Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ SUY TIM 1. Định nghĩa suy tim Theo khuyến cáo của Hội Tim Châu Âu (ESC) 2016: “suy tim là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi các triệu chứng điển hình (ví dụ: khó thở, phù chân và mệt mỏi) mà có thể đi kèm với các dấu hiệu thực thể (ví dụ: nhịp tim nhanh, nhịp thở nhanh, tĩnh mạch mạch cổ nổi, ran ở phổi và phù ngoại vi) gây ra bởi bất thường cấu trúc và/hoặc chức năng tim mạch, dẫn đến cung lượng tim giảm và/hoặc áp lực trong buồng tim cao lúc nghỉ hoặc khi gắng sức/tress. Tái cấu trúc tim trong suy tim Tái cấu trúc tâm thất trái do một loạt các biến cố phức tạp xảy ra ở mức độ tế bào và phân tử.
Những thay đổi này bao gồm: phì đại tế bào cơ tim; thay đổi tính chất co của tế bào cơ, mất cơ liên tục do hoại tử, chết tế bào theo chương trình và chết tế bào tự động do thực bào. Tái cấu trúc thất trái là sự thay đổi thể tích, khối lượng cơ tâm thất trái, hình dạng thất trái và cấu tạo của tim xảy ra sau khi tim bị tổn thương và/hoặc có tình trạng bất thường huyết động. Tái cấu trúc thất trái góp phần làm tiến triển suy tim bởi vì gánh nặng cơ học gây ra do sự thay đổi hình dạng của tâm thất trái bị tái cấu trúc. Thêm vào đó là sự tăng thể tích cuối tâm trương, thành thất trái mỏng xảy ra khi tâm thất trái bắt đầu giãn ra, dẫn đến sự không tương thích hậu tải, có thể góp phần giảm thể tích của một nhát bóp.
Giãn tâm thất trái càng nhiều cũng làm cho các dây chằng cột cơ giãn theo và làm hở van 2 lá chức năng dẫn đến quá tải huyết động tâm thất trái nhiều hơn nữa. Kết hợp các cơ chế với nhau, quá tải áp lực do tái cấu trúc thất trái góp phần làm tiến triển suy tim. 3 Tái cấu trúc tim là một yếu tố quan trọng quyết định kết cục lâm sàng của suy tim, vì nó có liên quan đến tiến triển và tiên lượng xấu của bệnh. Quá trình tái cấu trúc tim và xơ hóa mô kẽ, thúc đẩy sự biến đổi chất nền ngoại bào, là một yếu tố quan trọng có liên quan với biến cố lâm sàng, sự tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu ở bệnh nhân suy tim.
Biểu hiện lâm sàng của tái cấu trúc tim là sự thay đổi về mặt hình thái và chức năng tim, còn biểu hiện mô học là sự rối loạn các cấu trúc như phì đại tế bào cơ tim, tăng sinh nguyên bào sợi tim, xơ hóa và chết tế bào. Vì vậy, mục tiêu được đặt ra trong điều trị suy tim chính là làm chậm lại hay đảo ngược quá trình tái cấu trúc này. Chẩn đoán suy tim Chẩn đoán suy tim theo ESC 2016, theo lưu đồ sau: Hình 1.2: Lưu đồ chẩn đoán suy tim (khởi phát không cấp) theo ESC 2016 1. TỔNG QUAN VỀ SIÊU ÂM TIM TRONG SUY TIM.
Siêu âm tim đánh giá mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương của các buồng thất. Siêu âm tim giúp tìm các nguyên nhân suy tim và đánh giá tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim. Siêu âm tim là phương pháp thông dụng để đánh giá chức năng thất trái qua các thông số như: phân suất co cơ, thể tích cuối tâm thu, thể tích cuối tâm trương, đặc biệt là phân suất tống máu (EF) thất trái. TỔNG QUAN VỀ BNP TRONG SUY TIM.
