Mạch Nơ-ron Liên quan đến Hành vi Tìm kiếm Cocain ở Chuột

Luận án tiến sĩ nghiên cứu the neuronal circuitry underlying the reinstatement of cocaine seeking behavior in rats, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng trong

• Tác giả: Heath Donmar Schmidt
• Người hướng dẫn: R. Christopher Pierce, Ph. Associate Professor
• Trường học: Boston University
• Chuyên ngành: Pharmacology and Psychiatry
• Đề tài: The Neuronal Circuitry Underlying The Reinstatement Of Cocaine-Seeking Behavior In Rats
• Loại tài liệu: dissertation
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Boston

Mục lục chi tiết

• Trang thông tin luận án
• Trang phê duyệt của hội đồng
• Lời đề tặng
• Lời cảm ơn
• Tóm tắt luận án
• Danh mục bảng
• Danh mục hình vẽ
• Danh mục chữ viết tắt
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Cocaine
• 1.1.1. Tác động ngắn hạn của việc sử dụng cocaine
• 1.1.2. Tác động dài hạn của việc sử dụng cocaine
• 1.2. Dopamine, chất kích thích tâm thần và chứng nghiện
• 1.2.1. Dược lý học và chức năng
• 1.2.2. Dopamine và sự củng cố hành vi cocaine
• 1.2.3. Các thụ thể dopamine ở nhân accumbens và sự củng cố hành vi cocaine
• 1.3. Nhân accumbens: Giao diện giữa hệ viền và các nhân vận động
• 1.3.1. Vùng lõi và vùng vỏ của nhân accumbens
• 1.4. Sự tái phát hành vi tìm kiếm chất gây nghiện: Mô hình động vật về tái nghiện
• 1.4.1. Các mô hình tái phát: Ưu điểm và nhược điểm
• 1.4.2. Dopamine và sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 1.4.3. Vai trò của các phân vùng nhân accumbens trong sự tái phát tìm kiếm cocaine do mồi gây ra
• 1.4.4. Vai trò của truyền tín hiệu thụ thể dopamine ở nhân accumbens trong sự tái phát cocaine
• 1.5. Các phân vùng vỏ não trước trán trong: Vỏ đai trước, vỏ não trước viền và dưới viền
• 1.5.1. Vai trò của các phân vùng vỏ não trước trán trong đối với sự tái phát tìm kiếm chất gây nghiện do mồi cocaine gây ra
• 1.6. Nhân cuống cầu não - nón cuống (PPTg): Một giao diện vận động - viền tiềm năng
• 1.6.1. Vai trò của PPTg trong sự củng cố hành vi cocaine
• 1.6.2. Vai trò tiềm năng của PPTg trong sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
• 2.1. Động vật và điều kiện nuôi dưỡng
• 2.2. Phẫu thuật
• 2.2.1. Phẫu thuật: Đặt ống thông
• 2.2.2. Phẫu thuật: Phẫu thuật định vị não
• 2.3. Tập tự dùng cocaine và tập dập tắt hành vi
• 2.4. Đề cương thử nghiệm tổng quát
• 2.4.1. Các chất ức chế chất vận chuyển amin sinh học
• 2.4.2. Các chất chủ vận thụ thể dopamine trong nhân accumbens
• 2.4.3. Tiểu mạch mPFC, PPTg và VTA
• 2.4.4. Sự tái phát tìm kiếm thức ăn
• 2.5. Mô học và xác minh vị trí đặt ống thông
• 2.6. Thiết kế nghiên cứu và phân tích dữ liệu
• 3. CHƯƠNG 3: CÁC CHẤT ỨC CHẾ CHẤT VẬN CHUYỂN AMIN SINH HỌC VÀ SỰ TÁI PHÁT COCAINE
• 3.1. Giới thiệu
• 3.2. Sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 3.2.1. Tiêm toàn thân chất ức chế chất vận chuyển dopamine, nhưng không phải serotonin hay norepinephrine, làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột
• 3.3. Thảo luận
• 3.3.1. Vai trò của tăng dẫn truyền dopamine trong sự tái phát cocaine
• 3.3.2. Vai trò của tăng dẫn truyền serotonin trong sự tái phát cocaine
• 3.3.3. Vai trò của dẫn truyền noradrenergic trong sự tái phát cocaine
• 3.4. Tóm tắt và kết luận
• 4. CHƯƠNG 4: HOẠT HÓA CÁC PHÂN TYP THỤ THỂ DOPAMINE Ở VÙNG LÕI VÀ VÙNG VỎ NHÂN ACCUMBENS: VAI TRÒ KHÁC NHAU TRONG HÀNH VI TÌM KIẾM COCAINE
• 4.1. Giới thiệu
• 4.2. Sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.1. Tiêm chất chủ vận thụ thể dopamine dạng D1 SKF-81297 vào nhân accumbens
• 4.2.1.1. Vi tiêm vào vùng vỏ làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.1.2. Vi tiêm vào vùng lõi không làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.1.3. Vi tiêm vào vách bên không làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.2. Tiêm chất chủ vận ưu tiên thụ thể dopamine D2/3 quinpirole vào nhân accumbens
• 4.2.2.1. Vi tiêm vào vùng vỏ làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.2.2. Vi tiêm vào vùng lõi không làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.2.3. Vi tiêm vào vách bên không làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.3. Tiêm chất chủ vận chọn lọc thụ thể dopamine D3 PD 128,907 vào nhân accumbens
• 4.2.3.1. Vi tiêm vào vùng vỏ hoặc vùng lõi không làm ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.2.4. Tiêm chất chủ vận chọn lọc thụ thể dopamine D4 PD 168,077 vào nhân accumbens
• 4.2.4.1. Vi tiêm vào vùng vỏ hoặc vùng lõi không làm ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.3. Thảo luận
• 4.3.1. Vai trò của các thụ thể dopamine dạng D1 ở nhân accumbens trong sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 4.3.2. Vai trò của các thụ thể dopamine dạng D2 ở nhân accumbens trong sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.3.3. Ý nghĩa chức năng của hoạt hóa thụ thể dopamine dạng D1 và dạng D2 trong nhân accumbens
