ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm âm đạo là một trong những vấn đề phổ biến nhất trong y học lâm sàng và đây cũng là lý do thường được nhắc đến khi đến gặp bác sĩ sản phụ khoa. Viêm âm đạo do vi khuẩn (BV), rối loạn hệ vi sinh vật âm đạo, là nguyên nhân phổ biến của các triệu chứng ở âm đạo và có liên quan đến tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục, HIV và các kết quả bất lợi khi mang thai. Một nghiên cứu xác định tỷ lệ viêm âm đạo liên quan vi khuẩn trong một mẫu đại diện là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (14-49 tuổi) ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ mắc BV là 29,2% (khoảng tin cậy 95% là từ 27,2% đến 31,3%) tương ứng với 21 triệu phụ nữ mắc BV; chỉ có 15,7% phụ nữ bị BV cho biết có các triệu chứng ở âm đạo, 84% phụ nữ mắc BV không báo cáo các triệu chứng. [14] BV dường như làm tăng nguy cơ bệnh viêm vùng chậu, sau phá thai và viêm nội mạc tử cung sau sinh, sau cắt tử cung, nhiễm trùng vết cắt âm đạo, viêm màng ối, chuyển dạ sớm và sinh non, ảnh hưởng đến sinh hoạt hằng ngày của người bệnh và ảnh hưởng lớn đến sức khỏe sinh sản.
Hiện nay để điều trị bệnh người ta thường sử dụng kháng sinh đường uống, viên đặt âm đạo hoặc kem bôi, dùng hai lần một ngày trong vòng từ 5 đến 7 ngày. Metronidazole (MTZ) là một kháng sinh nhóm nitroimidazole, có tác dụng kháng khuẩn trong môi trường kỵ khí chống lại hầu hết các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc. Sự đề kháng MTZ trên các vi khuẩn này chỉ xảy ra ở một số ít trường hợp. Vì vậy, MTZ thường được chỉ định trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn âm đạo.
Với các dạng bào chế như viên uống, viên đạn đặt âm đạo hay kem bôi thường gây ra tác dụng phụ toàn thân hoặc gây khó chịu, kích ứng tại vùng thuốc tác dụng. Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh và đưa dược chất đến đích tác động trên da gần như hoàn toàn, hiệu quả trị liệu cao và hầu như không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân. Đã có các đề tài nghiên cứu về gel in situ chứa MTZ nhằm tận dụng các ưu điểm của hệ tạo gel thuận nghịch, đặc biệt là hệ tạo gel thuận nghịch theo nhiệt độ. 2 Đề tài “Nghiên cứu bào chế gel in situ chứa 0,75% metronidazol dùng trong phụ khoa” được thực hiện với mục đích cụ thể như sau: - Xây dựng phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn của gel in situ và nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75%.
- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng metronidazol trong chế phẩm bằng quang phổ UV- Vis. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2. VIÊM ÂM ĐẠO Viêm âm đạo là chẩn đoán phụ khoa phổ biến nhất trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu. Ở khoảng 90% phụ nữ bị ảnh hưởng, tình trạng này xảy ra thứ phát sau viêm âm đạo do vi khuẩn, nhiễm nấm Candida âm hộ hoặc Trichomonas.
Viêm âm đạo phát triển khi hệ vi khuẩn trong âm đạo bị thay đổi do tác nhân gây bệnh hoặc do sự thay đổi của môi trường âm đạo tạo điều kiện cho mầm bệnh sinh sôi. [15] Thành phần chủ yếu trong môi trường âm đạo ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bình thường là Lactobacillus. Các vi khuẩn có lợi này giữ cho pH âm đạo trong phạm vi bình thường (3,8 đến 4,5), do đó ngăn ngừa sự phát triển quá mức của vi khuẩn gây bệnh. Ngoài ra, nồng độ cao estrogen giúp duy trì độ dày âm đạo, đẩy mạnh phòng ngừa tại chỗ.
