro-GRP có độ ổn định sinh học cao hơn và không bị ảnh hưởng bởi hiện tượng vỡ hồng cầu như NSE. Trong nghiên cứu này, Pro-GRP đạt diện tích dưới đường cong ROC là 0,977 cùng độ nhạy 86,05%, vượt trội hơn rõ rệt so với NSE trong việc phân định thể ung thư tế bào nhỏ.

Tại sao nghiên cứu lại chọn điểm cắt là 79 pg/mL thay vì ngưỡng 50 pg/mL thông thường?
Ngưỡng 50 pg/mL là giới hạn sinh lý ở người bình thường. Phân tích đường cong ROC trên 131 bệnh nhân cho thấy điểm cắt 79 pg/mL mang lại sự cân bằng tối ưu nhất giữa độ nhạy 86,05% và độ đặc hiệu 89,36%, giúp triệt tiêu các trường hợp dương tính giả do bệnh phổi lành tính.

Bệnh nhân suy thận có thực hiện được xét nghiệm Pro-GRP để chẩn đoán ung thư phổi không?
Bệnh nhân suy thận nặng không nên dùng Pro-GRP đơn độc vì chức năng lọc của cầu thận suy giảm có thể làm nồng độ Pro-GRP ứ đọng và tăng giả trên 100 pg/mL. Nghiên cứu đã đưa suy thận vào tiêu chuẩn loại trừ nhằm đảm bảo tính chính xác của dữ liệu.

Thói quen hút thuốc lá có làm thay đổi đáng kể nồng độ Pro-GRP trong huyết tương không?
Kết quả nghiên cứu trên 43 bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ chỉ ra rằng nồng độ trung vị Pro-GRP ở nhóm hút thuốc (186,71 pg/mL) và nhóm không hút thuốc (109,00 pg/mL) không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p > 0,05), khẳng định nồng độ tăng chủ yếu do khối u bài tiết.

Pro-GRP có thể dùng để sàng lọc ung thư phổi hàng loạt trong cộng đồng được không?
Không nên dùng Pro-GRP để sàng lọc đại trà ngoài cộng đồng do tỷ lệ mắc ung thư phổi tế bào nhỏ trong quần thể chung thấp, dẫn đến giá trị tiên đoán dương tính thực tế sẽ bị giảm. Xét nghiệm chỉ phát huy hiệu quả tối đa khi chỉ định cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc có tổn thương phổi nghi ngờ.

Kết luận

• Luận văn đã xác lập nồng độ trung vị Pro-GRP huyết tương ở nhóm bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ là 182,60 pg/mL, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ (63,50 pg/mL) và nhóm phổi lành tính (24,70 pg/mL) với p < 0,0001.
• Xác định điểm cắt chẩn đoán tối ưu của Pro-GRP là 79 pg/mL, mang lại độ nhạy 86,05%, độ đặc hiệu 89,36% và diện tích dưới đường cong ROC đạt mức xuất sắc 0,977.
• Khẳng định tính độc lập cao của Pro-GRP khi chỉ số này không bị chi phối bởi độ tuổi và thói quen hút thuốc của người bệnh, vượt trội hơn các marker truyền thống như NSE, CEA và CYFRA 21-1.
• Đóng góp luận cứ thực tiễn quan trọng trong việc chuẩn hóa quy trình xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang Cobas e601 phục vụ chẩn đoán tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh.
• Khuyến nghị các cơ sở y tế tuyến tỉnh triển khai ngay xét nghiệm Pro-GRP trong phác đồ thường quy trong 3 đến 6 tháng tới để tối ưu hóa thời gian phát hiện sớm và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư phổi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ bệnh ung thư phổi 1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới Trên Thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi được xếp hàng thứ nhất trong tổng số 10 loại bệnh ung thư thường gặp khoảng 2,09 triệu người mắc và 1,76 triệu người chiếm 18,4 % tử vong do bệnh ung thư [47].

Số người tử vong do ung thư phổi bằng với số tử vong do ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt cộng lại [8]. Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam Tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN thống kê năm 2018 Việt Nam có 164.671 ca mới mắc ung thư, 114.871 người tử vong do ung thư [47]. Tỷ lệ người mắc bệnh ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong tất cả các bệnh ung thư có 22.000 người mắc ung thư phổi mỗi năm. Những thống kê gần đây của 4 bệnh viện khu vực Hà Nội (Bệnh viện Lao và bệnh Phổi, Bệnh viện quân y 108, Bệnh viện 103, Bệnh viện Việt - Đức) đã phẫu thuật 769 ca ung thư phổi.