• 4.3.4. Dopamine ở nhân accumbens và sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.3.5. Các mạch viền làm cơ sở cho sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 4.4. Tóm tắt và kết luận
• 5. CHƯƠNG 5: SỰ HOẠT HÓA HỢP TÁC CỦA CÁC THỤ THỂ DOPAMINE DẠNG D1 VÀ DẠNG D2 Ở VÙNG VỎ NHÂN ACCUMBENS VÀ SỰ TÁI PHÁT HÀNH VI TÌM KIẾM COCAINE
• 5.1. Giới thiệu
• 5.2. Sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 5.2.1. Tiêm chất đối vận thụ thể dopamine D2/3 sulpiride vào vùng vỏ nhân accumbens
• 5.2.1.1. Ức chế sự tái phát tìm kiếm cocaine do SKF gây ra
• 5.2.2. Tiêm chất đối vận thụ thể dopamine dạng D1 SCH-23390 vào vùng vỏ nhân accumbens
• 5.2.2.1. Ức chế sự tái phát tìm kiếm cocaine do quinpirole gây ra
• 5.2.3. Tiêm đồng thời liều dưới ngưỡng SKF-81297 và quinpirole vào vùng vỏ nhân accumbens làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột
• 5.3. Thảo luận
• 5.3.1. Các phân typ thụ thể dopamine ở nhân accumbens và sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 5.3.2. Sự hoạt hóa hợp tác của các thụ thể dopamine dạng D1 và dạng D2 ở nhân accumbens
• 5.3.3. Các đường chiếu từ vùng vỏ nhân accumbens và tương tác hợp tác giữa các thụ thể dopamine dạng D1 và D2
• 5.3.4. Các cơ chế tế bào và phân tử làm cơ sở cho tương tác hợp tác giữa các thụ thể dopamine dạng D1 và D2
• 5.4. Tóm tắt và kết luận
• 6. CHƯƠNG 6: MỘT VAI TRÒ MỚI CỦA NHÂN CUỐNG CẦU NÃO - NÓN CUỐNG TRONG SỰ TÁI PHÁT HÀNH VI TÌM KIẾM CHẤT GÂY NGHIỆN DO MỒI COCAINE GÂY RA
• 6.1. Giới thiệu
• 6.2. Sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 6.2.1. Tiêm chất chủ vận thụ thể dopamine dạng D1 SKF-81297 vào vỏ não trước trán trong
• 6.2.1.1. Vi tiêm SKF-81297 vào mPFC làm tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 6.2.2. Tiêm chất đối vận thụ thể glutamate hướng ion CNQX vào nhân cuống cầu não - nón cuống
• 6.2.2.1. Vi tiêm CNQX vào PPTg làm suy giảm sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.2.2.2. Vi tiêm CNQX vào PPTg không ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm thức ăn
• 6.2.3. Tiêm CNQX vào vùng trần bụng (VTA)
• 6.2.3.1. Vi tiêm CNQX vào VTA làm suy giảm sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.2.3.2. Vi tiêm CNQX vào VTA không ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm thức ăn
• 6.2.4. Tiêm chất đối vận thụ thể acetylcholine nicotinic mecamylamine vào VTA
• 6.2.4.1. Vi tiêm mecamylamine vào VTA làm suy giảm sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.2.4.2. Vi tiêm mecamylamine vào VTA không ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm thức ăn
• 6.2.5. Tiêm chất đối vận thụ thể acetylcholine muscarinic scopolamine vào VTA
• 6.2.5.1. Vi tiêm scopolamine vào VTA làm suy giảm sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.2.5.2. Vi tiêm scopolamine vào VTA không ảnh hưởng đến hành vi tìm kiếm thức ăn
• 6.3. Thảo luận
• 6.3.1. Vai trò của dopamine ở vỏ não trước trán trong trong sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.3.2. Vai trò của các đường chiếu glutamatergic từ vỏ não trước trán trong trong sự tái phát cocaine
• 6.3.3. Vai trò của PPTg trong sự tái phát tìm kiếm chất gây nghiện do mồi cocaine gây ra
• 6.3.4. Vai trò của các thụ thể glutamate hướng ion ở PPTg trong sự tái phát tìm kiếm thức ăn
• 6.3.5. PPTg, LDT và các neuron dopamine ở não giữa
• 6.3.6. Vai trò của các thụ thể AMPA/kainate ở VTA trong sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.3.7. Vai trò của các thụ thể AMPA/kainate ở VTA trong sự tái phát tìm kiếm thức ăn
• 6.3.8. Vai trò của nAChRs ở VTA trong sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.3.9. Vai trò của nAChRs ở VTA trong sự tái phát tìm kiếm thức ăn
• 6.3.10. Vai trò của mAChRs ở VTA trong sự tái phát do mồi cocaine gây ra
• 6.3.11. Vai trò của mAChRs ở VTA trong sự tái phát tìm kiếm thức ăn
• 6.4. Tóm tắt và kết luận
• 7. CHƯƠNG 7: THẢO LUẬN CHUNG
• 7.1. Các mạch thần kinh điều hòa sự tái phát hành vi tìm kiếm cocaine
• 7.2. Ý nghĩa đối với sự tái phát hành vi tìm kiếm và sử dụng cocaine ở người nghiện
• 7.3. Các loại thuốc duy trì điều trị nghiện cocaine
• 7.3.1. Các chất chủ vận thụ thể dopamine dạng D2
• 7.3.2. Các chất chủ vận thụ thể dopamine dạng D1
• 7.4. Các loại thuốc đối vận dược lý
• 7.4.1. Các chất đối vận thụ thể dopamine không chọn lọc
• 7.4.2. Các chất đối vận thụ thể dopamine dạng D2
• 7.4.3. Các chất đối vận thụ thể dopamine dạng D1
• 7.5. Các chất chủ vận một phần dopamine và sự tái phát
• 7.6. Các chất đối vận thụ thể glutamate AMPA và sự tái phát
• 7.7. Các chất đối vận mAChR và sự tái phát
• 7.8. Các chất đối vận nAChR và sự tái phát
• 7.9. Kích thích não sâu và sự tái phát: Một phương pháp điều trị thay thế
• Danh mục tên viết tắt các tạp chí
• Tài liệu tham khảo
• Lý lịch khoa học tác giả

