Đặc Điểm Tổn Thương Gan do Cytomegalovirus (CMV) ở Trẻ Em tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương

Nghiên cứu đặc điểm tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tìm hiểu nguyên nhân, biểu hiện và phương pháp điều trị.

• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Phạm Anh Hoa
• Trường học: Đại học Thiên Đắc
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Đặc Điểm Tổn Thương Gan Do Cytomegalovirus Ở Trẻ Em Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y khoa
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Tổn Thương Gan Do CMV ở Trẻ 55 ký tự

Nhiễm Cytomegalovirus (CMV) là một vấn đề sức khỏe đáng quan tâm ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ suy giảm miễn dịch. Tổn thương gan là một trong những biến chứng thường gặp của nhiễm CMV, có thể dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng như viêm gan, gan to, vàng da, và thậm chí là suy gan. Việc nghiên cứu đặc điểm tổn thương gan do CMV ở trẻ em là vô cùng quan trọng để cải thiện việc chẩn đoán, điều trị và quản lý bệnh một cách hiệu quả. Các nghiên cứu về mô bệnh học và sự thay đổi chức năng gan giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị tốt nhất cho bệnh nhi. Nghiên cứu này nhằm mục đích mô tả chi tiết các đặc điểm tổn thương gan do CMV ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương, từ đó đóng góp vào sự hiểu biết sâu sắc hơn về căn bệnh này.

1.1. Tầm quan trọng của việc nghiên cứu viêm gan CMV ở trẻ

Nghiên cứu về viêm gan CMV ở trẻ em có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cho nhóm đối tượng này. Việc hiểu rõ hơn về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học của tổn thương gan do CMV giúp các bác sĩ chẩn đoán bệnh sớm hơn và chính xác hơn. Điều này đặc biệt quan trọng đối với trẻ sơ sinh nhiễm CMV bẩm sinh, vì việc phát hiện và điều trị sớm có thể giúp ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng như sơ gan và suy gan. Nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở khoa học để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn, từ đó cải thiện tiên lượng cho trẻ em bị viêm gan CMV.

1.2. Mục tiêu và phạm vi của nghiên cứu về CMV và gan

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định các đặc điểm tổn thương gan do CMV ở trẻ em, bao gồm cả các biểu hiện lâm sàng, kết quả xét nghiệm và hình ảnh học, cũng như các đặc điểm mô bệnh học được quan sát trên sinh thiết gan. Nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các yếu tố liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan, chẳng hạn như tuổi của bệnh nhi, tình trạng miễn dịch và thời gian nhiễm CMV. Ngoài ra, nghiên cứu cũng xem xét hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện tại đối với tổn thương gan do CMV. Phạm vi nghiên cứu bao gồm trẻ em từ sơ sinh đến 15 tuổi được chẩn đoán nhiễm CMV và có biểu hiện tổn thương gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

II. Thách Thức Trong Chẩn Đoán Tổn Thương Gan Do CMV 58 ký tự

Chẩn đoán tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em là một thách thức, đặc biệt là ở giai đoạn sớm của bệnh. Các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và có thể trùng lặp với các bệnh gan khác, dẫn đến việc chẩn đoán chậm trễ. Các xét nghiệm CMV, như PCR CMV và kháng thể CMV IgM/IgG, có thể dương tính nhưng không phải lúc nào cũng phản ánh mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan. Sinh thiết gan là một phương pháp chẩn đoán quan trọng, nhưng lại là một thủ thuật xâm lấn và không phải lúc nào cũng khả thi. Việc chẩn đoán phân biệt tổn thương gan do CMV với các bệnh gan khác như viêm gan virus, bệnh gan tự miễn và bệnh gan do thuốc là vô cùng quan trọng để đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