Các yếu tố có xu hướng tăng quá mức các mầm bệnh nhiễm khuẩn âm đạo bao gồm: sử dụng kháng sinh (có thể làm giảm lượng vi khuẩn lactobacillus), pH âm đạo kiềm hoá do máu kinh nguyệt, tinh dịch, hoặc giảm lactobacilli, vệ sinh kém, gãi thường xuyên, mang thai, đái tháo đường, vật thể lạ trong âm đạo,… Viêm âm đạo thường do nhiễm trùng. Các loại phổ biến nhất là viêm âm đạo do vi khuẩn, viêm âm đạo do nấm Candida, viêm âm đạo Trichomonas (thường là lây truyền qua đường tình dục). Đôi khi do nhiễm trùng khác (ví dụ: bệnh lậu, nhiễm Chlamydia) gây tiết dịch nhiều. Herpes sinh dục đôi khi gây ra ngứa âm đạo nhưng biểu hiện điển hình là đau và loét.
[37] Viêm âm đạo do vi khuẩn là viêm âm đạo lây nhiễm phổ biến nhất. Nguyên nhân không rõ. Các mầm bệnh kỵ khí phát triển quá mức bao gồm Prevotella sp, Peptostreptococcus sp, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp, và Mycoplasma hominis, làm tăng nồng độ từ 10 đến 100 lần và thay thế các lactobacilli bảo vệ bình thường. 4 Viêm âm đạo do vi khuẩn dường như làm tăng nguy cơ bệnh viêm vùng chậu, sau phá thai và viêm nội mạc tử cung sau sinh, sau cắt tử cung, nhiễm trùng vết cắt âm đạo, viêm màng ối, chuyển dạ sớm và sinh non.
Các triệu chứng để nhận biết viêm âm đạo là: khí hư âm đạo có mùi hôi, xám, và mỏng. Thông thường, có mùi cá tanh, thường trở nên nặng hơn khi khí hư kiềm hơn sau quan hệ và hành kinh. Ngứa và kích ứng là phổ biến. Ban đỏ và phù nề không phổ biến.
Mục tiêu điều trị chung: Điều trị đặc hiệu theo nguyên nhân bao gồm các thuốc kháng sinh đường uống hoặc bôi tại chỗ. Điều trị không dùng thuốc bằng cách vệ sinh sạch sẽ, tránh gây nhiễm khuẩn từ đường hậu môn. Cấu trúc hóa học Hình 2.1 Cấu trúc hóa học của MTZ. Metronidazol: 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl) ethanol CTPT: C6H9N3O3 Phân tử lượng: 171,2.
Tính chất lý hóa Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng. Khó tan trong nước, trong aceton, ethanol 96% và trong methylen clorid. 5 Phổ UV-Vis: MTZ có một cực đại hấp thụ tại 277 nm trong dung dịch acid hydrochlorid 0,1 N; 319 nm trong môi trường nước hay base; 310 nm trong dung môi methanol. Phổ tác động Phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh như Amip, Giardia và vi khuẩn kỵ khí.
Phổ tác dụng nói chung MTZ có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn kỵ khí và nhiều loại động vật nguyên sinh. Thuốc cũng có độc với cả các tế bào thiếu oxy hoặc giảm tiêu thụ oxy. MTZ không có tác dụng với nấm, virus và hầu hết các vi khuẩn hiếu khí và vi khuẩn kỵ khí không bắt buộc (tùy ý). Với vi khuẩn: in vitro, MTZ có tác dụng với nhiều loại vi khuẩn gram âm kỵ khí như Bacteroides fragilis, B.
vulgaris, Porphyromonas asaccharolytic, P. gingivalis, Prevotella bivia, P. intermedia, Fusobacterium và Veillonella; Một số chủng Mobiluncus; Thuốc cũng có tác dụng trên một số chủng kỵ khí gram dương như Clostridium, C. perfringens, Eubacterium, Peptococus, và Peptostreptococus.
Hầu hết các chủng Gardnerella vaginalis chỉ nhạy cảm với MTZ ở nồng độ cao. Tuy nhiên, chất chuyển hóa 2-hydroxy của MTZ có tác dụng trên vi khuẩn này gấp khoảng 4 - 8 lần so với MTZ, và do vậy thuốc có tác dụng in vivo. MTZ có tác dụng hạn chế trên Lactobacillus hoặc các vi khuẩn hiếu khí khác phân lập từ âm đạo. In vitro, nồng độ tối thiểu ức chế 90% (MIC90) các chủng vi khuẩn kỵ khí gram âm và dương nhạy cảm khoảng 0,125 - 6,25 µg /ml.