Tóm tắt

I. Tổng quan Nghiên cứu Mạch Nơ ron và Hành vi Tìm Cocaine

Nghiên cứu về mạch nơ-ron đóng vai trò then chốt trong việc hiểu rõ cơ chế nghiện cocaine. Đặc biệt, việc nghiên cứu trên mô hình động vật, cụ thể là chuột, cung cấp những insight quan trọng về cơ chế thần kinh của hành vi tìm kiếm cocaine. Các thí nghiệm trên chuột cho phép các nhà khoa học kiểm soát chặt chẽ các biến số và quan sát trực tiếp những thay đổi trong nãO bộ khi đối mặt với cocaine. Hiểu rõ những cơ chế sinh học này mở ra con đường tiềm năng cho việc phát triển các phương pháp điều trị nghiện cocaine hiệu quả hơn. Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định các vùng não cụ thể và các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến việc thúc đẩy hành vi tìm kiếm chất gây nghiện này. Việc phân tích ảnh hưởng của cocaine lên não chuột là bước quan trọng để giải mã sự phức tạp của nghiện ngập.

1.1. Tại sao chuột lại là mô hình nghiên cứu nghiện cocaine

Chuột được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu nghiện cocaine vì nhiều lý do. Về mặt sinh học, bộ não của chuột có nhiều điểm tương đồng với não người, đặc biệt là các khu vực liên quan đến phần thưởng và động lực. Thêm vào đó, chuột dễ dàng được huấn luyện để tự dùng cocaine, cho phép các nhà khoa học nghiên cứu hành vi tìm kiếm chất gây nghiện ở động vật một cách khách quan. Việc kiểm soát môi trường sống của chuột cũng dễ dàng hơn so với các loài động vật khác, giúp giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu trong quá trình nghiên cứu. Các công cụ nghiên cứu mạch nơ-ron ở chuột ngày càng phát triển, mở ra nhiều cơ hội để hiểu sâu hơn về sinh lý bệnh của nghiện cocaine.

1.2. Vai trò của Dopamine trong hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột

Dopamine là một chất dẫn truyền thần kinh đóng vai trò quan trọng trong hệ thống khen thưởng của não bộ. Cocaine làm tăng nồng độ dopamine trong não, tạo ra cảm giác hưng phấn và thúc đẩy hành vi tìm kiếm cocaine. Nghiên cứu trên chuột đã chứng minh rằng việc ức chế hoặc kích thích các thụ thể dopamine có thể ảnh hưởng đến hành vi nghiện này. Cụ thể, các chất ức chế thụ thể dopamine có thể làm giảm sự thèm muốn cocaine, trong khi các chất kích thích có thể làm tăng ham muốn. Việc tìm hiểu mối liên hệ giữa dopamine và hành vi tìm kiếm cocaine là chìa khóa để phát triển các phương pháp điều trị nghiện hiệu quả.

