Luận án về biểu hiện và đa hình gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin - Học viện Quân y

Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin từ chất độc da cam, đánh giá ảnh hưởng di truyền đến sức khỏe.

• Tác giả: Hà Văn Quang
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Bá Vượng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Y học Quân sự
• Đề tài: Nghiên cứu mức độ biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR, UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan biểu hiện gen PKLR UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin

Dioxin là hợp chất độc hại tồn lưu lâu dài trong môi trường sinh thái. Độc chất này tích tụ qua chuỗi thức ăn vào cơ thể con người. Tại Việt Nam, nhiều khu vực sân bay từng là điểm nóng chứa chất diệt cỏ. Hàng triệu lít chất độc da cam đã phát tán trong chiến tranh. Cư dân sống gần các điểm nóng có nguy cơ phơi nhiễm dioxin rất cao. Dioxin xâm nhập vào tế bào qua thụ thể AhR nội bào. Quá trình kích hoạt AhR làm biến đổi hoạt động phiên mã gen. Các nghiên cứu tập trung đánh giá gen PKLR và gen UGT1A1. PKLR mã hóa enzyme pyruvate kinase giữ vai trò then chốt trong đường phân. UGT1A1 mã hóa enzyme glucuronosyltransferase chịu trách nhiệm khử độc gan. Biểu hiện của hai gen này phản ánh mức độ đáp ứng sinh học tế bào. Độc tính dioxin làm xáo trộn cân bằng oxy hóa khử nội bào. Hệ quả là chức năng chuyển hóa năng lượng bị tổn thương nghiêm trọng. Việc theo dõi biểu hiện gen giúp phát hiện sớm các tổn thương bệnh lý. Đây là tiền đề khoa học nhằm đánh giá sức khỏe cộng đồng phơi nhiễm.

1.1. Tác động của dioxin lên tế bào qua thụ thể AhR

Dioxin liên kết đặc hiệu với thụ thể aryl hydrocarbon trong bào tương tế bào. Phức hợp này di chuyển vào nhân và gắn với protein ARNT. Phức hợp phiên mã tác động trực tiếp lên các trình diện DRE trên DNA. Quá trình này điều hòa biểu hiện hàng loạt gen chuyển hóa chất lạ. Độc tính xuất hiện khi thụ thể AhR bị kích thích liên tục trong thời gian dài. Sự điều hòa bất thường này phá vỡ chu trình sống tự nhiên của tế bào. Tế bào gan và mô mỡ là những cơ quan chịu ảnh hưởng nặng nề nhất. Nhiều phản ứng viêm mạn tính và stress oxy hóa được kích hoạt đồng thời. Cấu trúc tế bào bị hủy hoại dần theo liều lượng tích lũy của dioxin. Hiểu rõ cơ chế AhR là chìa khóa giải mã độc tính di truyền học.

1.2. Vai trò sinh học then chốt của gen PKLR và UGT1A1

Gen PKLR kiểm soát quá trình tổng hợp enzyme pyruvate kinase ở hồng cầu và gan. Enzyme này xúc tác bước cuối của con đường đường phân tạo ATP. Sự thay đổi biểu hiện PKLR dẫn đến rối loạn chuyển hóa năng lượng tế bào. Trong khi đó, gen UGT1A1 tham gia vào phản ứng liên hợp glucuronid. Quá trình này giúp chuyển hóa bilirubin gián tiếp thành dạng hòa tan để đào thải. UGT1A1 cũng loại bỏ nhiều chất độc ngoại lai qua đường mật và nước tiểu. Khi phơi nhiễm dioxin, hoạt tính của cả hai enzyme này đều biến đổi. Sự xáo trộn này làm suy giảm sức bền hồng cầu và gây tổn hại gan. Nghiên cứu đồng thời hai gen mang lại cái nhìn toàn diện về độc học di truyền.

