Luận án về mô hình QSAR và tổng hợp các dẫn xuất flavonoid mới

Luận án nghiên cứu mở rộng kỹ thuật xây dựng mô hình QSAR và tổng hợp các dẫn xuất flavonoid mới, góp phần vào phát triển dược phẩm.

• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Mô Hình QSAR Và Tổng Hợp Dẫn Xuất Flavonoid Mới
• Loại tài liệu: Luận Án

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
• 1.2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH
• 1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC
• 1.3.1. Cơ học phân tử
• 1.3.2. Cơ học lượng tử
• 1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về mô hình QSAR

Mô hình QSAR (mô hình QSAR) là một công cụ quan trọng trong nghiên cứu hóa học, giúp thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất. Nghiên cứu này tập trung vào việc áp dụng mô hình QSAR để thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất flavonoid mới, nhằm cải thiện hoạt tính kháng ung thư. Các phương pháp như hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), hồi quy thành phần chính (PCR), và mạng nơ ron nhân tạo (ANN) được sử dụng để xây dựng các mô hình này. Việc áp dụng các phương pháp này không chỉ giúp dự đoán hoạt tính kháng ung thư mà còn tiết kiệm thời gian và chi phí trong nghiên cứu thực nghiệm.

1.1. Tính toán QSAR

Tính toán QSAR (tính toán QSAR) dựa trên các tham số mô tả cấu trúc phân tử như điện tích nguyên tử, độ dịch chuyển hóa học, và các tính chất hóa lý. Các tham số này được sử dụng để xây dựng các mô hình định lượng, từ đó dự đoán hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid. Việc sử dụng các phương pháp hóa lượng tử trong tính toán giúp nâng cao độ chính xác của các mô hình QSAR, đồng thời cung cấp thông tin quý giá về cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất.

II. Tổng hợp dẫn xuất flavonoid

Quá trình tổng hợp dẫn xuất flavonoid (tổng hợp flavonoid) là một phần quan trọng trong nghiên cứu này. Các flavonoid được chiết xuất từ các nguồn tự nhiên như gừng gió, đậu nành, và tía tô. Sau khi chiết tách, các hợp chất này được phân lập và xác định cấu trúc bằng các kỹ thuật phân tích hóa lý như phổ khối lượng và cộng hưởng từ hạt nhân. Việc tổng hợp các dẫn xuất flavonoid mới không chỉ giúp mở rộng danh mục các hợp chất có hoạt tính kháng ung thư mà còn tạo ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

2.1. Phân tích cấu trúc và hoạt tính

Phân tích cấu trúc và hoạt tính của các dẫn xuất flavonoid là bước quan trọng trong nghiên cứu. Các thông tin về cấu trúc 2D và 3D được sử dụng để xây dựng các mô hình QSAR, từ đó xác định các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư. Việc hiểu rõ mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính giúp các nhà nghiên cứu thiết kế các hợp chất mới có khả năng kháng ung thư cao hơn, đồng thời mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu dược phẩm.

III. Đánh giá hoạt tính kháng ung thư

Đánh giá hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid là một phần không thể thiếu trong nghiên cứu này. Các hợp chất được thử nghiệm in vitro trên dòng tế bào Hela để xác định hiệu quả kháng ung thư. Kết quả cho thấy một số dẫn xuất flavonoid mới có hoạt tính tốt hơn so với các hợp chất mẫu. Điều này chứng tỏ rằng việc áp dụng mô hình QSAR trong thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất flavonoid là một phương pháp hiệu quả để phát hiện các dược chất mới có khả năng điều trị ung thư.

3.1. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy các mô hình QSAR được xây dựng có khả năng dự đoán chính xác hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid. Các mô hình này không chỉ giúp xác định các vị trí nguyên tử quan trọng mà còn cung cấp thông tin về các nhóm chức có khả năng cải thiện hoạt tính. Việc áp dụng các phương pháp tính toán hiện đại trong nghiên cứu này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các hợp chất mới, đồng thời giảm thiểu chi phí cho các nghiên cứu thực nghiệm.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu ung thư học hiện đại đang đối mặt với thách thức nghiêm trọng khi các liệu pháp can thiệp truyền thống như phẫu thuật, xạ trị và hóa trị bộc lộ nhiều hạn chế về độc tính tế bào không chọn lọc và nguy cơ suy kiệt thể trạng bệnh nhân [70, 71]. Luận án tiến sĩ chuyên ngành Hóa lý thuyết và Hóa lý tập trung giải quyết bài toán cấp thiết này thông qua đề tài mang tính tiên phong: "Thiết kế, sàng lọc một số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử". Nghiên cứu đặt trọng tâm vào việc thiết lập cầu nối liên ngành giữa hóa tính toán lượng tử (quantum chemistry), hóa tin học (chemoinformatics) và thực nghiệm hóa sinh nhằm tối ưu hóa quá trình phát hiện dược chất kháng ung thư cổ tử cung.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) được xác định rõ: mặc dù nguồn flavonoid tự nhiên từ thảm thực vật phong phú đã được chứng minh sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng [45, 104], các công trình thực nghiệm đơn thuần thường tiêu tốn kinh phí lớn, thời gian kéo dài và thiếu định hướng cấu trúc không gian chi tiết [41, 42]. Đồng thời, các nghiên cứu lý thuyết định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) chuyên biệt trên khung flavone và isoflavone nhằm ức chế dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa còn rất khiêm tốn [90, 103]. Luận án thiết lập 4 câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết tương ứng:

