mở đầu (procaspase-9), từ đó hoạt hóa dòng caspase sát thủ để điều dẫn sự chết tế bào. Bcl-2 điều hòa con đƣờng apoptosis nội bào bằng cách kiểm soát sự phóng thích Cyt c và các protein khác từ khoảng gian màng của ty thể vào tế bào chất. Bcl-2 có hai loại: pro-apoptosis Bcl-2 gia tăng sự giải phóng Cyt c và kích thích sự chết của tế bào; anti-apoptosis Bcl-2 có tác dụng ngƣợc lại, ức chế sự giải phóng Cyt c từ đó kìm h m sự chết của tế bào [32, 60]. Nồng độ Ca2+ trong ty thể cũng quyết định đến sự sống còn của tế bào.
Sự kích hoạt nhóm protein pro-apoptosis Bcl-2 đòi hỏi nồng độ ion Ca2+ trong ty thể phải đủ lớn, từ đó dẫn đến các rối loạn về chức năng của ty thể, kích thích giải phóng Cyt c 9 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com và hoạt hóa caspase. Mặt khác, khi một lƣợng lớn Ca2+ tích tụ trong ty thể, sẽ tƣơng tác với cyclophilin D để kích thích mở lỗ bán thấm trên màng trong của ty thể làm chất nền bị trƣơng lên làm vỡ màng ty thể và phát tán Cyt c. Hơn nữa, Ca2+ còn kích thích sự tổng hợp các gốc tự do có hoạt tính cao (ROS). Sự dƣ thừa ROS trong ty thể hoạt động nhƣ chất trung gian của các con đƣờng truyền tín hiệu chết theo chƣơng trình [34].
Những rối loạn chức năng của ty thể gây ra bởi sự sai hỏng DNA và các yếu tố làm tổn thƣơng gen dẫn đến một kết quả chắc chắn là sự chết tế bào theo chƣơng trình. Hệ gen ty thể và đặc điểm di truyền của hệ gen ty thể 1. Hệ gen ty thể Ty thể là bào quan có hệ gen riêng, nhân bản độc lập với gen nhân. DN ty thể ngƣời tồn tại ở dạng mạch vòng kép, có kích thƣớc 16.569 bp, gồm 37 gen m hóa cho 2 phân t RN ribosome, 22 phân t RN vận chuyển và 13 phân t protein là thành phần cần thiết trong các phức hợp của chuỗi hô hấp.
Hệ gen ty thể [11] 10 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com ND1-ND6 và ND4L m hóa 7 tiểu đơn vị của phức hợp (N DH-ubiquinone oxidoreductase), Cyt b là tiểu đơn vị phức hợp III chỉ đƣợc m hóa bởi mtDN (ubiquinol cytochrome c oxidase reductase), COX 1-3 m hóa cho 3 tiểu đơn vị của phức hợp V ( TP synthase). Các phân t protein còn lại của chuỗi hô hấp đƣợc m hóa bởi gen nhân, đƣợc dịch m trong tế bào chất, sau đó đƣợc vận chuyển vào bên trong ty thể [59]. Đặc biệt, so với hệ gen nhân, hệ gen ty thể chứa rất ít trình tự không m hóa Phe xen kẽ với vùng m hóa. D-loop nằm giữa gen tRN (gen MT-TK) và tRNAPro (gen MT-TP) là vùng không m hóa lớn nhất và có vai trò quan trọng trong điều hòa quá trình sao chép và phiên m của hệ gen ty thể, chứa promoter cho sự phiên m chuỗi nặng (H) và chuỗi nhẹ (L), chứa điểm khởi đầu của quá trình tái bản.
Hai gen mã hóa cho rRNA (12S và 16S rRNA) và 22 gen mã hóa cho 22 tRNA đƣợc nằm giữa các gen m hóa cho protein. Các gen này cung cấp các RN cần thiết cho sự tổng hợp protein bên trong ty thể [11]. Hệ gen ty thể sao chép độc lập với hệ gen nhân bằng một hệ thống riêng trong ty thể nhƣng các enzyme cho quá trình tái bản lại do hệ gen nhân m hóa. Quá trình phiên m và dịch mã của DN ty thể lại đƣợc điều khiển bởi gen nhân.