II. Phân tích đa hình gen PKLR UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin

Phơi nhiễm dioxin kéo dài dẫn tới những tổn hại sâu sắc trên bộ máy di truyền. Người sinh sống tại các điểm nóng dioxin đối mặt với nguy cơ biến đổi biểu hiện gen rõ rệt. Nồng độ độc chất tích lũy trong mô mỡ gây rối loạn chức năng tế bào máu và gan. Biểu hiện mARN của gen PKLR suy giảm đáng kể ở nhóm đối tượng phơi nhiễm. Hiện tượng này làm gián đoạn chu trình đường phân nội bào. Tế bào hồng cầu thiếu năng lượng dễ bị vỡ và giảm tuổi thọ sinh học. Song song với đó, mức độ biểu hiện gen UGT1A1 cũng ghi nhận sự sụt giảm bất thường. Khả năng liên hợp acid glucuronic tại gan bị suy yếu rõ rệt. Tình trạng này cản trở quá trình thanh thải bilirubin và độc tố nội sinh. Sự hiện diện của các biến thể đa hình nucleotide đơn làm tăng tính nhạy cảm với dioxin. Các cá thể mang alen đột biến có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nhóm mang kiểu gen hoang dã. Biến đổi cấu trúc di truyền kết hợp độc chất môi trường gây tổn thương tế bào không hồi phục.

2.1. Đa hình gen PKLR và nguy cơ rối loạn hồng cầu

Các đột biến đa hình trên gen PKLR trực tiếp làm giảm hoạt tính của enzyme pyruvate kinase. Thiếu hụt enzyme này ngăn cản quá trình sản xuất ATP của hồng cầu. Hồng cầu không duy trì được hình thái cầu bình thường và màng tế bào mất tính đàn hồi. Ở người phơi nhiễm dioxin, độc tính oxy hóa thúc đẩy hiện tượng tan máu diễn ra nhanh hơn. Bệnh nhân dễ gặp triệu chứng thiếu máu tán huyết từ nhẹ đến trung bình. Kiểu gen mang alen biến dị làm suy yếu khả năng bù trừ của tủy xương. Sự kết hợp giữa phơi nhiễm độc chất và đa hình PKLR làm tăng gánh nặng bệnh lý huyết học. Việc tầm soát sớm đa hình gen PKLR giúp khoanh vùng các cá nhân có nguy cơ suy giảm huyết sắc tố cao.

2.2. Đa hình gen UGT1A1 và suy giảm chuyển hóa bilirubin

Đa hình tại vùng khởi động hoặc exon của gen UGT1A1 tác động mạnh mẽ đến quá trình khử độc. Biến thể UGT1A1*28 làm suy giảm đáng kể mức độ sao chép mARN. Tình trạng này khiến nồng độ enzyme bilirubin-UGT sụt giảm mạnh trong tế bào gan. Ở các vùng ô nhiễm dioxin, gánh nặng khử độc nội sinh tăng lên gấp bội. Độc chất dioxin ức chế thêm khả năng liên hợp các hợp chất thân dầu của tế bào gan. Hậu quả là nồng độ bilirubin toàn phần và gián tiếp trong máu tăng vọt. Bệnh nhân có nguy cơ cao gặp hội chứng vàng da Gilbert hoặc tổn thương gan thứ phát. Đa hình UGT1A1 chính là yếu tố chỉ thị nguy cơ cho tổn thương gan do dioxin.

III. Phương pháp đánh giá gen PKLR UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin

Quy trình nghiên cứu áp dụng các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại để thu thập dữ liệu chuẩn xác. Mẫu máu toàn phần được thu thập từ các đối tượng sống tại vùng phơi nhiễm và nhóm chứng. Kỹ thuật tách chiết RNA tổng số và DNA bộ gen được chuẩn hóa nghiêm ngặt. Nồng độ và độ tinh sạch của acid nucleic được đo lường bằng máy quang phổ chuyên dụng. Kỹ thuật Real-time RT-PCR định lượng chính xác mức độ biểu hiện mARN của gen PKLR và UGT1A1. Phương pháp 2^-ΔΔCt giúp so sánh mức độ phiên mã giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Bên cạnh đó, kỹ thuật PCR-RFLP và giải trình tự Sanger xác định các biến thể đa hình nucleotide đơn. Dữ liệu nồng độ dioxin trong môi trường và huyết tương được phân tích bằng sắc ký khối phổ phân giải cao HRGC/HRMS. Các chỉ số sinh hóa máu được kiểm tra định kỳ nhằm đánh giá chức năng gan và huyết học tương ứng. Phương pháp luận đa tầng này đảm bảo tính khách quan và độ tin cậy khoa học của kết quả nghiên cứu.