• RQ1 / H1: Liệu các tham số mô tả lượng tử (điện tích nguyên tử $Q_i$, độ dịch chuyển hóa học $\delta_i$, tham số cấu trúc 2D/3D) có mối tương quan tuyến tính hoặc phi tuyến xác thực với hoạt tính gây độc tế bào $pGI_{50}$ của flavonoid hay không?
• RQ2 / H2: Các mô hình hóa học đa biến (MLR, PCR, PLS) kết hợp mạng nơ-ron nhân tạo (ANN) và giải thuật di truyền (GA) có khả năng dự báo chính xác hoạt tính sinh học với hệ số tương quan tập kiểm tra $R^2_{pr} > 0{,}5$ và $Q^2 \ge 0{,}5$ hay không?
• RQ3 / H3: 6 hợp chất flavonoid tự nhiên phân lập từ các nguồn thực vật tại Việt Nam có cấu trúc tinh thể và hoạt tính in vitro tương thích với dự đoán lý thuyết hay không?
• RQ4 / H4: Các dẫn xuất flavone và isoflavone mới được thiết kế de novo từ cấu trúc mẫu có cải thiện đáng kể độc tính chọn lọc lên dòng HeLa so với các tiền chất tự nhiên hay không?

Khung lý thuyết của luận án vận dụng lý thuyết quan hệ định lượng cấu trúc - tác dụng (QSXR) của Testa và Kier [17, 93], kết hợp cơ học lượng tử Schrödinger [60, 100], định lý Hellmann-Feynman và mô hình mạng thần kinh nhân tạo của Warren McCulloch và Walter Pitts [50]. Về phạm vi nghiên cứu, luận án thực hiện tính toán trên hệ cơ sở dữ liệu phân tử đa chiều, phân lập và đo đạc thực nghiệm 6 hợp chất flavonoid tinh khiết từ lá tía tô (Perilla frutescens), lá xa kê (Artocarpus altilis), lá actiso (Cynara scolymus), hạt đậu nành (Glycine max) và củ gừng gió (Zingiber zerumbet), thử nghiệm hoạt tính in vitro trên dòng tế bào HeLa ở mật độ $10^4$ tế bào/giếng. Nghiên cứu mở ra hướng tiếp cận kinh tế, rút ngắn chu kỳ sàng lọc tiền lâm sàng cho ngành hóa dược.

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế ghi nhận ba dòng nghiên cứu chính trong lĩnh vực sàng lọc dược chất flavonoid:

1. Dòng nghiên cứu phân lập và thử nghiệm thực nghiệm truyền thống: Các công trình của Harborne [81] và cộng sự đã hệ thống hóa hơn 10.000 hợp chất flavonoid tự nhiên, khẳng định vai trò dập tắt gốc tự do ($O_2^{\bullet-}$, $\text{OH}^\bullet$) và ức chế enzyme kinase, xanthine oxidase. Trích dẫn nguyên văn từ luận án nhấn mạnh: "Các nghiên cứu thực nghiệm trên thế giới và Việt Nam đã cung cấp một cơ sở dữ liệu quý giá về nguồn dược chất trong tự nhiên, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm thuần túy còn nhiều hạn chế để tạo ra hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả, nhanh chóng, kinh tế [41, 42]".
2. Dòng nghiên cứu độc tính tế bào ung thư chuyên biệt: Nghiên cứu quốc tế của Chen et al. [105] phân lập thành công hai hợp chất flavanone từ lá cây Baeckea frutescens có hoạt tính gây độc tế bào ung thư bạch cầu L210 với giá trị $IC_{50} = 0{,}25\ \mu\text{g/mL}$. Một nghiên cứu quốc tế tiêu biểu khác khảo sát hợp chất chalcone pedicin từ loài Fissistigma languinosum, chứng minh cơ chế ức chế sự polymer hóa tubulin thành vi ống với $IC_{50} = 300\ \mu\text{M}$ [74]. Tuy nhiên, các phát hiện này chủ yếu dừng lại ở mức mô tả thực nghiệm đơn lẻ, chưa giải thích được bản chất phân bố mật độ electron tại từng tâm phản ứng.
3. Dòng nghiên cứu QSAR và hóa tính toán lượng tử: Các công trình của Hansch, Kier và Testa [17, 93] đã đặt nền móng cho việc mô hình hóa quan hệ cấu trúc - hoạt tính. Tranh luận học thuật kéo dài giữa hai trường phái: trường phái cổ điển ưu tiên các tham số hóa lý thực nghiệm (hệ số phân bố $\log P$, hằng số Hammett $\sigma$) và trường phái lượng tử hiện đại khẳng định cấu trúc không gian 3D cùng các tham số obitan biên ($E_{\text{HOMO}}$, $E_{\text{LUMO}}$, điện tích tĩnh điện) mới là yếu tố quyết định ái lực thụ thể.

Luận án định vị chính xác tại điểm giao thoa giữa hai trường phái, khắc phục nhược điểm của các nghiên cứu trước đây vốn chỉ áp dụng hồi quy tuyến tính đơn giản. Bằng cách tích hợp các phương pháp bán thực nghiệm (CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO) với thuật toán di truyền chọn lọc biến số và mạng nơ-ron phi tuyến, nghiên cứu đã tiến xa hơn công trình của các tác giả tiền nhiệm [80, 90], thiết lập hệ thống dự báo toàn diện có độ tin cậy thống kê vượt trội đối với ung thư biểu mô cổ tử cung.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và kiểm chứng sâu sắc lý thuyết quan hệ định lượng cấu trúc - tác dụng (QSXR) của Bernard Testa và Lemont Kier [93], phát triển luận điểm rằng: "Theo quan điểm hiện đại, phân tử hợp chất là một thể thống nhất... Tác dụng sinh học không những do cấu trúc phân tử trực tiếp quyết định mà còn gián tiếp chịu ảnh hưởng bởi các quá trình như hấp thụ, vận chuyển, phân bố hay chuyển hóa" [17, 93].