II. Thách thức Xác định Mạch Nơ ron then chốt trong Nghiện Cocaine

Việc xác định chính xác các mạch nơ-ron thần kinh liên quan đến nghiện cocaine ở chuột là một thách thức lớn. Não bộ là một hệ thống phức tạp với hàng tỷ nơ-ron kết nối với nhau. Việc cocaine tác động lên nhiều vùng não khác nhau, khiến cho việc phân biệt giữa các mạch nơ-ron trực tiếp liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine và các mạch nơ-ron khác trở nên khó khăn. Ngoài ra, các yếu tố môi trường và di truyền cũng có thể ảnh hưởng đến cơ chế thần kinh của hành vi tìm kiếm cocaine, làm tăng thêm độ phức tạp của vấn đề. Nghiên cứu cần phải sử dụng các phương pháp tiên tiến để giải mã sự phức tạp này, tập trung vào việc phân tích các tương tác giữa các vùng não khác nhau và vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh cụ thể.

2.1. Các vùng não nào liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine

Nghiên cứu đã xác định một số vùng não quan trọng liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine, bao gồm nhân accumbens (nucleus accumbens), vỏ não trước trán (prefrontal cortex), vùng bụng tegmental (ventral tegmental area - VTA) và hạch hạnh nhân (amygdala). Nhân accumbens đóng vai trò trung tâm trong hệ thống khen thưởng và động lực, trong khi vỏ não trước trán liên quan đến chức năng điều hành và ra quyết định. VTA là nguồn chính của dopamine trong não, và hạch hạnh nhân liên quan đến xử lý cảm xúc. Việc nghiên cứu sự tương tác giữa các vùng não này là rất quan trọng để hiểu rõ cơ chế thần kinh của hành vi tìm kiếm cocaine.

2.2. Ảnh hưởng của cocaine lên vùng não cụ thể ở chuột

Cocaine gây ra nhiều thay đổi trong não chuột, đặc biệt là ở các vùng liên quan đến hệ thống khen thưởng. Cocaine làm tăng nồng độ dopamine trong nhân accumbens, dẫn đến cảm giác hưng phấn và củng cố hành vi tìm kiếm cocaine. Sử dụng cocaine lâu dài có thể dẫn đến những thay đổi cấu trúc và chức năng trong vỏ não trước trán, làm suy yếu khả năng kiểm soát xung động và tăng nguy cơ tái nghiện. Nghiên cứu về thay đổi não bộ do sử dụng cocaine ở chuột giúp chúng ta hiểu rõ hơn về những tác động lâu dài của cocaine lên não người.

III. Phương pháp Nghiên cứu Mạch Nơ ron bằng Mô hình Chuột Nghiện

Nghiên cứu sử dụng mô hình chuột về nghiện cocaine để điều tra mạch nơ-ron liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine. Chuột được huấn luyện để tự dùng cocaine, sau đó trải qua giai đoạn cai nghiện. Sau giai đoạn cai nghiện, chuột được thử nghiệm để xem liệu chúng có quay trở lại hành vi tìm kiếm cocaine khi tiếp xúc với các yếu tố kích thích hay không. Các nhà khoa học sử dụng các kỹ thuật khác nhau, bao gồm tiêm thuốc vào não, kích thích điện não và phân tích hóa học thần kinh, để xác định các vùng não và chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến hành vi tái nghiện. Các phương pháp nghiên cứu hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột ngày càng tinh vi, cho phép các nhà khoa học hiểu sâu hơn về cơ chế nghiện.

3.1. Kỹ thuật tiêm thuốc vào não chuột để nghiên cứu nghiện cocaine

Kỹ thuật tiêm thuốc vào não chuột là một công cụ quan trọng trong nghiên cứu nghiện cocaine. Kỹ thuật này cho phép các nhà khoa học đưa các chất hóa học, chẳng hạn như chất kích thích hoặc chất ức chế, trực tiếp vào các vùng não cụ thể để xem xét ảnh hưởng của chúng lên hành vi tìm kiếm cocaine. Việc sử dụng liều lượng nhỏ và nhắm mục tiêu chính xác giúp giảm thiểu các tác dụng phụ và tăng độ chính xác của kết quả. Kỹ thuật tiêm thuốc vào não được sử dụng rộng rãi để xác định các vùng não liên quan đến hành vi nghiện và vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh trong quá trình này.

3.2. Sử dụng Optogenetics để kích thích và ức chế mạch nơ ron

Optogenetics là một kỹ thuật tiên tiến cho phép các nhà khoa học kiểm soát hoạt động của nơ-ron bằng ánh sáng. Kỹ thuật này bao gồm việc đưa gen vào nơ-ron để chúng sản xuất protein nhạy cảm với ánh sáng. Khi ánh sáng chiếu vào nơ-ron, protein nhạy cảm với ánh sáng sẽ kích hoạt hoặc ức chế hoạt động của nơ-ron. Optogenetics được sử dụng để nghiên cứu mạch nơ-ron liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine bằng cách kích thích hoặc ức chế các vùng não cụ thể và quan sát ảnh hưởng của chúng lên hành vi của chuột. Công cụ này mang lại độ chính xác cao hơn so với các phương pháp truyền thống.