3.1. Kỹ thuật Real time RT PCR định lượng biểu hiện gen

Kỹ thuật Real-time RT-PCR được ứng dụng để đánh giá nồng độ bản phiên mã mARN trong mẫu máu. Phản ứng phiên mã ngược tổng hợp cDNA từ RNA toàn phần được thực hiện trong điều kiện kiểm soát nghiêm ngặt. Các cặp mồi đặc hiệu cho gen PKLR, UGT1A1 và gen tham chiếu GAPDH được thiết kế chuẩn xác. Hệ thống máy luân nhiệt ghi nhận tín hiệu huỳnh quang sau mỗi chu kỳ khuếch đại. Giá trị ngưỡng chu kỳ Ct phản ánh nồng độ khuôn mẫu ban đầu. Phương pháp tính toán tương đối giúp xác định mức tăng hay giảm biểu hiện của từng gen. Kỹ thuật này sở hữu độ nhạy vượt trội và tính lặp lại cao. Dữ liệu thu được là bằng chứng định lượng chính xác về sự can thiệp của dioxin lên mức phiên mã gen.

3.2. Kỹ thuật PCR RFLP và giải trình tự gen xác định đa hình

Kỹ thuật PCR-RFLP được vận hành nhằm phát hiện các đa hình nucleotide đơn trên gen đích. Đoạn DNA chứa vị trí biến dị được khuếch đại bằng phản ứng chuỗi polymerase. Sau đó, các enzyme giới hạn chuyên biệt tiến hành cắt đoạn sản phẩm PCR tại vị trí nhận biết. Các phân đoạn DNA được phân tách kích thước qua điện di trên gel agarose nồng độ thích hợp. Hình ảnh các băng điện di giúp xác định chính xác kiểu gen đồng hợp tử hay dị hợp tử. Để khẳng định kết quả, kỹ thuật giải trình tự Sanger tự động được tiến hành trên các mẫu đại diện. Phân tích sắc phổ huỳnh quang giúp đọc chính xác từng nucleotide tại vị trí đa hình. Quy trình kép này loại trừ triệt để sai số kỹ thuật trong quá trình xác định đa hình di truyền.

IV. Ứng dụng theo dõi gen PKLR UGT1A1 ở người phơi nhiễm dioxin

Nghiên cứu biểu hiện và tính đa hình của gen PKLR và UGT1A1 mang lại giá trị thực tiễn to lớn. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học tin cậy cho y học dự phòng và lâm sàng. Việc phát hiện sớm các bất thường di truyền giúp phân tầng nguy cơ phơi nhiễm trong cộng đồng. Những đối tượng mang biến dị nhạy cảm cần được chăm sóc và theo dõi y tế đặc biệt. Sự kết hợp giữa chỉ dấu sinh học phân tử và xét nghiệm hóa sinh nâng cao hiệu quả chẩn đoán bệnh. Bác sĩ lâm sàng có thể tiên lượng sớm các nguy cơ tán huyết và tổn thương tế bào gan. Các can thiệp dinh dưỡng và chất chống oxy hóa hỗ trợ phục hồi hoạt tính enzyme bị suy giảm. Ngoài ra, phát hiện này hỗ trợ hoạch định các chính sách an sinh xã hội cho nạn nhân dioxin. Các chương trình sàng lọc định kỳ tại các điểm nóng cần được duy trì thường xuyên. Đây là hướng đi đột phá trong việc ứng dụng y học cá thể hóa tại Việt Nam.