Peptide natri lợi niệu loại B (BNP) được tiết ra chủ yếu từ tế bào cơ tim và nguồn tiết chủ yếu là từ thất trái trong giai đoạn đầu suy tim: khi bệnh tiến triển thì tâm nhĩ và thất phải cũng tiết nhiều peptide natri 4 lợi niệu type B. Nồng độ BNP tăng lên khi có gia tăng áp lực trong thất trái hoặc với sự gia tăng thể tích đổ đầy thất trái, do đó BNP phản ánh sự rối loạn chức năng thất trái. TỔNG QUAN VỀ GALECTIN-3 HUYẾT THANH TRONG SUY TIM Cấu trúc galectin-3: Galectin-3 là một thành viên trong họ lectin thuộc loại Chimera có 1 liên kết carbohydrat và 1 liên kết không carbohydrate. Là một protein được mã hóa bởi gene LGALS3, định vị trên nhiễm sắc thể 14 tại vị trí q21-q22 và có trọng lượng phân tử 29- 35 kDa.
Galectin-3 có một đầu tận C (CRD: carbohydrate recognition Domain) có dạng hình cầu khoảng 130 axit amin. Đầu C tiếp nối bởi một đuôi dài là miền H và kết thúc bởi đầu tận N; Đầu N tận mở rộng được tạo thành từ sự lặp đi lặp lại song song nhau của các chuỗi axit amin (tổng cộng 110-130 axit amin). Đầu C tận chịu trách nhiệm về hoạt động của lectin, đầu N tận là cần thiết cho các hoạt động sinh học đầy đủ của galectin-3. Chức năng của galectin-3: Galectin-3 là một protein gắn với β- galactose, tan được trong nước và được tiết ra bởi các đại thực bào bị kích hoạt.
Cơ chế hoạt động chính là gắn kết và kích hoạt nguyên bào sợi hình thành collagen và mô sẹo, dẫn đến xơ hóa cơ tim tiến triển. Galectin-3 có trong nhân lẫn tế bào chất, và có khả năng di chuyển từ tương bào vào trong nhân qua con đường trực tiếp hay gián tiếp. Galectin-3 có khả năng gắn kết với bề mặt các tế bào và chất nền ngoại bào polysacarit. Galectin-3 tham gia vào nhiều quá trình sinh học như kết dính tế bào-tế bào và tế bào-chất nền ngoại bào; tăng trưởng và biệt hóa tế bào; chu kỳ tế bào; truyền tín hiệu; chết tế bào theo chương trình và tăng sinh mạch máu.
Vai trò của galectin-3 trong tái cấu trúc và xơ hóa tim Đã có nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cũng như trên người chứng minh galectin-3 có vai trò quan trọng trong quá trình tái cấu trúc và xơ hóa tim. Sự xơ hóa tim qua các cơ chế khác nhau như nguyên bào sợi tim khi tiếp xúc với galectin-3 tái tổ hợp dẫn đến sự tăng sinh, biệt hóa, và tăng sản xuất collagen. Khi có stress hay tổn thương tim làm tăng tiết galectin-3 gây ra tăng sinh, biệt hóa nguyên bào sợi tim thành nguyên bào sợi cơ tim ở ngoại bào. Galectin-3 tương tác với proteoglycan xuyên màng như syndecan tạo thành procollagen và tăng sản xuất collagen ngoại bào.
Cuối cùng các collagen liên kết chéo và lắng đọng trong cơ tim làm 5 tăng thêm tình trạng xơ hóa cơ tim, tái cấu trúc tim và gây rối loạn chức năng tim. Xơ hóa tim được coi là tổn thương không thể hồi phục trong các bệnh tim mạch khác nhau, một trong những bệnh do xơ hóa tim thường gặp là suy tim. Tuy nhiên, việc chẩn đoán và điều trị sớm xơ tim là hạn chế. Bằng chứng gần đây cho thấy rằng galectin-3 là một chỉ điểm sinh học mới của xơ hóa tim, và có liên quan với sự tăng nguy cơ suy tim và tử vong.