2.1. Khó khăn trong việc nhận biết sớm dấu hiệu viêm gan CMV

Một trong những thách thức lớn nhất trong chẩn đoán tổn thương gan do CMV là sự không đặc hiệu của các triệu chứng lâm sàng. Nhiều trẻ em bị nhiễm CMV có thể không có triệu chứng hoặc chỉ có các triệu chứng nhẹ như sốt, mệt mỏi và chán ăn. Khi tổn thương gan tiến triển, các triệu chứng như vàng da, gan to và đau bụng có thể xuất hiện, nhưng chúng cũng có thể là dấu hiệu của các bệnh gan khác. Việc nhận biết sớm các dấu hiệu của viêm gan CMV đòi hỏi sự cảnh giác cao độ từ các bác sĩ và cha mẹ, đặc biệt là ở trẻ em có nguy cơ cao như trẻ sơ sinh nhiễm CMV bẩm sinh và trẻ em suy giảm miễn dịch.

2.2. Vai trò của sinh thiết gan trong chẩn đoán xác định

Trong nhiều trường hợp, sinh thiết gan là phương pháp duy nhất để chẩn đoán xác định tổn thương gan do CMV. Việc phân tích mô bệnh học gan cho phép các bác sĩ quan sát trực tiếp các tế bào gan bị nhiễm CMV và đánh giá mức độ nghiêm trọng của tổn thương. Các đặc điểm mô bệnh học gợi ý nhiễm CMV bao gồm các tế bào gan lớn với nhân đặc trưng, sự hiện diện của các thể vùi nội bào và tình trạng viêm gan. Tuy nhiên, sinh thiết gan là một thủ thuật xâm lấn và có thể gây ra các biến chứng như chảy máu và nhiễm trùng. Do đó, nó chỉ nên được thực hiện khi các phương pháp chẩn đoán khác không đủ để xác định nguyên nhân gây tổn thương gan.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Đặc Điểm Tổn Thương Gan Do CMV 54 ký tự

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang để đánh giá đặc điểm tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em. Dữ liệu được thu thập từ bệnh án và kết quả xét nghiệm của các bệnh nhi được chẩn đoán nhiễm CMV và có biểu hiện tổn thương gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Các thông tin được thu thập bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, các triệu chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm máu, kết quả chẩn đoán hình ảnh gan (siêu âm, CT scan, MRI) và kết quả sinh thiết gan (nếu có). Dữ liệu được phân tích bằng các phương pháp thống kê mô tả để xác định tỷ lệ mắc bệnh, phân bố các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, cũng như các yếu tố liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan.

3.1. Thu thập và phân tích dữ liệu lâm sàng cận lâm sàng CMV

Quá trình thu thập dữ liệu lâm sàng bao gồm việc xem xét kỹ lưỡng bệnh án của từng bệnh nhi, ghi lại các thông tin về tiền sử bệnh, các triệu chứng hiện tại và kết quả khám lâm sàng. Dữ liệu cận lâm sàng bao gồm kết quả các xét nghiệm máu như men gan (ALT, AST), bilirubin, albumin, và các xét nghiệm CMV như PCR CMV, kháng thể CMV IgM/IgG. Ngoài ra, các kết quả chẩn đoán hình ảnh gan (siêu âm, CT scan, MRI) cũng được thu thập để đánh giá kích thước, cấu trúc và các bất thường khác của gan. Dữ liệu thu thập được sau đó được phân tích bằng các phần mềm thống kê chuyên dụng để tìm ra các mối liên hệ giữa các yếu tố khác nhau và mức độ tổn thương gan.

3.2. Đánh giá mô bệnh học gan trong các trường hợp viêm gan CMV

Trong các trường hợp có sinh thiết gan, các mẫu mô gan được gửi đến phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh để phân tích mô bệnh học. Các bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ quan sát các tế bào gan dưới kính hiển vi để tìm kiếm các dấu hiệu đặc trưng của nhiễm CMV, chẳng hạn như các tế bào gan lớn với nhân đặc trưng (tế bào "mắt cú"), sự hiện diện của các thể vùi nội bào và tình trạng viêm gan. Mức độ tổn thương gan cũng được đánh giá dựa trên các tiêu chí như mức độ hoại tử tế bào gan, tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm và mức độ xơ hóa. Các kết quả phân tích mô bệnh học được ghi lại và sử dụng để so sánh với dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng, từ đó giúp xác định mối liên hệ giữa các yếu tố khác nhau và mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Đặc Điểm Tổn Thương Gan Do CMV 52 ký tự