4.1. Ứng dụng trong sàng lọc và dự phòng y tế cộng đồng

Các xét nghiệm đa hình gen PKLR và UGT1A1 tạo lập cơ sở sàng lọc sức khỏe chuyên sâu cho cư dân vùng phơi nhiễm. Việc xác định sớm các cá thể mang biến thể di truyền bất lợi giúp bác sĩ thiết lập phác đồ theo dõi riêng biệt. Những người này được khuyến cáo tránh tiếp xúc thêm với các nguồn độc chất môi trường và thuốc chuyển hóa qua gan. Phác đồ bổ sung các chất chống gốc tự do giúp giảm tải áp lực oxy hóa nội bào. Các trạm y tế cơ sở tại điểm nóng có thể ứng dụng dữ liệu để dự báo nguy cơ dịch tễ học. Hoạt động can thiệp dự phòng sớm giúp giảm tỷ lệ bệnh tật mạn tính và hạ thấp chi phí điều trị lâu dài.

4.2. Định hướng điều trị đích và y học cá thể hóa

Hiểu rõ biến đổi gen PKLR và UGT1A1 mở đường cho các liệu pháp điều trị cá thể hóa chính xác. Bệnh nhân có biến thể UGT1A1 được chỉ định liều lượng thuốc chuyển hóa qua gan ở mức an toàn nhất. Điều này giảm thiểu tối đa nguy cơ ngộ độc thuốc và hoại tử tế bào gan cấp tính. Đối với người mang bất thường gen PKLR, liệu pháp hỗ trợ bảo vệ màng tế bào máu được ưu tiên áp dụng. Các phân tử kích hoạt pyruvate kinase tiềm năng đang mở ra triển vọng phục hồi năng lượng nội bào. Dữ liệu bộ gen hỗ trợ chuyên gia xây dựng phác đồ điều trị trúng đích cho từng nạn nhân chất da cam. Sự kết hợp này đánh dấu bước chuyển mạnh mẽ từ điều trị triệu chứng sang can thiệp căn nguyên phân tử.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về dioxin 1. Khái niệm dioxin và các hợp chất tương tự Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin (dioxins and related compounds - DRCs) là một nhóm bao gồm hàng trăm hợp chất hữu cơ độc hại và tồn tại bền vững trong môi trường (Persistent Organic Pollutants - POPs). Nhóm hợp chất này bao gồm [18]: + Polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs, gọi tắt là dioxin).

Các dioxin bao gồm 75 chất, được chia thành 8 nhóm tương ứng với số nguyên tử clo trong phân tử từ 1 đến 8. Các furan gồm 135 chất, được chia thành 8 nhóm tương tự như dioxin. Các PCBs bao gồm 209 chất, được chia thành 10 nhóm với số nguyên tử clo từ 1 đến 10, trong đó chỉ các PCBs đồng phẳng, tức là các PCBs không có hoặc chỉ có 1 nguyên tử clo ở các vị trí 2,2’,6,6’, mới có cấu trúc và cơ chế gây nhiễm độc tương tự dioxin. Theo định nghĩa mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới (WHO 1998), dioxin gồm 7 đồng phân của PCDDs, 10 đồng phân của PCDFs và 12 PCBs đồng phẳng có đặc điểm gây độc tương tự dioxin (dioxin-like PCB), tổng cộng là 29 chất dioxin và tương tự dioxin có tính độc.

Trong các đồng phân này, độc nhất là đồng phân có 4 nguyên tử clo ở các vị trí 2,3,7,8 (tetrachlorodibenzo-p-dioxin: viết tắt là TCDD) [19]. Đặc điểm của dioxin: Dioxin có tính bền vững về mặt vật lý và hóa học, tồn tại rất lâu trong môi trường và cơ thể sinh vật. Thời gian bán hủy của dioxin trong các môi trường không khí, đất và trầm tích là khác nhau. Trong đó, thời gian bán huỷ của dioxin trong môi trường đất và trầm tích là cao nhất (từ 18 tháng đến 100 năm tùy thuộc vào chiều sâu của lớp đất) [1], [20], [21].