Phân tầng nguy cơ dài hạn của galectin-3 trong suy tim Galectin-3 huyết thanh đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cho phép đánh giá tiên lượng bệnh nhân suy tim mạn tính. Sử dụng galectin-3 như một chỉ điểm ngoại bào về tái cấu trúc và tiên lượng dài hạn về tỷ lệ bệnh và tử vong. Phân tầng nguy cơ ngắn và trung hạn của galectin-3 huyết thanh trong suy tim Trong hướng dẫn hiện hành về điều trị suy tim của Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ (ACC/AHA) năm 2017 đã đưa việc định lượng nồng độ các chỉ điểm sinh học của tổn thương hay xơ hóa cơ tim trong đó có galectin-3 trong suy tim cấp (nhóm IIb, mức chứng cứ A) và suy tim mạn giai đoạn C, D (nhóm IIb, mức chứng cứ B) nhằm mục đích tiên lượng và phân tầng nguy cơ. Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Tim Mạch và khoa Tiêu Hóa - Bệnh viện Trưng Vương - thành phố Hồ Chí Minh. Các đối tượng đủ tiêu chuẩn chọn lựa và không có tiêu chuẩn loại trừ được chọn vào nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành chọn đối tượng nghiên cứu từ tháng 09/2016 – 06/2020. Nhóm bệnh: Gồm 111 bệnh nhân suy tim, thỏa các tiêu chuẩn loại trừ.
Nhóm chứng: Gồm 97 bệnh nhân vào viện tại khoa Tim mạch và khoa Tiêu hóa: không có các dấu hiệu và triệu chứng nghi ngờ suy tim, điện tâm đồ và siêu âm tim bình thường. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. Phương pháp chọn mẫu Chúng tôi chọn mẫu ngẫu nhiên. Cỡ mẫu: Tính cỡ mẫu theo công thức ước tính cỡ mẫu để khảo sát mối tương quan: C n 3 0,25(log(1 r/1 r))2 2.
Các bước tiến hành nghiên cứu lâm sàng Nghiên cứu này được thực hiện theo tiến trình như sau: - Bệnh nhân vào viện nghi ngờ suy tim: xét nghiệm BNP, CTM và sinh hóa cơ bản, siêu âm tim doppler chẩn đoán xác định suy tim Xét nghiệm galectin-3 huyết thanh Đánh giá và theo dõi trong thời gian nằm viện: suy tim nặng hơn, rối loạn nhịp thất, hội chứng động mạch vành cấp, tử vong do mọi nguyên nhân. Tái cấu trúc tim (dựa trên siêu âm tim) xét nghiệm BNP, galectin-3 huyết thanh và siêu âm tim trước khi xuất viện. - Nhóm chứng: Bệnh nhân không suy tim xét nghiệm galectin-3 huyết thanh và siêu âm tim. Định lượng galectin-3 huyết thanh Lấy và lưu trữ mẫu máu Lấy mẫu ở đối tượng nghiên cứu: tiến hành rút trên 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống serum (ống đỏ có hạt) không có chất chống đông EDTA, để yên khoảng 1 giờ để tự chiết tách huyết thanh được quay ly tâm 3000 vòng/phút trong 15 phút và huyết thanh sang type trắng có nắp đậy.
Sau đó mẫu được lưu trữ ở nhiệt độ khoảng -22°C đến -25°C và mỗi đợt các mẫu sẽ được rã đông duy nhất một lần để thực hiện xét nghiệm định lượng galectin-3 tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Trưng Vương. Thực hiện xét nghiệm Xét nghiệm galectin-3 huyết thanh bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch hai bước sử dụng công nghệ vi hạt hóa phát quang để xác định nồng độ galectin-3 trong huyết thanh người hay huyết tương EDTA trên máy ARCHITECT. Kết quả của phản ứng hóa phát quang được tính bằng đơn vị ánh sáng tương đương (RLU). Sự tương quan trực tiếp giữa lượng galectin-3 và RLU sẽ được bộ phận quang học trong hệ thống máy ARCHITECT phát hiện.
Máy xét nghiệm miễn dịch tự động Architect i2000SR của hãng Abbott, Hoa Kỳ tại khoa Sinh Hóa bệnh viện Trưng Vương. Bộ kit xét nghiệm galectin-3 của hãng Abbott, Hoa Kỳ.