Nghiên cứu cho thấy nếu nồng độ ức chế tối thiểu của thuốc vào khoảng ≤ 8 µg/ml, thì được coi là nhạy cảm với MTZ, và nếu nồng độ đó ≥ 32 µg/ml thì xem như vi khuẩn đã kháng thuốc. Với động vật nguyên sinh: MTZ có tác dụng với Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia và Balantidium coli. In vitro, hầu hết các chủng E. vaginalis bị ức chế ở nồng độ thấp hơn 3 µg/ml và hầu hết các chủng G.
lamblia bị ức chế ở nồng độ khoảng từ 0,8 – 32 µg/ml. Nhạy cảm với metronidazole của các sinh vật nhạy cảm thường gặp. [11] Tính nhạy MIC90 Sinh vật cảm (phạm vi Khoảng tham chiếu (mg/L) MIC) (mg/l) Động vật nguyên sinh Trichomonas vaginalis 0,06 - 6,2 3-9 Giardia lamblia 0,05 - 50 10,11 Entamoeba histolytica 0,3 - 0,625 12,13 18,25,26,30,31,35 - Vi khuẩn kỵ khí gram âm 38,40 - 43 Bacteroides Fragilis 0,01 – 25 0,5 - 4 18,25,31,33,35,37 - hoặc Bacteroides Spp. 0,25 - ≥ 256 0,5 - 6,2 41,43,44 Fusobacterium 0,0625 - 32 0,5 - 4 18,25,31,33,41,43 Prevotella 1,0 - ≥ 28 4 41 Gardnerella vaginalls 10 - 40 4,0 - ≥ 128 44,57,58 Actinobacillus 0,25 - ≥ 64 36 51 Campylobacterfetus 56 Vi khuẩn kỵ khí gram dương Peptostreptococcus ≤ 0,06 - ≥ 8 0,25 - ≥ 8 25,30,40 - 42 Clostridiumperfringens ≤ 0,1 - ≥ 128 0,5 - 4 25,30,31,40 - 43,53,54 Clostridium difficile 0,125 – 4 2-8 40,41 Viết tắt: MIC = nồng độ ức chế tối thiểu; MIC90 = Giá trị MIC cần thiết để ức chế sự phát triển của 90% các chủng.
Cơ chế tác động MTZ là một nitroimidazole, có tác dụng kháng khuẩn trong môi trường kỵ khí chống lại hầu hết các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc. Một khi MTZ xâm nhập vào cơ thể 7 sinh vật bằng cách khuếch tán thụ động và được hoạt hóa trong tế bào chất của vi khuẩn kỵ khí nhạy cảm, nó sẽ bị giảm; quá trình này bao gồm các protein vận chuyển điện tử nội bào như ferredoxin, chuyển điện tử đến nhóm nitro của MTZ và hình thành gốc tự do nitroso tồn tại trong thời gian ngắn. Do sự thay đổi này của phân tử MTZ, một gradient nồng độ được tạo ra và duy trì để thúc đẩy sự vận chuyển nội bào của thuốc. Dạng khử của MTZ và các gốc tự do có thể tương tác với DNA dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và phân hủy DNA dẫn đến chết vi khuẩn.
Cơ chế hoạt động chính xác của MTZ là không rõ ràng. [38] Trong tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA làm ngừng quá trình sao chép, cuối cùng làm tế bào bị chết. Nghiên cứu in vitro cho thấy một vài yếu tố ảnh hưởng tương đối tới độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc đặc biệt là điều kiện yếm khí của môi trường nuôi cấy.
Sự tương tác giữa các vi khuẩn và MTZ cũng đã thấy mô tả, như MTZ có thể ức chế E. coli khi có mặt B. fragilis và tăng tỷ lệ diệt khuẩn với B. fragilis khi môi trường có E.
Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ 2.