Trong 4 cơ thể người, thời gian bán hủy của dioxin rất lâu và phụ thuộc từng chất: với TCDD là 7,2 năm; 1,2,3,7,8-PCDD là 15,7 năm; 1,2,3,4,7,8-HxCDD là 8,4 năm. Hệ số đương lượng độc và tổng đương lượng độc của dioxin Trên thực tế, phơi nhiễm dioxin thường là hỗn hợp của cả PCDDs, PCDFs và PCBs, ít khi là một chất duy nhất. Vì vậy, việc đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của dioxin đối với sức khỏe con người rất phức tạp. Do đó, hệ số đương lượng độc TEF (Toxic Equivallellecy Factor) và tổng đương lượng độc TEQ (Total Toxic Equivallellet) được sử dụng để đánh giá toàn diện hơn về tác hại của dioxin và các đồng phân của dioxin đối với cơ thể con người.

Độ độc của các dioxin được biểu thị dưới dạng một hệ số TEF, được tính theo chất độc nhất là TCDD (quy định là 1 theo WHO-1998; 1,2,3,7,8 - penta CDD, có 5 nguyên tử clo, cũng có TEF là 1) [19]. Năm 2005 WHO đưa ra các tiêu chí về những chất được đưa vào danh mục tính hệ số TEF: Có cấu trúc tương tự PCDDs và PCDFs, gắn với thụ thể AhR, có đáp ứng sinh học và độc học thông qua kích hoạt thụ cảm thể này, bền vững và tích tụ trong thức ăn [23]. Mức độ độc của hỗn hợp các chất dioxin được đánh giá thông qua chỉ số tổng đương lượng độc (TEQ) theo WHO [19]: n TEQ = ∑ (Ci x TEFi) i=1 Trong đó: - TEQ là tổng đương lượng độc. - Ci là nồng độ của mỗi chất trong hỗn hợp các chất dioxin.

- TEF là đương lượng độc của từng chất trong hỗn hợp các chất dioxin. Giá trị TEF của các dioxin và các chất tương tự Giá trị Giá trị Chất đồng dạng Chất đồng dạng TEF TEF Dibenzo-p-dioxins ‘Dioxin-like’ PCBs Non-ortho (PCDDs) PCBs + Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDD 1 1,2,3,7,8-PeCDD 1 Non-ortho PCBs 1,2,3,4,7,8-HxCDD 0,1 3,3',4,4'-tetraCB (PCB 77) 0,0001 1,2,3,6,7,8-HxCDD 0,1 3,4,4',5-tetraCB (PCB 81) 0,0003 1,2,3,7,8,9-HxCDD 0,1 3,3',4,4',5-pentaCB (PCB 126) 0,1 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD 0,01 OCDD 0,0003 3,3',4,4',5,5'-hexaCB (PCB 169) 0,03 Dibenzofurans (PCDFs) Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDF 0,1 2,3,3’,4,4’-pentaCB (PCB 105) 0,00003 1,2,3,7,8-PeCDF 0,03 2,3,3’,4,4’-pentaCB (PCB 105) 0,00003 2,3,4,7,8-PeCDF 0,3 1,2,3,4,7,8-HxCDF 0,1 2,3’,4,4’,5-pentaCB (PCB 118) 0,00003 1,2,3,6,7,8-HxCDF 0,1 2’,3,4,4’,5-pentaCB (PCB 123) 0,00003 1,2,3,7,8,9-HxCDF 0,1 2,3,3’,4,4’,5-hexaCB (PCB 156) 0,00003 2,3,4,6,7,8-HxCDF 0,1 2,3,3’,4,4’,5-hexaCB (PCB 156) 0,00003 1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 0,01 2,3’,4,4’,5,5’-hexaCB (PCB 167) 0,00003 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF 0,01 OCDF 0,0003 2,3,3’,4,4’,5,5’-heptaCB (PCB 189) 0,00003 * Nguồn: theo WHO (2005) [23]. Độc động học Dioxin có thể xâm nhập vào cơ thể qua da, đường hô hấp, đường tiêu hoá. Trong đó, chủ yếu là xâm nhập qua đường tiêu hóa.