Nghiên cứu mở rộng hệ thống lý thuyết lượng tử thông qua phương trình sóng Schrödinger dừng $\hat{H}\Psi = E\Psi$ và xấp xỉ Born-Oppenheimer [60, 100], cho phép phân tách chuyển động của hạt nhân và electron để giải ma trận mật độ electron trên khung 15 nguyên tử carbon ($C_6-C_3-C_6$) của flavonoid:

$$\hat{H} = -\sum_{i} \frac{1}{2} \nabla_i^2 - \sum_{i}\sum_{A} \frac{Z_A}{r_{iA}} + \sum_{i<j} \frac{1}{r_{ij}} + \sum_{A<B} \frac{Z_A Z_B}{R_{AB}}$$

Thông qua định lý Hellmann-Feynman:

$$\frac{dE}{dP} = \left\langle \Psi \left| \frac{\partial \hat{H}}{\partial P} \right| \Psi \right\rangle$$

luận án đã lượng hóa chính xác sự dịch chuyển điện tích cục bộ tại các vị trí carbon $C_2, C_3, C_4, C_5, C_7, C_{3'}, C_{4'}$ khi gắn các nhóm thế cho/rút electron, chứng minh bước chuyển paradigm từ mô tả định tính sang mô hình hóa lượng tử chính xác về tương tác phối tử - đích sinh học.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp đa tầng ba lý thuyết nền tảng:

1. Lý thuyết trường lực cơ học phân tử (Molecular Mechanics - MM+): Tối thiểu hóa thế năng toàn phần phân tử $E_{\text{total}}$ qua phương trình thế lực liên kết và phi liên kết [25, 102]:

$$E_{\text{total}} = E_b + E_a + E_t + E_v + E_h + E_e$$

trong đó $E_b$ là năng lượng biến dạng liên kết, $E_a$ là biến dạng góc, $E_t$ là năng lượng xoắn, $E_v$ là tương tác van der Waals, $E_h$ là liên kết hydro, và $E_e$ là lực tĩnh điện Coulomb. 2. Lý thuyết học máy sinh học (Mạng thần kinh nhân tạo McCulloch-Pitts): Mô hình hóa cấu trúc mạng đa tầng $I(j) - HL(k) - HL(m) - O(n)$ với hàm kích hoạt phi tuyến Sigmoid $f(u) = 1/(1 + e^{-u})$ và giải thuật lan truyền ngược (Back-Propagation) tối thiểu hóa tổng sai số $E = \frac{1}{2}\sum_{j=1}^k (t_j - y_j)^2$ [22, 69, 77]. 3. Lý thuyết tiến hóa Darwin ứng dụng trong Giải thuật di truyền (GA): Chọn lọc tổ hợp biến mô tả tối ưu thông qua hàm mất mát Lack of Fit (LOF) của Friedman [7, 110]:

$$\text{LOF} = \frac{\text{RSS}_p}{\left(1 - \frac{p + 1 + d \cdot p}{N}\right)^2}$$

với tham số phạt $d \in [1, 4]$, ngăn chặn hiện tượng quá khớp (over-fitting) và tối ưu hóa hệ số xác định hiệu chỉnh $R^2_{\text{adj}}$.

Điều kiện biên của khung phân tích được xác lập nghiêm ngặt: áp dụng cho các phối tử có khung cơ bản dạng flavone (2-arylchromen-4-one) và isoflavone (3-arylchromen-4-one), không suy rộng cho các cấu trúc dị vòng không chứa oxy.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án tuân thủ thế giới quan thực chứng (positivism) với lập trường tri thức luận khách quan, kết hợp thiết kế nghiên cứu hỗn hợp lồng ghép chặt chẽ giữa tính toán mô phỏng in silico và thực nghiệm hóa lý - hóa sinh đa tầng.

Thiết kế nghiên cứu đa tầng bao gồm:

• Tầng vi mô: Tính toán lượng tử obitan phân tử, phân bố điện tích hạt nhân, mật độ spin và độ che chắn từ hạt nhân.
• Tầng trung mô: Mô hình hóa đa biến hóa tin học và huấn luyện mạng thần kinh.
• Tầng vĩ mô: Đánh giá độc tính tế bào in vitro trên mô hình nuôi cấy đơn lớp tế bào ung thư người.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình nghiên cứu được chuẩn hóa theo các tiêu chuẩn quốc tế nghiêm ngặt:

• Giao thức phân lập hóa thực vật: 5 mẫu dược liệu chuẩn (lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành, củ gừng gió) được ngâm chiết kiệt bằng dung môi ethanol 96% ở nhiệt độ phòng. Dịch chiết tổng được phân đoạn qua sắc ký cột silica gel pha thường (230–400 mesh), tinh chế qua cột rây phân tử Sephadex LH-20 và sắc ký pha đảo RP-18 [3, 59]. Kiểm soát sắc ký lớp mỏng (TLC) dưới đèn tử ngoại ở hai bước sóng chuẩn 254 nm và 365 nm, hiện màu bằng thuốc thử $H_2SO_4/\text{EtOH}$ gia nhiệt [37, 94].
• Giao thức giải cấu trúc phân tử: Phân tích quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều gồm phổ $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, phổ tương quan đồng hạt nhân và dị hạt nhân HSQC, HMBC. Xác định cấu hình không gian tuyệt đối bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-crystal X-ray diffraction) [4].
• Giao thức thử nghiệm sinh học in vitro: Tế bào ung thư cổ tử cung HeLa được nuôi cấy trong môi trường tiêu chuẩn E'MEM (Sigma), bổ sung $0{,}4%$ phenol red, 200 mM L-glutamine, $7{,}5%\ \text{NaHCO}_3$, 1 M HEPES, $200\ \text{IU/mL}$ Penicillin - Streptomycin, $0{,}1%$ Amphotericin-B và $5%$ huyết thanh phôi thai bò (FBS). Tế bào được cấy trên phiến 96 giếng với mật độ chính xác $10^4$ tế bào/giếng, ủ ở điều kiện chuẩn $37^\circ\text{C}$, $5%\ \text{CO}_2$ [91, 98]. Xử lý với mẫu flavonoid ở nồng độ sàng lọc $100\ \mu\text{g/mL}$ trong 48 giờ. Định lượng sự ức chế tăng trưởng tế bào bằng phương pháp nhuộm so màu Sulforhodamine B (SRB), đo mật độ quang (OD) tại hai bước sóng 490 nm và 620 nm. Đối chứng dương: Camptothecin nồng độ $0{,}01\ \mu\text{g/mL}$; đối chứng âm: nước cất vô trùng $10%$ pha trong môi trường và $0{,}25%\ \text{DMSO}$. Mọi thử nghiệm đều lặp lại độc lập 3 lần ($n=3$).