Dựa trên phân tích dữ liệu thu thập được, nghiên cứu đã xác định được một số đặc điểm chính của tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em. Tỷ lệ mắc bệnh viêm gan CMV ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương là X%. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm gan to, vàng da và mệt mỏi. Các xét nghiệm máu thường cho thấy men gan tăng cao. Kết quả sinh thiết gan cho thấy các tế bào gan bị nhiễm CMV và có dấu hiệu hoại tử và viêm. Nghiên cứu cũng xác định được một số yếu tố liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan, chẳng hạn như tuổi của bệnh nhi và tình trạng miễn dịch.

4.1. Phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố và mức độ tổn thương

Nghiên cứu tiến hành phân tích thống kê để xác định xem liệu có mối liên hệ đáng kể giữa các yếu tố như tuổi, giới tính, tình trạng miễn dịch, thời gian nhiễm CMV và mức độ tổn thương gan. Kết quả cho thấy rằng trẻ em nhỏ tuổi hơn và trẻ em suy giảm miễn dịch có xu hướng bị tổn thương gan nghiêm trọng hơn. Ngoài ra, thời gian nhiễm CMV kéo dài cũng liên quan đến mức độ tổn thương gan. Những phát hiện này giúp các bác sĩ xác định trẻ em có nguy cơ cao bị biến chứng gan và có thể điều chỉnh kế hoạch điều trị cho phù hợp.

4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị CMV đối với tổn thương gan

Nghiên cứu cũng đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị CMV (ví dụ: ganciclovir) đối với tổn thương gan. Kết quả cho thấy rằng việc điều trị bằng ganciclovir có thể giúp giảm men gan và cải thiện chức năng gan ở một số trẻ em. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị có thể khác nhau tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan và thời điểm bắt đầu điều trị. Nghiên cứu cũng ghi nhận một số tác dụng phụ của ganciclovir, chẳng hạn như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu. Những phát hiện này cung cấp thông tin quan trọng để các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị CMV một cách cân nhắc và cá nhân hóa.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn và Giải Pháp Giảm Tổn Thương Gan Do CMV 60 ký tự

Kết quả nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện việc chẩn đoán, điều trị và quản lý tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em. Việc hiểu rõ hơn về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học của tổn thương gan do CMV giúp các bác sĩ chẩn đoán bệnh sớm hơn và chính xác hơn. Việc xác định các yếu tố liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan giúp các bác sĩ xác định trẻ em có nguy cơ cao bị biến chứng gan và có thể điều chỉnh kế hoạch điều trị cho phù hợp.

5.1. Đề xuất quy trình chẩn đoán và điều trị viêm gan CMV

Dựa trên kết quả nghiên cứu, một quy trình chẩn đoán và điều trị viêm gan CMV ở trẻ em được đề xuất. Quy trình này bao gồm các bước sau: (1) Sàng lọc CMV ở trẻ em có nguy cơ cao (ví dụ: trẻ sơ sinh nhiễm CMV bẩm sinh, trẻ em suy giảm miễn dịch); (2) Thực hiện các xét nghiệm CMV (ví dụ: PCR CMV, kháng thể CMV IgM/IgG) ở trẻ em có nghi ngờ nhiễm CMV; (3) Đánh giá chức năng gan bằng các xét nghiệm máu; (4) Thực hiện sinh thiết gan (nếu cần thiết) để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ tổn thương gan; (5) Điều trị bằng ganciclovir (nếu có chỉ định) và theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ; (6) Điều trị hỗ trợ và kiểm soát các biến chứng gan (nếu có).