Hơn 90% các PCDDs, PCDFs và các chất tương tự dioxin được hấp thụ hàng ngày là từ thức ăn (chủ yếu là từ thịt, cá và các sản phẩm từ sữa) [24], [25]. Ngoài ra, dioxin có thể xâm nhập vào cơ thể trẻ em qua nhau thai và sữa ở những người mẹ bị nhiễm dioxin [26], [27], [28]. Khả năng hấp thu dioxin ở người phụ thuộc vào con đường xâm nhập. Sự hấp thu qua đường tiêu hóa nằm trong khoảng từ 50% đến 90%; hấp thu phổi hạn chế hơn nhiều so với đường tiêu hoá và hấp thu qua da là kém nhất [29].

Trong nghiên cứu của Poiger H. Sau khi hấp thu, TCDD được liên kết với lipoprotein trong máu sau đó phức hợp này xâm nhập vào các màng tế bào và các mô. TCDD được giữ lại trong tất cả các loại mô, đặc biệt là ở những mô giàu chất béo. Sự phân bố TCDD cao nhất được tìm thấy ở gan và mỡ trắng, trong khi đó ở não nồng độ TCDD là rất thấp [31].

Mô mỡ là nơi tích tụ TCDD trong cơ thể, ngay cả đối với những người không có tiền sử phơi nhiễm cao với TCDD vẫn có thể có hàm lượng chất này trong cơ thể. Ở Đức nồng độ PCDD/PCDFs trung bình trong mỡ huyết thanh của người hiến máu tình nguyện là 6,2 (pg TEQ/g mỡ) [32]. Ngoài ra, dioxin có thể phân bố vào các dịch thể và mô khác của cơ thể, trong đó có sữa mẹ. và CS (2022), nồng độ PCDD/PCDFs có trong các mẫu sữa của những bà mẹ sinh sống xung quanh các sân bay Biên Hòa, sân bay Đà Nẵng là cao hơn so với các mẫu ở khu vực không bị phun rải chất diệt cỏ.

Trong đó, nồng độ TCDD có trong các mẫu được lấy từ sữa của các bà mẹ sinh sống xung 7 quanh các khu vực sân bay Biên Hòa, sân bay Đà Nẵng cao hơn gấp ba lần so với các mẫu được lấy từ sữa của những bà mẹ sinh sống ở các khu vực không bị phun rải chất diệt cỏ [33]. Ở gan, TCDD được chuyển hoá nhờ một hệ thống các enzyme ở pha I và các enzyme pha II tạo thành các sản phẩm ít độc hoặc không độc [34]. Theo nghiên cứu của Olson K. Cơ chế tác động của dioxin thông qua thụ cảm thể AhR Dioxin xâm nhập vào cơ thể sau đó bám vào thụ thể AhR tạo thành phức hợp thụ thể-dioxin, phức hợp này thay đổi cấu hình và dịch chuyển từ bào tương vào nhân tế bào.

HSP90 được thay bằng phân tử protein chuyển dịch vị trí vào nhân - ARNT tạo thành phức hợp AhR-ARNT [36]. Phức hợp này có khả năng bám vào yếu tố đáp ứng dioxin (DRE) nằm ở vùng promoter của rất nhiều gen liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc và chất lạ như các gen AhRR, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 và COX-2 [37]. Sự kích hoạt AhR chủ yếu được công nhận làm trung gian cho sự biểu hiện của gen chuyển hóa thuốc ở giai đoạn I và giai đoạn II, bao gồm CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 [38], [39], [40], [41]. Kết quả của quá trình này gây ra những tác động đến các gen đích làm thay đổi biểu hiện của những gen này, từ đó gây ảnh hưởng đến quá trình phiên mã, quá trình tổng hợp và chức năng của các phân tử protein, enzyme đích, gây ra các tổn thương cho cơ thể.