IV. Kết quả Vai trò của Mạch Khen thưởng và Dopamine trong Tái nghiện

Nghiên cứu cho thấy rằng mạch khen thưởng và dopamine đóng vai trò quan trọng trong hành vi tái nghiện cocaine. Kích thích nhân accumbens, một vùng não quan trọng trong mạch khen thưởng, làm tăng hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột. Ngược lại, ức chế hoạt động của nhân accumbens làm giảm hành vi tái nghiện. Nghiên cứu cũng cho thấy rằng dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong mạch khen thưởng, đóng vai trò then chốt trong việc thúc đẩy hành vi tìm kiếm cocaine. Việc tăng nồng độ dopamine trong nhân accumbens làm tăng sự thèm muốn cocaine, trong khi giảm nồng độ dopamine làm giảm sự thèm muốn này. Điều này nhấn mạnh vai trò của mạch nơ-ron trong tìm kiếm cocaine.

4.1. Ảnh hưởng của Glutamate lên hành vi tìm kiếm Cocaine

Ngoài dopamine, glutamate cũng đóng một vai trò quan trọng trong hành vi tìm kiếm cocaine. Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh hưng phấn chính trong não, và nó có liên quan đến nhiều chức năng, bao gồm học tập và trí nhớ. Nghiên cứu cho thấy rằng glutamate có thể củng cố các kết nối thần kinh liên quan đến nghiện cocaine, làm cho việc cai nghiện trở nên khó khăn hơn. Việc ức chế các thụ thể glutamate có thể làm giảm hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột, cho thấy rằng glutamate đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì nghiện cocaine.

4.2. Acetylcholine và hành vi nghiện Cocaine ở chuột

Nghiên cứu còn xem xét vai trò của acetylcholine trong hành vi tái nghiện. Vùng tegmental bụng (VTA) nhận các tín hiệu từ acetylcholine. Việc sử dụng các chất đối kháng thụ thể nicotinic và muscarinic vào VTA làm suy yếu quá trình tái nghiện cocaine. Như vậy, Acetylcholine gián tiếp có ảnh hưởng nhất định đến hành vi tìm kiếm Cocaine, thông qua VTA.

V. Ứng dụng Phát triển Phương pháp Điều trị Nghiện Cocaine Dựa trên Thần kinh

Hiểu biết về mạch nơ-ron liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine mở ra cơ hội để phát triển các phương pháp điều trị nghiện cocaine dựa trên cơ chế thần kinh. Các phương pháp này có thể bao gồm sử dụng thuốc để điều chỉnh hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến nghiện cocaine, hoặc sử dụng kích thích não sâu (deep brain stimulation) để thay đổi hoạt động của các vùng não cụ thể. Việc nhắm mục tiêu chính xác vào các mạch nơ-ron liên quan đến nghiện cocaine có thể giúp giảm sự thèm muốn cocaine và tăng khả năng cai nghiện thành công. Điều trị nghiện cocaine dựa trên cơ chế thần kinh hứa hẹn sẽ là một bước tiến quan trọng trong cuộc chiến chống lại nạn nghiện ngập.

5.1. Thuốc điều trị nhắm vào thụ thể Dopamine và Glutamate

Một số loại thuốc đang được phát triển để nhắm vào các thụ thể dopamine và glutamate. Các loại thuốc này có thể giúp điều chỉnh hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh này trong não, làm giảm sự thèm muốn cocaine và tăng khả năng cai nghiện thành công. Ví dụ, các chất đối kháng thụ thể dopamine có thể giúp giảm cảm giác hưng phấn do cocaine gây ra, trong khi các chất ức chế thụ thể glutamate có thể giúp làm suy yếu các kết nối thần kinh liên quan đến nghiện cocaine.

5.2. Kích thích não sâu DBS trong điều trị nghiện Cocaine

Kích thích não sâu (DBS) là một phương pháp điều trị trong đó các điện cực được cấy vào não để kích thích các vùng não cụ thể. DBS đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị một số rối loạn thần kinh, chẳng hạn như bệnh Parkinson và trầm cảm. DBS cũng đang được nghiên cứu như một phương pháp tiềm năng để điều trị nghiện cocaine. Bằng cách kích thích các vùng não liên quan đến mạch khen thưởng và kiểm soát xung động, DBS có thể giúp giảm sự thèm muốn cocaine và tăng khả năng cai nghiện thành công.

VI. Kết luận Hướng Nghiên Cứu Tương Lai về Mạch Nơ ron Nghiện Cocaine

Nghiên cứu về mạch nơ-ron liên quan đến hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột đã mang lại những hiểu biết quan trọng về cơ chế nghiện. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được trả lời. Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc xác định chính xác hơn các mạch nơ-ron liên quan đến nghiện cocaine, tìm hiểu sự tương tác giữa các vùng não khác nhau và vai trò của các yếu tố di truyền và môi trường. Việc phát triển các phương pháp điều trị nghiện cocaine dựa trên cơ chế thần kinh vẫn là một thách thức lớn, nhưng những tiến bộ trong khoa học thần kinh hứa hẹn sẽ mang lại những kết quả khả quan trong tương lai. Chúng ta cần tiếp tục khám phá ảnh hưởng của cocaine lên não chuột để tìm ra những giải pháp hiệu quả hơn cho điều trị nghiện cocaine.