Data và phân tích

Dữ liệu tính toán lượng tử và hóa lý được xử lý qua phần mềm chuyên dụng QSARIS và Microsoft Excel 2007. Các kỹ thuật thống kê đa biến tiên tiến được triển khai:

1. Hồi quy bình phương cực tiểu riêng phần (PLS): Sử dụng thuật toán lặp phi tuyến NIPALS (Nonlinear Iterative Partial Least Squares) giải ma trận tích $X'Y$ để trích xuất các biến ẩn $t_k$ trực giao [51, 106]:

$$X = \sum_{k=1}^r t_k p_k' + E_r, \quad \hat{y} = \sum_{k=1}^r b_k t_k$$

2. Hồi quy thành phần chính (PCR): Giải ma trận hiệp phương sai $C = X'X$ theo phương pháp Jacobi để thu nhận các trị riêng $\lambda_k$ và vectơ riêng $z_k$ [52, 107].
3. Mạng nơ-ron liên kết (ANN): Thiết kế mạng phân lớp thích ứng, tối ưu hóa trọng số kết nối $w_{ij}$ thông qua kiểm soát sai số $e_j(n) = t_j(n) - y_j(n)$ và ngăn chặn hiện tượng quá học (over-training) bằng cách chia tách ngẫu nhiên dữ liệu thành nhóm luyện (training set) và nhóm thử (test set) [90].
4. Kiểm định tính vững (Robustness & Validation): Đánh giá chéo loại bỏ dần từng trường hợp (Leave-One-Out Cross-Validation - LOO-CV), tính toán tổng bình phương sai số dự báo PRESS và hệ số tương quan chéo $Q^2$:

$$\text{PRESS} = \sum_{i=1}^n \left(Y_i^{\text{tn}} - Y_i^{\text{dd}}\right)^2, \quad Q^2 = 1 - \frac{\text{PRESS}}{\sum \left(Y_i^{\text{tn}} - \bar{Y}^{\text{luyen}}\right)^2}$$

Tính toán hệ số tương quan dự báo tập kiểm tra $R^2_{\text{pr}}$ và độ lệch chuẩn sai số dự báo $\text{SDEP} = \sqrt{\text{PRESS}/n}$. Đóng góp của từng biến được xác định thông qua phần trăm đóng góp trung bình toàn cục $GMP_{m,x_i,%}$ [90].

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Nghiên cứu mang lại 5 phát hiện cốt lõi có giá trị khoa học và thực tiễn sâu sắc:

1. Xác lập thành công cấu trúc và hoạt tính 6 flavonoid tự nhiên: Đã phân lập sạch và xác định cấu trúc đơn tinh thể/quang phổ của 6 hợp chất flavonoid từ lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành và củ gừng gió. Hoạt tính ức chế dòng tế bào HeLa được định lượng hóa chính xác bằng thang $pGI_{50}$ in vitro ($-\log GI_{50}$).
2. Xác định các tâm hoạt tính lượng tử quyết định độc tính tế bào: Tính toán điện tích nguyên tử ($Q_i$) và độ dịch chuyển hóa học cộng hưởng từ ($\delta_i$) chỉ ra rằng liên kết đôi $C_2=C_3$ liên hợp với nhóm carbonyl tại vị trí $C_4$, cùng với mật độ điện tích âm cao tại các nhóm hydroxyl (-OH) ở vị trí $C_5, C_7$ trên vòng A và $C_{3'}, C_{4'}$ trên vòng B đóng vai trò then chốt trong việc gia tăng ái lực ức chế tế bào HeLa.
3. Phát triển thành công hệ thống mô hình dự báo đa hình thái: Xây dựng và kiểm định thành công 8 lớp mô hình QSAR tích hợp: QESAR (Quantum Electronic SAR), QSDAR (Quantum Structural SAR), QSSR, QSARNMR, QSARANN, QSARPCA-ANN, QSARPCR, và QSARPLS. Tất cả các mô hình đều đạt chuẩn thống kê khắt khe ($R^2_{\text{tr}} > 0{,}85$, $Q^2 \ge 0{,}5$, $R^2_{\text{pr}} > 0{,}5$, kiểm định Fisher $F > F_{\text{critical}}$ với mức ý nghĩa $p < 0{,}001$).
4. Hiện tượng phi tuyến trong tương quan cấu trúc - hoạt tính: Mô hình mạng nơ-ron nhân tạo kết hợp phân tích thành phần chính (QSARPCA-ANN) cho độ chính xác dự báo vượt trội so với hồi quy tuyến tính cổ điển (MLR). Điều này chứng minh tương tác sinh học giữa flavonoid và các enzyme đích (như protein kinase, topoisomerase) trong tế bào HeLa mang bản chất đa cơ chế phi tuyến tính phức tạp.
5. Thiết kế thành công các dẫn xuất phân tử mới có hoạt tính vượt trội: Từ các chất mẫu tự nhiên, luận án đã thiết kế de novo một chuỗi dẫn xuất flavone và isoflavone mới. Kết quả sàng lọc in silico khẳng định các cấu trúc mới thiết kế sở hữu giá trị $pGI_{50}$ dự báo cao hơn rõ rệt so với các phân tử mẫu và hợp chất tự nhiên ban đầu chiết tách từ gừng gió, đậu nành, tía tô, xa kê, actiso.

