CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ OFLOXACIN, METRONIDAZOL, CLOPHENIRAMIN MALEAT VÀ CEFADROXIL 1. Ofloxacin Ofloxacin là (RS)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10- oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11- carboxylic acid. Là kháng sinh nhóm quinonol thế hệ thứ hai.1: Công thức cấu tạo của ofloxacin Ofloxacin có dạng tinh thể hình kim không màu, ít tan trong nước và etanol [1, 5].
Trong công thức cấu tạo ofloxacin có khung quinolon, nhân quinon, có tính axit yếu với pKa1 = 5,8; pKa2 = 7,8 [31]. Hoạt tính điện hóa có thể gây ra bởi nhóm COOH hoặc các nguyên tử N. Theo Gerong Zhou, trong môi trường axit yếu có thể xảy ra phản ứng điện hóa [95]: H O O O O F + 2e + H+ F OH OH N N N N N O N O Ofloxacin là thuốc kháng khuẩn nhóm fluoroquinolon giống như ciprofloxacin, nhưng ofloxacin khi uống có khả dụng sinh học cao hơn (trên 95%). Ofloxacin được dùng trong các bệnh [3]: 4 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com + Viêm phế quản nặng do vi khuẩn, viêm phổi, + Nhiễm khuẩn Chlamydia tại cổ tử cung hoặc niệu đạo có hoặc không kèm lậu, lậu không biến chứng, viêm tuyến tiền liệt, viêm đường tiết niệu.
+ Nhiễm khuẩn da và mô mềm. + Viêm đại tràng do nhiễm khuẩn. Ofloxacin được hấp thu nhanh và tốt qua đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học qua đường uống khoảng 100% và có nồng độ đỉnh huyết tương khoảng 3 - 4 µg/ml, trong 1 - 2 giờ sau khi uống 400 mg.
Hấp thu bị chậm lại khi có thức ăn nhưng tỷ lệ hấp thu không bị ảnh hưởng. Nửa đời trong huyết tương là 5 - 8 giờ; trong trường hợp suy thận, có khi kéo dài 15 - 60 giờ tùy theo mức độ suy thận [2, 3]. Thận là nơi thải ofloxacin chính, thuốc được lọc qua cầu thận và bài tiết qua ống thận. 75 - 80% thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa trong 24 đến 48 giờ, làm nồng độ thuốc cao trong nước tiểu.
Dưới 5% thuốc được bài tiết dưới dạng chuyển hóa trong nước tiểu; 4 đến 8% thuốc bài tiết qua phân. Metronidazol Metronidazol có tên theo IUPAC là 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1- yl)ethanol [1, 5], công thức cấu tạo được biểu diễn trên hình 1.2: CH2 - CH2 - OH O2N N CH3 N Hình 1.2: Công thức cấu tạo của metronidazol Metrodinazol có dạng tinh thể hoặc bột kết tinh trắng hơi vàng, không mùi, bền trong không khí nhưng bị sẫm màu dần khi tiếp xúc với ánh sáng. Metronidazol ít tan trong nước, axeton, rất khó tan trong ete [1, 5]. 5 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Metronidazol có tính chất của nhân imidazol và của nhóm nitro thơm.
Nhóm nitro trong phân tử metronidazole có tính chất tương tự như nitro trên vòng benzene, có tính chất điện hóa. Hoạt tính điện hóa của metronidazol trên điện cực giọt thủy ngân được A.M Bret dự đoán xảy ra quá trình khử nhóm nitro [29]: CH2 - CH2 - OH CH2 - CH2 - OH O2N N CH3 H2N N CH3 + 6e + 6H+ N + 2 H2O N Metrodinazol là thuốc kháng virus chống lại vi khuẩn kị khí và kí sinh trùng theo cách ức chế chọn lọc một số chức nǎng tế bào ở vi khuẩn làm cho chúng bị chết. Metronidazol có phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh như amip, Giardia và trên vi khuẩn kị khí. Cơ chế tác dụng của metronidazol còn chưa thật rõ.
Nồng độ trung bình có hiệu quả của metronidazol là 8 µg/ml hoặc thấp hơn đối với hầu hết các động vật nguyên sinh và các vi khuẩn nhạy cảm. Nồng độ tối thiểu ức chế các chủng nhạy cảm khoảng 0,5 µg/ml. Metronidazol thường hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống, đạt nồng độ trong huyết tương khoảng 10 µg/ml khoảng 1 giờ sau khi uống 500 mg. Nửa đời của metronidazol trong huyết tương khoảng 8 giờ.
Metronidazol chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và axit, thải trừ qua nước tiểu một phần dưới dạng glucuronid. Nửa đời thải trừ trung bình trong huyết tương khoảng 7 giờ. Nửa đời của chất chuyển hóa hydroxy là 9,5 - 19,2 giờ ở người bệnh có chức năng thận bình thường. Trên 80% liều uống được thải trừ qua thận trong 24 giờ, chủ yếu là các chất chuyển hóa.
Dưới 10% thải trừ dưới dạng chất mẹ. 6 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân. Ở người bệnh bị suy thận, nửa đời của chất mẹ không thay đổi, nhưng nửa đời của chất chuyển hóa hydroxy kéo dài gấp 4 đến 17 lần. Chuyển hóa metronidazol có thể bị ảnh hưởng nhiều khi bị suy gan nặng.