Các tác động sinh học bắt đầu thể hiện khi nồng độ của phức hợp Dioxin*Ah-R đạt tới một mức xác định. Không chỉ có Ah-R, protein Arnt mà cả các loại protein khác cũng tham gia vào quá trình tương tác với dioxin, gây ra sự biến dạng của phức Dioxin*Ah-R*Arnt. Chúng được mã hóa bằng các gen khác nhau đối với các cá thể khác nhau [42]. Vì vậy, tác động của dioxin rất đa dạng và không giống nhau đối với từng cá thể có cơ địa khác nhau.

8 Người bị nhiễm dioxin có thể bị clorane, suy giảm miễn dịch, hoặc rối loạn hệ thống hormone… [43], [44], [45]. Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào qua thụ cảm thể AhR * Nguồn: theo Zhao H. Khả năng gây bệnh của dioxin đối với con người Viện Y học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Mỹ đã có báo cáo tổng hợp về các bệnh có và không liên quan đến phơi nhiễm dioxin [46]: Mức 1: Có bằng chứng chính xác về sự liên quan (tổng số 5 bệnh, trong đó có 4 bệnh ung thư tổ chức mềm): 1. Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (Chronic lymphocytic leukemia) 2.

Ung thư mô mềm (Soft- tissue sarcoma) 3. U lympho không Hodgkin (Non-Hodgkin's lymphoma) 4. Bệnh trứng cá do clo (Chloracne) Mức 2: Có bằng chứng mang tính chất gợi ý có liên quan (tổng số 7 bệnh, trong đó có 3 bệnh ung thư): 1. Ung thư hệ hô hấp (phổi, khí quản, phế quản, thanh quản) 9 (Respiratory cancer of lung or bronchus, larynx, and trachea) 2.

Ung thư tiền liệt tuyến (Prostate Cancer) 3. Bệnh thần kinh ngoại vi cấp tính và bán cấp tính thoáng qua (Acute and subacute transient peripheral neuropathy) 5. Rối loạn chuyển hóa porphyrin (Porphyria cutanea tarda) 6. Tiểu đường không phụ thuộc insulin (type 2) (Type 2 diabetes) 7.

Nứt gai đốt sống ở con cái các cựu chiến binh (Spina bifida in the children of veterans) Đáng chú ý là, khi tính trên tổng số 12 bệnh ở Mức 1 và 2, trong đó có 7 bệnh ung thư, chiếm tỷ lệ 58,3%. Mức 3: Có bằng chứng không đầy đủ để xác định có liên quan hay không (tổng số có 26 bệnh, trong đó có 11 bệnh ung thư) [46]: Mức 4: Có bằng chứng hạn chế hay không liên quan. Các nghiên cứu đầy đủ ở tất cả mức độ phơi nhiễm không chỉ ra một sự ảnh hưởng trực tiếp nào [46] Trong khi đó, ở Việt Nam, ngoài các bệnh đã được Viện Hàn lâm Khoa học Mỹ công nhận là có bằng chứng liên quan đến phơi nhiễm dioxin (mức 1 và mức 2), Bộ Y tế đã bổ xung thêm 4 bệnh có liên quan với dioxin vào năm 2008, gồm [47]: 1. Ung thư gan nguyên phát (Primary liver cancers) 2.

Các bất thường sinh sản (Unusual births) 3. Các dị dạng, dị tật bẩm sinh (đối với con của người bị nhiễm dioxin có nguồn gốc từ chất da cam) 4. Rối loạn tâm thần (Mental disorders) Ở Việt nam, đã có nhiều nghiên cứu về các dị tật bẩm sinh do ảnh hưởng của dioxin có nguồn gốc từ chất da cam.