6.1. Nghiên cứu về Gene và Mạch Nơ ron trong Nghiện Cocaine

Nghiên cứu về gen và mạch nơ-ron có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế nghiện và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Các nghiên cứu về di truyền học có thể giúp xác định các gen làm tăng nguy cơ nghiện, trong khi các nghiên cứu về mạch nơ-ron có thể giúp xác định các vùng não và chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến nghiện cocaine. Bằng cách kết hợp hai lĩnh vực này, chúng ta có thể có được một bức tranh toàn diện hơn về cơ chế nghiện và phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu chính xác vào các yếu tố sinh học gây ra nghiện.

6.2. Cá nhân hóa Điều trị Nghiện Cocaine trong tương lai

Trong tương lai, điều trị nghiện cocaine có thể được cá nhân hóa dựa trên đặc điểm di truyền và thần kinh của từng bệnh nhân. Bằng cách sử dụng các xét nghiệm di truyền và hình ảnh não, các bác sĩ có thể xác định các yếu tố sinh học cụ thể gây ra nghiện ở mỗi bệnh nhân và lựa chọn các phương pháp điều trị phù hợp nhất. Cá nhân hóa điều trị nghiện cocaine có thể giúp tăng khả năng cai nghiện thành công và giảm nguy cơ tái nghiện. Điều này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế sinh học của nghiện cocaine và khả năng áp dụng những hiểu biết này vào thực tế lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BOSTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE Dissertation THE NEURONAL CIRCUITRY UNDERLYING THE REINSTATEMENT OF COCAINE-SEEKING BEHAVIOR IN RATS by HEATH DONMAR SCHMIDT B., George Washington University, 1999 Submitted in partial fulfillment of the Requirements for the degree of Doctor of Philosophy 2007 UMI Number: 3232920 INFORMATION TO USERS The quality of this reproduction is dependent upon the quality of the copy submitted. Broken or indistinct print, colored or poor quality illustrations and photographs, print bleed-through, substandard margins, and improper alignment can adversely affect reproduction. In the unlikely event that the author did not send a complete manuscript and there are missing pages, these will be noted. Also, if unauthorized copyright material had to be removed, a note will indicate the deletion.

® UMI UMI Microform 3232920 Copyright 2006 by ProQuest Information and Learning Company. All rights reserved. This microform edition is protected against unauthorized copying under Title 17, United States Code. ProQuest Information and Learning Company 300 North Zeeb Road P.

Box 1346 Ann Arbor, MI 48106-1346 Approved by First Reader R. Christopher Pierce, Ph. Associate Professor of Pharmacology and Psychiatry Second Reader E20 Tre Ph.D Professor of Pharmacolo To my parents, with gratitude and love 11 Acknowledgments To the members of my dissertation thesis committee: Thank you Drs. Terrell Gibbs, Bryan Yamamoto, Jiang-Fan Chen and Kathleen Kantak.

Your stimulating discussions and expert advice have helped to focus and guide these experiments. Your extensive reviews and constructive criticisms of this manuscript have resulted in a substantially improved thesis. Carol Walsh: You were instrumental in guiding me through the graduate program. Thank you for providing me with the opportunity to serve as a teaching assistant and lecturer in your classes.

These experiences have helped me realize that | have the potential to be an effective teacher. Chris Pierce: My scientific accomplishments would not have been possible without your consistent motivation and enthusiasm. | am grateful to have you as a mentor, role model and friend. Under your tutelage, | have learned many valuable lessons, including (but not limited to): “Don’t do dumb things.” Thank you for all of the professional and personal advice that you have shared with me over the years.

To Katie Famous: You have been a source of strength for me ever since you joined the lab. | am grateful for your companionship and your ability to make me laugh. Thank you for your support and patience. To Ausaf Bari: In a lab overrun with women, your friendship provided me with balance.

Thank you for imparting your enthusiasm for neuroscience to me. iv To Dr. Sharon Anderson: Thank you for taking me under your wing and teaching me how to design and execute a reinstatement experiment. Your friendship, advice and support helped guide me through this process.

Stephanie Licata and Dr. Ghazaleh Sadri-Vakili: Your moral support and friendship helped me overcome the growing pains that | experienced as an incoming graduate student. Thank you for all of the professional and personal advice that you have bestowed upon me over the years. To Judy Yee and Julia Hoy: Your technical assistance allowed me to be more productive.

Thank you for your dedication to these experiments. To the other members of the Laboratory of Neuropsychopharmacology (Audrey Pierce-Bancroft, Patrick Ingham, Justin Dunn, Natasha D’Agostini, Delia Silva, Christina Ferrari, Dr. Ruth Reeves, Brian Inderweis, Dr. Vidhya Kumaresan): Thank you for your support and encouragement.

Your friendship has made working seven days a weeka little bit easier. To Kiera and Adam: | truly admire how passionate and successful you have been in your careers. Thank you for all of your support. To my grandmother: Thank you for believing in me and teaching me how to be critical.

To my parents: | am grateful for your love and support. You have taught me how to be a compassionate, responsible, hard-working man. Thank you for always having faith in me. | am truly blessed to have such wonderful parents.