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết: Luận án chứng minh tính khả thi của việc tích hợp các thông số phổ thực nghiệm ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) làm tham số đầu vào cho mô hình QSAR (mô hình QSARNMR), làm phong phú thêm lý thuyết mô tả phân tử hiện đại của Kier và Testa.
• Về mặt phương pháp luận: Thiết lập quy trình chuẩn hóa kết hợp giải thuật di truyền GA và mạng nơ-ron ANN, cung cấp công cụ loại bỏ đa cộng tuyến và chọn lọc biến tối ưu cho các bài toán hóa dược có số lượng biến vượt trội kích thước mẫu ($p \gg N$).
• Về mặt ứng dụng thực tiễn: Tạo ra cơ sở dữ liệu số hóa về các dẫn xuất flavonoid có tiềm năng ức chế ung thư cổ tử cung, định hướng chính xác vị trí cần gắn nhóm thế hóa học (như halogen hóa, alkyl hóa hoặc hydroxyl hóa chọn lọc) nhằm giúp các nhà hóa tổng hợp tránh việc tổng hợp ngẫu nhiên.
• Về chính sách và công nghệ dược: Cung cấp cơ sở khoa học để các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm tại Việt Nam khai thác hiệu quả nguồn dược liệu bản địa (tía tô, xa kê, gừng gió), phục vụ chiến lược phát triển thuốc điều trị ung thư mang thương hiệu quốc gia với chi phí tối ưu.

Limitations và Future Research

Nghiên cứu thẳng thắn nhìn nhận 4 giới hạn nội tại cần được mở rộng:

1. Quy mô mẫu thực nghiệm in vitro: Luận án mới tiến hành phân lập, giải cấu trúc và đo lường thực nghiệm trực tiếp trên 6 hợp chất flavonoid tự nhiên. Mặc dù tập dữ liệu huấn luyện in silico được bổ sung từ y văn quốc tế, việc gia tăng số lượng phối tử thực nghiệm tự phân lập sẽ nâng cao hơn nữa tính đại diện của mô hình.
2. Phương pháp hóa lượng tử bán thực nghiệm: Việc sử dụng các phương pháp bán thực nghiệm (AM1, PM3, MNDO) trong phần mềm QSARIS giúp tối ưu hóa thời gian tính toán nhưng độ chính xác về năng lượng obitan biên và tương tác phân tán chưa cao bằng phương pháp phiếm hàm mật độ (DFT/B3LYP) với bộ hàm cơ sở mở rộng (như $6-311++\text{G}(d,p)$).
3. Mô hình thử nghiệm sinh học đơn dòng: Hoạt tính gây độc mới được đánh giá in vitro trên dòng tế bào ung thư cổ tử cung HeLa, chưa khảo sát song song trên các dòng ung thư phụ khoa khác (như ung thư buồng trứng OVCAR-3, ung thư vú MCF-7) hoặc dòng tế bào biểu mô lành để đánh giá chỉ số chọn lọc (Selectivity Index - SI).
4. Thiếu vắng dữ liệu tương tác động học phân tử (Molecular Dynamics) và in vivo: Nghiên cứu chưa thực hiện mô phỏng động học phân tử docking-MD với các protein đích thụ thể đặc hiệu (như HPV E6/E7 oncoprotein hoặc Tubulin kinase) và chưa kiểm chứng dược động học ADMET trên mô hình động vật sống.

Chương trình nghiên cứu tương lai định hướng 4 trọng tâm:

• Ứng dụng tính toán DFT mức cao kết hợp phiếm hàm phân tán Grimme (DFT-D3) để tinh chỉnh bộ tham số mô tả lượng tử.
• Mở rộng tổng hợp hóa học các dẫn xuất flavonoid đã được thiết kế de novo và kiểm chứng thực nghiệm giá trị $IC_{50}$ trên phiến vi dòng (microfluidics).
• Triển khai mô phỏng Docking phân tử và Động học phân tử (MD Simulation 100 ns) nhằm khảo sát cơ chế liên kết năng lượng tự do ($\Delta G_{\text{binding}}$) với thụ thể tế bào.
• Đánh giá độc tính tế bào chọn lọc trên tế bào biểu mô lành và thử nghiệm tiền lâm sàng trên mô hình chuột suy giảm miễn dịch (nude mice xenograft).

Tác động và ảnh hưởng

Luận án tạo ra tác động học thuật và ứng dụng đa tầng:

• Ảnh hưởng học thuật: Thiết lập chuẩn mực nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa dược tính toán tại Việt Nam, mở ra tiềm năng trích dẫn cao trong các tạp chí chuyên ngành hóa tin học và dược liệu học quốc tế (như Journal of Chemical Information and Modeling, Phytochemistry).
• Chuyển đổi công nghiệp dược phẩm: Cung cấp giải pháp công nghệ số hóa quy trình R&D thuốc mới, giúp các công ty dược cắt giảm ước tính $40 - 60%$ chi phí sàng lọc thực nghiệm ban đầu và rút ngắn thời gian phát triển tiền chất kháng ung thư từ dược liệu tự nhiên.
• Lợi ích xã hội và y tế cộng đồng: Hướng tới mục tiêu tạo ra các dòng thuốc kháng ung thư cổ tử cung có nguồn gốc tự nhiên với độc tính thấp, nâng cao chất lượng sống và tỷ lệ sống sót sau 5 năm cho bệnh nhân ung thư phụ khoa.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học giả chuyên ngành Hóa tính toán / Hóa dược: Tiếp cận khung phương pháp luận kết hợp GA-ANN-PLS hoàn chỉnh và bộ tham số lượng tử chuẩn hóa để phát triển các đề tài nghiên cứu liên quan.
• Các nhà khoa học phân lập hợp chất tự nhiên: Sử dụng mô hình QSAR đã công bố như một công cụ lọc ảo (virtual screening) trước khi tiến hành quy trình chiết tách phức tạp từ nguồn sinh khối thực vật.
• Bộ phận R&D tại các doanh nghiệp dược phẩm: Ứng dụng các cấu trúc phân tử de novo tối ưu được đề xuất trong luận án làm tiền chất để đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ và triển khai tổng hợp bán phần.
• Cơ quan quản lý và hoạch định chính sách y tế: Có thêm cơ sở khoa học thực chứng để đầu tư vào các chương trình bảo tồn, phát triển vùng trồng dược liệu quý (artiso, gừng gió, tía tô) theo tiêu chuẩn GACP-WHO.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?
Luận án đã mở rộng xuất sắc lý thuyết quan hệ định lượng cấu trúc - tác dụng (QSXR) của Testa và Kier thông qua việc tích hợp trực tiếp tham số dịch chuyển hóa học phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($\delta_i$) và điện tích nguyên tử lượng tử ($Q_i$) vào mạng nơ-ron nhân tạo đa tầng, chứng minh mối quan hệ nhân - quả phi tuyến tính giữa phân bố đám mây electron cục bộ trên khung flavonoid và khả năng gây độc tế bào ung thư HeLa.

2. Đột phá phương pháp luận so với các công trình quốc tế tiền nhiệm thể hiện ở điểm nào?
So với các nghiên cứu của Harborne [81] chỉ thuần túy mô tả thực nghiệm hay công trình của Chen et al. [105] chỉ dừng ở mức xác định $IC_{50}$ thô, luận án đã thiết lập quy trình tích hợp khép kín: Cơ học phân tử (MM+) $\rightarrow$ Hóa lượng tử bán thực nghiệm $\rightarrow$ Giải thuật di truyền chọn biến (GA/Friedman LOF) $\rightarrow$ Học máy phi tuyến (ANN) $\rightarrow$ Kiểm chứng thực nghiệm quang phổ ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C-NMR}$, X-ray) và thử nghiệm sinh học SRB ($n=3$).

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ dữ liệu nghiên cứu là gì?
Phát hiện bất ngờ nhất là các mô hình hồi quy tuyến tính cổ điển (MLR) bộc lộ sai số lớn khi mô tả ảnh hưởng của các nhóm thế tại vị trí $C_3$ của isoflavone, trong khi mô hình lai QSARPCA-ANN lại đạt độ chính xác dự báo vượt bậc ($R^2_{\text{pr}} > 0{,}80$). Điều này chứng minh hiệu ứng không gian và sự quay tự do của vòng B tại vị trí $C_3$ tạo ra tương tác cảm ứng phi tuyến tính mạnh mẽ với môi trường dung môi và protein đích.

4. Nghiên cứu có cung cấp giao thức tái lập (Replication Protocol) hoàn chỉnh không?
Có. Toàn bộ thông số tính toán (tọa độ không gian nguyên tử, phương pháp bán thực nghiệm, cấu hình mạng ANN với số nút ẩn, tốc độ học, xác suất đột biến $P_{\text{mutate}}$, điểm cắt lai chéo) và điều kiện nuôi cấy tế bào HeLa ($10^4$ tế bào/giếng, môi trường E'MEM, 48h ủ, bước sóng đo OD 490/620 nm, nồng độ đối chứng Camptothecin $0{,}01\ \mu\text{g/mL}$) đều được cung cấp chi tiết trong luận án và hệ thống phụ lục.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được định hình như thế nào?
Lộ trình 10 năm gồm 3 giai đoạn: (1) Nâng cấp mô hình lên mức DFT/MD và mở rộng sàng lọc trên 100 dẫn xuất flavonoid tổng hợp; (2) Thử nghiệm độc tính chọn lọc in vitro trên panel 10 dòng tế bào ung thư kháng thuốc; (3) Triển khai thử nghiệm tiền lâm sàng in vivo trên mô hình động vật và hoàn thiện hồ sơ ứng viên thuốc điều trị ung thư cổ tử cung.

Kết luận

1. Đã phân lập, tinh chế và xác định cấu trúc hóa học tuyệt đối của 6 hợp chất flavonoid tự nhiên từ lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành và củ gừng gió bằng các phương pháp phổ học hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
2. Đã lượng hóa chính xác hoạt tính độc tế bào $pGI_{50}$ in vitro của các flavonoid tự nhiên trên dòng tế bào ung thư cổ tử cung người HeLa bằng phương pháp nhuộm so màu chuẩn SRB lặp lại 3 lần.
3. Đã tính toán và sàng lọc thành công hệ thống tham số mô tả phân tử lượng tử (điện tích $Q_i$, độ dịch chuyển hóa học $\delta_i$, tham số 2D, 3D, đặc trưng hóa lý) bằng phương pháp cơ học phân tử MM+ và các phương pháp bán thực nghiệm CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO.
4. Đã xây dựng thành công 8 lớp mô hình dự báo tiên tiến (QESAR, QSDAR, QSSR, QSARNMR, QSARANN, QSARPCA-ANN, QSARPCR, QSARPLS) với năng lực thống kê và độ tin cậy dự báo cao ($Q^2 \ge 0{,}5$, $R^2_{\text{pr}} > 0{,}5$, $p < 0{,}001$).
5. Đã thiết kế de novo thành công các dẫn xuất flavone và isoflavone mới từ cấu trúc mẫu tự nhiên, chứng minh bằng tính toán lý thuyết rằng các phân tử mới sở hữu hoạt tính kháng ung thư cổ tử cung vượt trội so với các tiền chất ban đầu.
6. Luận án mở ra 3 hướng nghiên cứu mới mang tính liên ngành sâu sắc: Hóa học tính toán ứng dụng trong dược liệu học bản địa; Khai phá dữ liệu quang phổ kết hợp học máy thông minh; và Chiến lược thiết kế thuốc kháng ung thư định hướng cấu trúc không gian với chi phí tối ưu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 1. Các nguyên nhân gây ung thư Ung thư là một tập hợp các bệnh liên quan đến sự phân chia tế bào một cách mất kiểm soát, tiếp theo là quá trình các tế bào đó xâm lấn và di căn đến các mô khác qua hệ thống bạch huyết và máu [6].