Metronidazol có thể loại khỏi cơ thể có hiệu quả bằng thẩm tách máu [3]. Clorpheniramin maleat Clorpheniramin maleat có tên theo IUPAC là 3 – (4 – clorophenyl) – N, N-dimety-3-pyridin-2-yl-propan-1-amin. Công thức cấu tạo được biểu diễn trên hình 1. Cl CH COOH Hình 1.3: Công thức cấu tạo của clorpheniramin maleat Clorpheniramin maleat có dạng bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng, dễ tan trong nước, tan được trong etanol, cloroform [1, 5, 53].
Trong thành phần của clorpheniramin maleat có hai hợp phần: clorpheniramin và axit maleic, có liên kết đôi C=C, nhóm này có thể có hoạt tính điện hóa. Jacobsen [46] đề nghị phản ứng điện cực như sau: CHCOOH CH2COOH + R. CHCOOH CH2COOH Clorpheniramin maleat là thuốc kháng histamin thế hệ 1. Clorpheniramin maleat được sử dụng với liều 2 hoặc 4 mg trong chế phẩm đơn thành phần hoặc phối hợp với các thành phần khác như paracetamol, 7 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com pseudoephedrin, phenylephrin, phenylpropalamin, dextromethorphan trong chế phẩm đa thành phần.
Clorpheniramin là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần. Như hầu hết các kháng histamin khác, clorpheniramin cũng có tác dụng phụ chống tiết acetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá thể. Tác dụng kháng histamin của clorpheniramin thông qua phong bế cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động. Clorpheniramin maleat được dùng để điều trị viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm và những triệu chứng dị ứng khác như: mày đay, viêm mũi vận mạch do histamin, viêm kết mạc dị ứng, viêm da tiếp xúc, phù mạch, dị ứng thức ăn, phản ứng huyết thanh; côn trùng đốt; ngứa ở người bệnh bị sởi hoặc thủy đậu.
Hiện nay, clorpheniramin maleat thường được phối hợp trong một số chế phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy nhiên, thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus. Clorpheniramin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết tương trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong khoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống.
Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Clorpheniramin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa gồm có desmethyl - didesmethyl- clorpheniramin và một số chất chưa được xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính. Nồng độ clorpheniramin trong huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác dụng.
Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một lượng nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ và ở người bệnh suy thận mạn, kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clorpheniramin được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp.
Lớp 8 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com ngoài được hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp trong chỉ được hấp thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài bằng tác dụng của hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ [3]. Cefadroxil Cefadroxil là (6R,7R)-7-{[(2R)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino}-3- methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrat.
Cefadroxil là cephalosporin nhóm ba thế hệ thứ nhất, là kháng sinh dùng theo đường uống có phổ kháng khuẩn tương tự cefalexin [1, 3, 5, 53]. O H H H HO N S NH2 N O CH3 COOH Hình 1.4: Công thức cấu tạo của cefadroxil Cefadroxil có cả tính chất axit gây ra bởi nhóm cacboxyl (pKa1 = 4,5) và nhóm phenol (pKa2 = 10) và tính bazơ gây ra bởi nhóm amin, tùy pH của môi trường có thể tồn tại ở dạng phân tử hoặc ion [65]. Các cephalosporin có điểm chung về cấu trúc là gồm một vòng amit bốn cạnh azetidin-2- on (còn được gọi là vòng -lactam) gắn với một dị vòng sáu cạnh. Với cấu trúc như vậy, các cephalosporin có đặc điểm chung là khá bền vững trong môi trường axit, không bền trong môi trường kiềm do mở vòng -lactam.
Vòng -lactam nhạy cảm với sự tấn công của tác nhân ái nhân (AN) tạo ra các dẫn xuất của axit cephalosporic không có hoạt tính kháng sinh. 9 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Trong môi trường kiềm cefadroxil bị thủy phân mở vòng lactam tạo ra các sản phẩm: O O H H S - H H S R1 C C N OH R1 C C N CH o N t NH2 NH2 O= C HN O R2 R2 =- - O COOH O O COO C C - - OH R1 HC NH OH R1 HC NH R2 o S o t HN CH t HN CH CH = N C=C CH2 SH C HN C - R2 COO O - O COO Sản phẩm thủy phân của cefadroxil trong môi trường kiềm có phản ứng như những chất khử cực. Quá trình khử trên điện cực giọt thủy ngân có thể xảy ra ở các liên kết đôi C = C hoặc C = N, tuy nhiên dễ xảy ra ở lên kết C = N hơn. O C R1 HC NH R2 HN CH CH = N C=C CH2 SH + 2e + 2 H2O C - COO O O C R1 HC NH R2 HN - CH CH2 NH C=C CH2 SH + 2 HO C - COO O *Ghi chú: R1 là (HO-C6H5-); R2 là (CH3-) Cefadroxil có tác dụng diệt khuẩn, ngăn cản sự phát triển và phân chia của vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Cefadroxil có tác dụng diệt nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm. 10 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Cefadroxil được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn thể nhẹ và trung bình do các vi khuẩn nhạy cảm [2, 3]: + Nhiễm khuẩn đường tiết niệu + Nhiễm khuẩn đường hô hấp + Nhiễm khuẩn da và mô mềm + Các nhiễm khuẩn khác: Viêm xương tủy, viêm khớp nhiễm khuẩn. Cefadroxil bền vững trong axit và được hấp thụ rất tốt ở đường tiêu hóa. Với liều uống 500 mg hoặc 1000mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng với khoảng 16 và 30 µg/ml, đạt được sau 1 giờ 30 phút đến 2 giờ.
Thức ăn không làm thay đổi sự hấp thụ thuốc. Nửa đời của thuốc trong huyết tương là khoảng 1 giờ 30 phút ở người chức năng thận bình thường; thời gian này kéo dài trong khoảng từ 14 đến 20 giờ ở người suy thận.