THE NEURONAL CIRCUITRY UNDERLYING THE REINSTATEMENT OF COCAINE-SEEKING BEHAVIOR IN RATS (Order No. ) HEATH DONMAR SCHMIDT Boston University School of Medicine, 2007 Major Professor: R. Christopher Pierce, Ph., Associate Professor of Pharmacology and Psychiatry ABSTRACT The anatomical and neurochemical bases underlying cocaine priming-induced reinstatement, an animal model of relapse, have been studied in order to elucidate the mechanisms underlying cocaine craving in human addicts. In order to determine which biogenic amine was responsible for cocaine reinstatement, selective dopamine (GBR 12909), serotonin (fluoxetine), or norepinephrine (nisoxetine) transporter inhibitors were administered systemically to assess their ability to induce cocaine seeking in rats.

Administration of GBR 12909, but not nisoxetine or fluoxetine, dose-dependently reinstated cocaine seeking, suggesting that increased dopamine levels in the rodent brain are the primary neurochemical trigger for reinstatement of cocaine seeking. Although increases in dopamine transmission in the brain are clearly involved in reinstatement, the role of nucleus accumbens dopamine in cocaine priming-induced vi reinstatement remains controversial. The goal of the next series of experiments was to evaluate the relative contributions of D1-like and D2-like dopamine receptors in the nucleus accumbens in the reinstatement of cocaine seeking. Dopamine receptor agonists were microinjected into the accumbens core or shell in order to assess their ability to induce cocaine seeking.

Administration of the D1-like agonist SKF-81297 or the D2/3 agonist quinpirole into the shell, but not the core, reinstated cocaine seeking. Intra-accumbal shell administration of the D2-like antagonist sulpiride blocked the ability of SKF-81297 to induce reinstatement. Quinpirole-induced reinstatement was blocked by intra-accumbal shell administration of the D1-like antagonist SCH-23390. Moreover, subthreshold doses of quinpirole and SKF-81297 co-infused into the shell reinstated cocaine seeking.

Collectively, these results indicate that cooperative activation of D1- like and D2-like dopamine receptors in the accumbens shell is necessary to reinstate - cocaine-seeking behavior. The contribution of the medial prefrontal cortex (mPFC), pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg), and ventral tegmental area (VTA) in cocaine reinstatement was also assessed. Administration of SKF-81297 into the mPFC reinstated cocaine seeking. Microinfusion of the glutamate receptor antagonist CNQX into the PPTg attenuated cocaine priming-induced reinstatement.

Moreover, intra-VTA administration of the nicotinic receptor antagonist mecamylamine, the muscarinic receptor antagonist scopolamine, or CNQX attenuated cocaine priming-induced reinstatement. Overall, these findings suggest that cocaine reinstatement is mediated in part by a polysynaptic circuit involving the mPFC, PPTg, VTA and nucleus accumbens. vii Table of Contents Title Page.- TH nọ Ỉ Reader's Approval Page. --L nghe ii Dedication.-c ch Ki v k iii Acknowledgements.

cee eee ees eee cesses nh see HH testes see xe. vi IE 9) -Toáe. viii List Of TADIOS. xviii List of Figur©S.

nr nn KH kg kg kh xix List Of AbbreviafiOnS. LH HH nhọ T r xxiii I. Chapter 1: General Introducfion. HH re rku A.

HH ng 1 kh 2 1. Short-Term Effects of Cocaine Ủse. Long-Term Effects of Cocaine Ủse. Dopamine, Psychostimulants and Addiction.

¿TT ng ng ng Tnhh nhờ 7 1. Pharmacology and Function. Dopamine and Cocaine Reinforcemernt. Nucleus Accumbens Dopamine Receptors and Cocaine ReiNfOrceMent.

Nucleus Accumbens: Interface Between Limbic and Motor Nuclei. Nucleus Accumbens Core versus Shell. Reinstatement of Drug-Seeking Behavior: An Animal Model of J. Reinstatement Paradigms: Advantages and Disadvantages.

Dopamine and Cocaine Priming-Induced Reinstatement. Role of Nucleus Accumbens Subregions in Priming-Induced Reinstatement of Cocaine Seeking. Role of Nucleus Accumbens Dopamine Receptor Signaling in Cocaine Reinstatement. Medial Prefrontal Cortical Subregions: The Anterior Cingulate, Prelimbic and Infralimbic Corftices.

Role of the Medial Prefrontal Cortex Subregions in Cocaine Priming-Induced Reinstatement of Drug Seeking. Pedunculopontine Tegmental Nucleus: A Possible Limbic-Motor Q. Role of the PPTg in Cocaine Reinforcemeini. A Potential Role for the PPTg in the Reinstatement of Cocaine-Seeking Behavior.

Chapter 2: Materials and Methods. Animals and Housing. QC HH Tnhh kh kh ix B. LH ng HH TH nu KH TK gi KH ki Ki vs 36 1.

Surgery: Catheter lImplantation. Surgery: Stereotaxic Brain Surgery.ccehhhhhe 37 Cocaine Self-Administration and Extinction Training. General Experimental Outline. Biogenic Amine Transporter Inhibitors.

Dopamine Receptor Agonists in the Nucleus Accumbens. mPFC, PPTg and VTA Subcircuit. nhe 47 Food Reinstatement. nh khe 48 Histology and Verification of Cannulae Placements.