Ung thư phổi hay gặp ở nam hơn nữ, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 50 - 60 tuổi. Đặc điểm của bệnh nhân ung thư phổi thường phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ tử vong trong 6 tháng tới 1 năm là 90% [2], [4]. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi Phổi là cơ quan ở sâu, các triệu chứng thường muộn và không đặc hiệu. Vì vậy, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở giai đoạn muộn và có di căn hoặc được phát hiện thường do tình cờ khi khám sức khỏe 1.

Triệu chứng hô hấp Các triệu chứng về hô hấp (triệu chứng tại chỗ) gây ra do tự phát triển, xâm lấn của các u nguyên phát trong lồng ngực. Trong các triệu chứng hô hấp, ho và Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 5 khạc đờm là triệu chứng thường gặp, rất quan trọng trong ung thư phổi nhưng khó phân biệt được ho do ung thư, do hút thuốc hay do bệnh lý cấp hoặc mãn của phổi như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Ho khạc đờm có khái huyết là dấu hiệu rõ rệt nhất của ung thư phổi nhất là nam giới trên 50 tuổi có tiền sử hút thuốc. Ho: là triệu chứng thường gặp nhất, có thể ho khan hay ho khạc nhiều đờm, ho kéo dài; do khối u phát triển gây tổn thương loét và hoại tử trong lòng phế quản, mỗi khi ho làm vỡ mạch máu nhỏ gây chảy máu.

Đau ngực: thường ở vị trí tương ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng, có khi đau giống như đau thần kinh liên sườn, đau ngực do khối u xâm lấn vào thành ngực, màng phổi, xương sườn… có khoảng 25 – 50% số bệnh nhân ung thư phổi có đau ngực ở nửa lồng ngực có khối u cư trú Khó thở: là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi. Nguyên nhân do u trong lòng khí quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế quản hoặc do khối u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi nhiều. Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: Viêm phổi, áp xe phổi có thế xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chén ép, lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, X- quang phổi có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng, bạch cầu tăng. Các triệu chứng khác Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, sốt, chán ăn, gầy sút cân không rõ nguyên nhân.

Ở giai đoạn muộn, triệu chứng toàn thân như sốt, sút cân trở nên rõ rệt hơn, khiến cho bệnh nhân đi khám bệnh. Mức độ sút cân lớn có liên quan đến kết quả điều trị kém hơn và tiên lượng xấu hơn [7]. Triệu chứng di căn: Ung thư phổi có thế di căn tới các cơ qua khác thường gặp nhất là di căn não, xương, gan, hạch… Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u Triệu chứng ung thư lan rộng tại chỗ, bao gồm: Tràn dịch màng phổi, màng tim, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, chèn ép thần kinh (chèn ép thần kinh quặt ngược, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng Claude – Bemard – Homer), chèn ép thực quản… Hội chứng cận u: thường gặp là hội chứng Cushing, hội chứng tăng tiết ADH không thỏa đáng, hội chứng tăng calci máu, hội chứng Pierre – Marie, hội chứng thần kinh cận u và vú to ở nam giới.

Phân loại ung thư phổi Ung thư phổi được phân loại thành hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Phân loại này dựa trên sự xuất hiện vi mô của các tế bào khối u. Hai loại ung thư này phát triển, lây lan và được điều trị theo nhiều cách khác nhau, vì vậy việc phân biệt giữa hai loại này là rất quan trọng. Ung thư phổi tế bào nhỏ Chiếm khoảng 15 – 20% ung thư phổi.

Đây là loại ung thư phổi thuộc loại phát triển mạnh mẽ và nhanh chóng nhất trong tất cả các loại. SCLC thường do hút thuốc lá. SCLC di căn nhanh chóng đến nhiều cơ quan trong cơ thể và thường được phát hiện sau khi chúng lây lan rộng rãi. Ung thư phổi không tế bào nhỏ Là ung thư phổi phổ biến nhất, chiếm khoảng 85% trong tất cả các trường hợp.

NSCLC có ba loại chính được phát hiện bởi các loại tế bào được tìm thấy trong khối u: 1.1 Ung thư biểu mô tuyến Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 Là loại NSCLC phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và chiếm tới 40% trường hợp ung thư phổi. Ung thư biểu mô tuyến có liên quan đến hút thuốc lá giống như ung thư phổi. Tuy nhiên bệnh gặp nhiều ở những người không hút thuốc - đặc biệt là phụ nữ. Triệu chứng cũng giống như viêm phổi trên X-quang ngực.