Hệ gen ty thể đƣợc phiên m từ một điểm khởi đầu nằm trên vùng D-loop, bản phiên m sau đó đƣợc endonuclease phân cắt để hình thành nên phân t rRNA 12S và 16S, tRNA và mRNA tiền thân. Phân t mRN hoàn thiện của ty thể không đƣợc gắn mũ nhƣng có đuôi poly. Mô hình phiên m trên có nhiều điểm giống với một operon của vi khuẩn [11, 59]. Các tế bào ngƣời có thể chứa tới hàng ngàn bản sao mtDN trong một tế bào và có số lƣợng dao động tùy thuộc vào nhu cầu s dụng năng lƣợng của từng loại tế bào.
Số bản sao mtDN giảm nhiều lần trong quá trình tạo tinh trùng nhƣng dƣờng nhƣ tăng đột ngột trong quá trình tạo trứng. Số lƣợng bản sao mtDN thay đổi rất lớn ở các mô khác nhau và đƣợc kiểm soát nghiêm ngặt trong thời kỳ đầu của quá trình phát triển của động vật. Số bản sao mtDN tăng khi quá trình trao đổi chất tăng [46]. 11 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.
Đặc điểm di truyền của hệ gen ty thể Sự di truyền của các gen trên mtDN là sự di truyền qua tế bào chất. Giống nhƣ các DN ngoài nhân, DN ty thể đƣợc di truyền theo dòng mẹ, ngƣời mẹ truyền gen ty thể cho các con, nhƣng chỉ con gái của bà mới có thể truyền các kiểu gen này cho thế hệ tiếp theo. Cơ chế di truyền này đƣợc lý giải bởi tế bào trứng của ngƣời phụ nữ trung bình chứa khoảng 100.000 phân t DN ty thể, trong đó một tinh trùng khỏe mạnh chỉ chứa trung bình 100 - 1500 phân t , mặt khác sự suy thoái của mtDN trong đƣờng sinh dục nam và sự phá hủy mtDN của tinh trùng khi vào tế bào trứng là rất rõ ràng nên mtDN trong tế bào hợp t thƣờng chỉ đƣợc thừa hƣởng từ trứng [29, 61]. Đối với các gen nằm trong nhân của tế bào sinh vật nhân chuẩn, chúng tuân theo các quy luật hoạt động của nhiễm sắc thể trong các cơ chế phân bào.
Nhƣng hệ gen ty thể lại không tuân theo những quy luật đó mà các tính trạng do chúng xác định có những kiểu di truyền riêng đặc trƣng cho chúng. Đột biến mtDN đƣợc truyền từ mẹ sang con nhƣng tỷ lệ số bản sao mang đột biến ở mẹ và con khác nhau, các cá thể mang đột biến trong một phả hệ gia đình cũng có sự thay đổi về tần suất đột biến vì vậy mức độ biểu hiện bệnh ở mẹ và các con có thể rất khác nhau [29, 46]. Một đặc điểm khác biệt nổi bật về tính di truyền gen ty thể là tần số xuất hiện của gen đột biến giữa mẹ và con cái. Ví dụ, một ngƣời mẹ khỏe mạnh mang đột biến mtDN có thể sinh ra hai ngƣời con với tần suất mang gen đột biến hoàn toàn khác nhau, một ngƣời con khỏe mạnh và một ngƣời con có biểu hiện bệnh trầm trọng ngay từ khi còn nhỏ.
Kiểu di truyền này đƣợc gọi là “nút cổ chai”, theo đó tần suất mang mtDN đột biến của các thế hệ con cháu khác nhau đáng kể và cũng khác với mẹ [14, 46, 50]. Tính chất không đồng nhất và tốc độ đột biến của ty thể Mỗi tế bào có thể chứa hàng ngàn bản sao DN. Vì vậy, khi xuất hiện đột biến thì trong cùng một mô có thể có cả mtDN bình thƣờng và mtDN đột biến, hiện 12 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com tƣợng này đƣợc gọi là tính không đồng nhất (Heteroplasmy). Nếu các bản sao của mtDN đều giống nhau thì đƣợc gọi là đồng nhất giữa các bản sao ty thể (Homoplasmy).