Giai đoạn di căn là nguyên nhân chính gây tử vong của bệnh nhân ung thư. Hiện nay có trên 100 bệnh ung thư có loại từ bắp thịt và xương, có loại từ da hoặc lớp lót của các cơ quan, có loại xuất phát từ máu. Ở nam giới thường gặp ung thư phổi, gan, đại trực tràng, dạ dày, vòm hầu, thanh quản, thực quản, tuyến tiền liệt, ung thư máu [58, 70]. Ở nữ giới thường gặp ung thư vú, cổ tử cung, đại trực tràng, phổi, tuyến giáp, buồng trứng, gan, dạ dày, thân tử cung, da [70].

Ung thư làm cho cơ thể bệnh nhân tử vong bằng nhiều cách, nhưng đa số là làm cho cơ thể suy kiệt với các bệnh cơ hội. Trong đó, bệnh ung thư cổ tử cung hình thành ở biểu mô cổ tử cung (cổ tử cung là cơ quan nối giữa âm đạo với buồng trứng) [57, 96]. Ung thư cổ tử cung bắt đầu ở niêm mạc cổ tử cung, tại đây các tế bào phát triển bất bình thường và khó kiểm soát dẫn đến hình thành khối u. Phụ nữ trong độ tuổi từ 30 đến 59 thường dễ mắc bệnh hơn cả.

Đây là căn bệnh có thể điều trị và phòng ngừa nếu phát hiện sớm [96, 112]. Triệu chứng biểu hiện bệnh: âm đạo xuất huyết bất thường, có mùi khó chịu, cơ thể bệnh nhân gầy gò, da trắng bệch, cơ thể đau nhức [32]. Điều trị bệnh: tuỳ theo giai đoạn phát triển của bệnh mà được điều trị theo phác đồ khác nhau: giai đoạn 1 ung thư khu trú tại cổ tử cung; giai đoạn 2 ung thư xâm lấn vùng lân cận; giai đoạn 3 ung thư xâm lấn xa hơn; giai đoạn 3 di căn sang các bộ phận khác của cơ thể [96]. Giai đoạn 1 và 2: chỉ cần mổ và chiếu xạ thì khả năng khỏi bệnh sẽ rất cao, tỉ lệ khỏi bệnh là 80 – 90%.

Giai đoạn 3 và 4 chủ yếu là xạ trị, tỉ lệ khỏi bệnh rất thấp từ 3 – 25 %, tuỳ theo mức độ nặng hay nhẹ của bệnh [96]. 4 Các yếu tố bên ngoài gây bệnh ung thư bao gồm: các tia X, chất phóng xạ, tia cực tím, hóa chất gây hư hại cấu trúc gen di truyền. Các sản phẩm công nghiệp như: amiăng gây ung thư phổi; polivinylclorua gây ung thư gan; nitrosamin gây ung thư bao tử; các phẩm màu trong bánh kẹo, hay một số sản phẩm trong thuốc nhuộm tóc, các hoá chất kích thích trong chăn nuôi nhiễm estrogen cũng gây ung thư; thuốc ngừa thai và các chất kích thích nội tiết tố như DES (diethylstilbestrol) có khả năng gây ung thư; thuốc trừ sâu, rầy như DDT cũng có khả năng gây ung thư [23, 99]. Ô nhiễm không khí: các hoá chất gây ô nhiễm không khí như CO 2, hidrocacbon, benzopiren, bụi amiăng, khói thuốc lá gây ung thư phổi [70].

Ngoài ra còn có độc tố của nấm mốc chứa aflatoxin có trong nấm Aspergillus gây ung thư [26]. Các yếu tố do lối sống có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư như các hoá chất trong thuốc lá gây ung thư phổi, rượu gây ung thư thực quản; chế độ ăn gây ung thư: ăn nhiều mỡ động vật, bơ, ăn nhiều calo, ăn thiếu chất xơ, uống rượu, hay sử dụng thực phẩm không an toàn là nguyên nhân gây ung thư [23, 62]. Yếu tố sinh học gây ung thư thể hiện ở một số ít căn bệnh ung thư ở người được cho là do vi rút như ung thư gan, ung thư vòm họng, ung thư cổ tử cung [26]. Yếu tố di truyền gây ung thư chiếm tỉ lệ thấp, một số loại như ung thư mắt, ung thư vú, có khuynh hướng dễ gặp trong cùng một gia đình.

Tuy nhiên, yếu tố di truyền không có tầm quan trọng về mặt thực tiễn [62]. Điều trị Một số liệu pháp chính trong điều trị ung thư: phẫu trị là dùng lưỡi dao mổ để loại bỏ tận gốc khối u; xạ trị là phương pháp sử dụng dùng tia phóng xạ tàn tiêu diệt các tế bào ung thư; hoá trị là dùng hoá chất để tiêu diệt tế bào ung thư; liệu pháp miễn dịch là liệu pháp tăng cường khả năng đề kháng tự nhiên của cơ thể để kháng lại sự phát triển của tế bào ung thư [23, 58]. Phẫu thuật và xạ trị có ưu điểm là tấn công mạnh các loại ung thư thời kì còn khu trú, nhưng phương pháp này không hiệu quả khi ung thư di căn trên cơ thể người bệnh. Đối với phương pháp hoá trị chỉ cho kết quả tạm thời và không hiệu 5 quả.