Những người mắc loại ung thư phổi này được tiên lượng tốt hơn so với những người mắc các loại ung thư phổi khác.2 Ung thư biểu mô tế bào vảy Trước đây phổ biến hơn ung thư biểu mô tuyến. Hiện tại chúng chiếm khoảng 25% đến 30% tổng số ca ung thư phổi. Còn được gọi là ung thư biểu bì, ung thư tế bào vảy phát triển chủ yếu trong phế quản lớn. Đây là loại ung thư phổi điển hình nhất, lây lan đến các hạch bạch huyết, và phát triển khá nhanh.3 Ung thư biểu mô tế bào lớn Còn được gọi là ung thư biểu mô không phân biệt, là loại NSCLC ít phổ biến nhất, chiếm 10% -15% tổng số ung thư phổi.

Loại ung thư này có xu hướng lan rộng đến các hạch bạch huyết và các vị trí ở xa. Các marker chẩn đoán ung thư phổi Bệnh nhân ung thư phổi thường không có biểu hiện triệu chứng cụ thể, đặc biệt là ở giai đoạn sớm. Do đó, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn muộn đã di căn, làm suy giảm hiệu quả điều trị người bệnh. Hiện nay, các xét nghiệm chẩn đoán thông thường như chụp X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính (CT), và soi phế quản sợi quang (FB) không đủ nhạy để phát hiện sớm bệnh.

Theo số liệu của các nhà chẩn đoán lâm sàng, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh (CT, Siêu âm) chỉ phát hiện được khối U có kích thước trọng lượng tương đương khoảng 1 gram = 1 tỷ tế bào. Khi đó đã có hàng nghìn tế bào ung thư có khả năng di căn khắp cơ thể. Đặc biệt sau khi cắt bỏ khối U việc xác định sự tồn tại của khối U rất khó thực hiện. Trong khi đó các kỹ thuật xét nghiệm Tumor Marker Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 8 có khả năng phát hiện các kháng nguyên ung thư xuất hiện trong máu (huyết thanh, huyết tương) khi khối U có trọng lượng 1mg (khoảng 1 triệu tế bào) và dễ phát hiện sự tái phát của khối U sau khi cắt bỏ thông qua định lượng nồng độ kháng nguyên ung thư.

Kỹ thuật xâm lấn tế bào học lấy mẫu sinh thiết đôi khi khó thực hiện đặc biệt khối U có kích thước nhỏ [5], [6]. CEA (Carcino-Embryonic-Antigen) Đặc điểm sinh học: CEA hình thành trong quá trình phát triển của tê bào lá phôi và bào thai chủ yếu ở ống tiêu hóa và bị áp chế sau khi sinh. Tổng hợp CEA bao gồm khoảng 17 gen hoạt động thuộc hai phân nhóm. Phân nhóm đầu tiên bao gồm CEA và kháng nguyên phản ứng chéo không đặc hiệu (NCA); phân nhóm thứ hai bao gồm những glycoprotein đặc hiệu khi mang thai (PSG).

Cấu trúc chuỗi đơn Glucoprotein: tính kháng nguyên khác nhau nằm ở thành phần Cacbonhydrat (45 – 60%). Khoảng tham chiếu: - Ở người bình thường: 0 – 4,6 ng/mL - 97% người khỏe mạnh không hút thuốc có CEA < 2,5 ng/mL - 95% người khỏe mạnh hút thuốc có CEA > 2,5 ng/mL - Ở người hút thuốc lá, người già, người bệnh lành tính CEA thường < 10 ng/mL với vùng ranh giới CEA 4,6 – 10 ng/mL. Hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị: CEA được sớm nghiên cứu và ứng dụng nhiều nhất. Tăng ở hầu hết các bệnh ung thư giai đoạn di căn như (đầu cổ, tuyến giáp, phổi, ống tiêu hóa, gan, tụy, sinh dục, xương, lympho).

Khoảng 40 – 80% bệnh ung thư tăng CEA trước phẫu thuật. Do vậy, CEA được coi là xét nghiệm đầu tiên cần chỉ định trong bệnh ung thư. Đặc biệt trong bệnh ung thư đại trực tràng CEA có giá trị: Hỗ trợ chẩn đoán, phân chia giai đoạn, tiên lượng, theo dõi sự đáp ứng điều trị và phát hiện sớm sự tái phát. Khoảng 30% bệnh ung thư đại tràng không bài xuất CEA.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.vn LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 9 CEA tăng trong 75% Entoderma (nội bì) trong đó 75% có CEA > 5 ng/mL, ung thư phổi gặp ở 25% ung thư tế bào nhỏ, 75% ung thư phổi tế bào không nhỏ. Có 50% tăng CEA không Entoderma như vú, buồng trứng, đầu, cổ CEA > 2,5 ng/mL trong đó 50% có CEA > 5 ng/mL. Tăng CEA ở 50% ung thư vú di căn, 25% ung thư vú không di căn. Đặc biệt ung thư gan thứ phát do di căn 80 – 95% từ các bệnh ung thư đại tràng, tụy, phổi, dạ dày, vú, buồng trứng.