Số bản sao mtDN đột biến so với tổng lƣợng mtDN của tế bào sẽ xác định mức độ heteroplasmy, là một nhân tố quyết định mức độ nghiêm trọng của bệnh. Đa số các đột biến mtDN gây bệnh đều tồn tại ở dạng heteroplasmy. Những hiểu biết về mức độ dị plasmid của ngƣời mang đột biến là thông số quan trọng để có thể tiên lƣợng đƣợc tình trạng bệnh lý và sự di truyền của đột biến gen ty thể [14]. mtDNA có tốc độ đột biến cao gấp 10 - 20 lần so với DN trong nhân, do hệ gen ty thể ở dạng trần (không liên kết với các protein bảo vệ kiểu histone nhƣ hệ gen nhân), không chứa trình tự intron, hệ gen ty thể dễ tiếp xúc với các gốc tự do [54].
Ngoài ra, ty thể không có cơ chế s a chữa DN hiệu quả nhƣ với DNA trong nhân. Hiện nay, đ có nhiều đột biến gen ty thể gây bệnh đƣợc phát hiện và nghiên cứu. Các đột biến gen ty thể này thƣờng gây ra các triệu chứng khác nhau, tuy nhiên chủ yếu tập trung vào cơ, thần kinh và các chuyển hóa của cơ thể. ĐỘT BI GE TY THỂ V B H IÊ QU 1.
ác loại đột biến gen ty thể Bộ gen ty thể có tỷ lệ đột biến rất cao, cao hơn từ 10 đến 20 lần so với đột biến DNA trong nhân. Hầu hết những thay đổi trên DN ty thể là đa hình và có vai trò quan trọng trong việc theo dõi sự di cƣ của con ngƣời. Những đột biến mtDN gây bệnh đầu tiên đ đƣợc xác định vào năm 1988. Kể từ đó, hơn 250 đột biến mtDNA gây bệnh đ đƣợc phát hiện và nghiên cứu, bao gồm hai loại đột biến chính là đột biến điểm và đột biến cấu trúc.
Các đột biến mtDN có tính không đồng nhất về biểu hiện lâm sàng và tuổi khởi phát bệnh, do đó việc xác định tỷ lệ của bệnh đột biến gen ty thể là rất khó khăn. Ƣớc tính ở phía Đông Bắc nƣớc nh có tỷ lệ 1/10.000 ngƣời đ có biểu hiện lâm sàng bệnh ty thể và 1/6000 ngƣời có nguy cơ mắc bệnh. Một nghiên cứu gần đây đ cho thấy tần số đột biến là 0,14% 13 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com đối với đột biến 3243G và 0,2% đối với đột biến 1555G liên quan đến MT- RNR1 aminoglycoside gây ra mất thính giác, điều này chứng tỏ rằng những hiểu biết về đột biến gen ty thể còn nhiều hạn chế [31, 56]. Đột biến điểm Đột biến điểm là đột biến thay thế, mất hoặc thêm một nucleotide xảy ra trong cấu trúc của gen tại một điểm trên phân t DN.
Hơn 250 đột biến điểm gây bệnh đ đƣợc xác định trên gen ty thể qua các bệnh nhân với hàng loạt các rối loạn khác nhau (http://mitomap.org/MITOMAP), thƣờng di truyền từ mẹ sang con và liên quan đến nhiều hệ thống cơ quan. Đột biến điểm trên mtDN có thể xảy ra trên gen m hóa tRN , rRN hay protein, tuy nhiên hơn một n a trong số các đột biến điểm đƣợc báo cáo liên quan đến gen tRNA của ty thể [31]. tRN ty thể có cấu trúc ngắn hơn và khác biệt với tRN trong tế bào chất (mã hóa bởi gen nhân) nên sự sai khác về 1 nucleotide dẫn đến thay đổi dạng hình L của tRN , ảnh hƣởng đến cấu trúc bậc ba của chúng. Một số đột biến trên tRN ty thể dẫn đến những khiếm khuyết trên phức hợp OXPHOS.