Experimental Design and Data Analysis. 0° cc ccccccccccceeceeceeceeeeceencucaeeeeaeacaeeceseceeseeeseeeseeeeseeseeeeeseegs 50 Ill. Chapter 3: Biogenic Amine Transporter Inhibitors and Cocaine Reinstatement. HH Hàn HT 51 A.

eee eee HT HT ki kh 52 1.-Lc chi, 53 =2 a 6ố4AẢđđ. Reinstatement of cocaine seeking. Systemic administration of a dopamine, but not a serotonin or norepinephrine, transporter inhibitor reinstates cocaine SEEKING in the raf.- HH ng ng và 55 >>. The role of increased dopamine transmission in cocaine FEINSTATEMENE «0.

HH KH KD 57 2. The role of increased serotonin transmission in cocaine reinstatemen{L. nh ng kh Brrt 58 3. The role of noradrenergic transmission in cocaine reinstatemen(L.

Summary and Conclusions.- nhe 60 Chapter 4: Activation of Dopamine Receptor Subtypes in the Nucleus Accumbens Core and Shell: Differential Roles in Cocaine-Seeking Behavior.-- HH khe ke 62 Njhov si.-- - --LQ TQ nnnnn Hee 65 Na -' 5. Reinstatement of cocaine SEEKING. Intra-accumbal administration of the D1-like dopamine receptor agonist SKF-81297. Microinjection into the shell reinstates cocaine TT) be ƯƯưaaỎồỎÚẮ.

Microinjection into the core does not reinstate COCAINE seeking. Microinjection into the lateral septum does not reinstate Cocaine seeking. Intra-accumbal administration of the D2/3 preferring dopamine receptor agonist quinpirole. Microinjection into the shell reinstates cocaine seeking.

Microinjection into the core does not reinstate COCAINE SCOKING. Microinjection into the lateral septum does not reinstate Cocaine SECKING. Intra-accumbal administration of the selective D3 dopamine receptor agonist PD 128,907. Microinjection into the shell or core does not reinstate Cocaine seeking.

Intra-accumbal administration of the selective D4 dopamine receptor agonist PD 168,077. Microinjection into the shell or core does not reinstate Cocaine seeking.- neo 76 2x =) ce) (00) 78 se. The role of accumbal D1-like dopamine receptors in cocaine priming-induced reinstatement. The role of accumbal D2-like dopamine receptors in the reinstatement of cocaine seeking.

co siee 82 xii 3. Functional implications of D1-like and D2-like dopamine receptor activation in the nucleus accumbens. Nucleus accumbens dopamine and the reinstatement of COCAINE seeking.--- - - ch nn HH nh kg 84 5. Limbic circuits underlying reinstatement of cocaine seeking.

Summary and Coneclusions. ác nhe 87 Chapter 5: Cooperative Activation of D1-like and D2-like Dopamine Receptors in the Nucleus Accumbens Shell and the Reinstatement of Cocaine-Seeking Behaviol. - c nnnnnnn ng hưng 91 B. Reinstatement of cocaine seeking.

Intra-accumbal shell administration of the D2/3 dopamine receptor antagonist sulpiride. Blocks SKF-induced reinstatement of cocaine SCOKIING eee ecccccccccccccecceceeceeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeseeeeeeeeeeeeeeeees 93 3. Intra-accumbal shell administration of the D1-like dopamine receptor antagonist SCH-23390 0. Blocks quinpirole-induced reinstatement of cocaine SCOKING 0.

Intra-accumbal shell administration of subthreshold doses of SKF-81297 and quinpirole reinstates cocaine-seeking DEN AVION ÌrI PALS oo. ee cccecceeccecceecececcuarensescucenseeceeceeecerenseraes 98 xiii to [1 0) 0) 0) ‹-‹. Nucleus accumbens dopamine receptor subtypes and cocaine priming-induced reinstatement. Cooperative activation of D1-like and D2-like dopamine receptors in the nucleus accumbens.

Nucleus accumbens shell projections and cooperative interaction between D1-like and D2 dopamine receptors. Cellular and molecular mechanisms underlying cooperative interaction between D1-like and D2 dopamine receptors. Summary and Conclusions. Chapter 6: A Novel Role for the Pedunculopontine Tegmental Nucleus in Cocaine Priming-Induced Reinstatement of Drug Seeking.

109 Nào on ốc. Reinstatement of cocaine seeking. Administration of the D1-like dopamine receptor agonist SKF-81297 into the medial prefrontal cortex. Microinjection of SKF-81297 into the mPFC reinstates cocaine seeking.

Administration of the ionotropic glutamate receptor antagonist CNQX into the pedunculopontine tegmental NUCIOQUS oo. Microinjection of CNQX into the PPTg attenuates cocaine priming-induced reinstatement. Microinjection of CNQX into the PPTg does not influence food SECKING. Administration of CNQX into the ventral tegmental area.

Microinjection of CNQX into the VTA attenuates cocaine priming-induced reinstatement. Microinjection of CNQX into the VTA does not influence food seeking. Administration of the nicotinic acetylcholine receptor antagonist mecamylamine into the VTA. Microinjection of mecamylamine into the VTA attenuates cocaine priming-induced reinstatement.

Microinjection of mecamylamine into the VTA does not influence food seeking. Administration of the muscarinic acetylcholine receptor antagonist scopolamine into the VTA.