Liệu pháp miễn dịch chưa được nghiên cứu chuyên sâu nên chỉ là phương pháp bổ trợ trong điều trị bệnh [58, 96]. Phòng ngừa Biện pháp phòng ngừa ung thư bao gồm một số biện pháp như: Giảm thiểu việc tiếp xúc với thuốc lá, rượu, hoá chất công nghiệp; thực hiện các biện pháp bảo vệ cơ thể chặt chẽ khi tiếp xúc với tia phóng xạ; ngừa ung thư qua việc chọn lựa chế độ ăn uống an toàn như không nên ăn một số thức ăn được khuyến cáo có thể gây ung thư, thức ăn có chứa các hóa chất nguy hiểm và các hormon; khám sức khoẻ định kỳ, tầm soát ung thư sớm đều đặn; tiêm vacxin ngừa ung thư; lối sống lành mạnh [47, 99]. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH Liên hệ giữa cấu trúc – hoạt tính là nguyên tắc cơ bản nhất để xây dựng các mô hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính (QSAR) hay mô hình quan hệ cấu trúc – tính chất (QSPR), mô hình quan hệ cấu trúc - cấu trúc để dự đoán tính chất vì cấu trúc – tính chất - hoạt tính có mối quan hệ biện chứng với nhau, là các mối liên hệ nhân – quả có thể được tính toán một cách chính xác và thiết lập theo những mô hình toán học rõ ràng [17, 93]. Theo Testa và Kier, quan hệ định lượng cấu trúc – tác dụng là tổng hòa các mối quan hệ thể hiện trên Hình 1.

Trên cơ sở này nhiều kiểu mô hình được xây dựng với các thông tin về cấu trúc khác nhau. Mô hình tổng quát dạng QSXR: X có thể là A – hoạt tính (Activity); tính chất – P (Property); cấu trúc – S (Structure) [17, 93]. Cấu trúc – tính chất không phải lúc nào cũng được phân định rõ ràng, nên mối liên quan giữa chúng được biểu hiện bằng phần giao trên giản đồ Venn, Hình 1. Tính chất – tác dụng có thể là một trong một số trường hợp nên mối liên quan giữa tính chất và tác dụng cũng được diễn tả bằng giản đồ Venn có phần giao.

Cấu trúc – hoạt tính có sự phân định rõ ràng nên mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng, điều này được mô tả bởi hai vòng tròn không có phần giao nhau mà tiếp xúc tại một điểm. 6 Hoạt tính Dữ liệu Tính chất cấu trúc Sàng lọc dữ liệu QSXR X=aixi + b0 Mô hình phân tử Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính Tính chất Cấu trúc Tác dụng Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93] Theo quan điểm hóa học, một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm chức: nhóm tác dụng (thường có cấu tạo đặc biệt) và nhóm ảnh hưởng (thường là các nhóm có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử như hydroxyl, halogen, carboxyl, nitro,. Theo quan điểm sinh hóa, một phân tử có tác dụng sinh học có 2 thành phần chính: Khung phân tử đặc trưng cho tính chất lý hóa, còn nhóm chức quyết định hoạt tính sinh học [17, 93]. Theo quan điểm hiện đại, phân tử hợp chất là một thể thống nhất (gồm các nguyên tử tạo khung phân tử, nhóm chức.

Tác dụng sinh học không những do 7 cấu trúc phân tử trực tiếp quyết định mà còn gián tiếp chịu ảnh hưởng bởi các quá trình như hấp thụ, vận chuyển, phân bố hay chuyển hóa của phân tử trong cơ thể sinh vật [17, 93]. Do đó, khi nghiên cứu mô hình liên quan giữa cấu trúc với tác dụng, cấu trúc với hoạt tính người ta không những phải khảo sát cấu trúc mà còn xem xét những yếu tố ảnh hưởng. Mô tả cấu trúc phân tử: cấu trúc hóa học là sự sắp xếp trong không gian của các nguyên tử trong lượng mô tả hay thông tin cấu trúc [17, 93]. Mức hình học: cấu trúc phân tử có thể được trình bày dưới dạng 2 chiều (thông tin cấu trúc gồm độ liên kết nguyên tử, cấu hình Z/E) hay 3 chiều (thông tin cấu trúc gồm cấu hình tương đối cũng như cấu hình tuyệt đối).

Các thông tin của cấu trúc 2 chiều (2D) và 3 chiều (3D) hữu ích cho nghiên cứu mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [17, 93]. Mức lập thể điện tử: đó là vật thể có thể tích và hình thù nhất định như cấu trúc lập thể có tính chất cơ động hay là cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện tử của các nguyên tử [17, 93]. Các thông tin cấu trúc bao gồm thể tích, diện tích bề mặt, sự thay đổi cấu dạng, sự phân bố điện tử, thế tĩnh điện phân tử,. Các thông tin này có thể có từ tính toán trên máy tính, đặc biệt là sử dụng các phương pháp hóa lượng tử.

Mức tương tác với môi trường: cấu trúc phân tử thể hiện hoạt tính, độc tính, điểm chảy, điểm sôi, khả năng solvat hóa, tính chất sắc ký, hệ số phân bố, độ tan, áp suất tới hạn, v.v, trong môi trường sinh học [17, 93]. Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đối với hoạt tính sinh học, đó là chìa khóa quan trọng để thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Sự phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây dựng các mô hình có khả năng dự đoán. Với một chuỗi các hợp chất có cấu trúc tương tự, có thể xây dựng các mô hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [17, 93].

TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC 1. Cơ học phân tử Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của cấu trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông dụng.