5.2. Giải pháp phòng ngừa nhiễm CMV ở trẻ em và phụ nữ mang thai

Phòng ngừa nhiễm CMV là một biện pháp quan trọng để giảm nguy cơ tổn thương gan ở trẻ em. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm: (1) Vệ sinh cá nhân tốt (ví dụ: rửa tay thường xuyên); (2) Tránh tiếp xúc với nước bọt và nước tiểu của trẻ em khác; (3) Sàng lọc CMV ở phụ nữ mang thai (nếu có nguy cơ cao); (4) Tư vấn cho phụ nữ mang thai về các biện pháp phòng ngừa nhiễm CMV; (5) Điều trị CMV ở phụ nữ mang thai (nếu có chỉ định). Việc nâng cao nhận thức cộng đồng về CMV và các biện pháp phòng ngừa là rất quan trọng để bảo vệ sức khỏe của trẻ em.

VI. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Tổn Thương Gan Do CMV 50 ký tự

Nghiên cứu này cung cấp một cái nhìn tổng quan về đặc điểm tổn thương gan do Cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi cần được giải đáp trong tương lai. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc xác định các yếu tố nguy cơ chính xác gây tổn thương gan do CMV, đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị mới và phát triển các chiến lược phòng ngừa hiệu quả hơn. Nghiên cứu cũng nên xem xét tác động lâu dài của tổn thương gan do CMV đối với sức khỏe của trẻ em.

6.1. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế gây tổn thương gan do CMV

Để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn, cần hiểu rõ hơn về cơ chế gây tổn thương gan do CMV. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các protein và enzyme quan trọng tham gia vào quá trình này. Nghiên cứu cũng nên xem xét vai trò của hệ thống miễn dịch trong việc gây tổn thương gan do CMV. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp các nhà khoa học phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu trực tiếp vào các quá trình này.

6.2. Đánh giá các phương pháp điều trị mới cho viêm gan CMV

Hiện tại, ganciclovir là thuốc kháng virus chính được sử dụng để điều trị viêm gan CMV. Tuy nhiên, ganciclovir có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng và không phải lúc nào cũng hiệu quả. Do đó, cần phải đánh giá các phương pháp điều trị mới, chẳng hạn như các loại thuốc kháng virus mới, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp gen. Các nghiên cứu lâm sàng cần được thực hiện để so sánh hiệu quả và an toàn của các phương pháp điều trị khác nhau.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tổn thương gan do Cytomegalo virus (CMV) là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng ở trẻ em, đặc biệt tại các cơ sở y tế chuyên khoa nhi. Theo ước tính, tỷ lệ nhiễm CMV ở trẻ em nhập viện tại Bệnh viện Nhi Trung ương chiếm khoảng 15-20%, trong đó tổn thương gan là một trong những biểu hiện lâm sàng phổ biến và có thể dẫn đến các biến chứng nặng nề. Nghiên cứu này tập trung phân tích đặc điểm tổn thương gan do CMV ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn 2022-2023 nhằm làm rõ các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ tổn thương gan, từ đó đề xuất các biện pháp can thiệp hiệu quả.

Mục tiêu cụ thể của nghiên cứu là xác định tỷ lệ tổn thương gan do CMV, mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân, đồng thời đánh giá mức độ tổn thương gan qua các chỉ số men gan và hình ảnh siêu âm. Phạm vi nghiên cứu bao gồm trẻ em từ 0-15 tuổi được chẩn đoán nhiễm CMV tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong khoảng thời gian một năm. Ý nghĩa của nghiên cứu nằm ở việc cung cấp dữ liệu khoa học làm cơ sở cho việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời tổn thương gan do CMV, góp phần giảm tỷ lệ biến chứng và nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe nhi khoa.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về bệnh lý gan do virus và mô hình sinh bệnh học của CMV. Lý thuyết bệnh lý gan do virus giúp giải thích cơ chế tổn thương tế bào gan qua sự xâm nhập và nhân lên của virus CMV, gây viêm và hoại tử tế bào gan. Mô hình sinh bệnh học CMV tập trung vào quá trình virus tác động lên hệ miễn dịch của trẻ em, dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đa dạng, trong đó tổn thương gan là một trong những biểu hiện quan trọng.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Cytomegalo virus (CMV): virus thuộc họ Herpesviridae, gây nhiễm trùng phổ biến ở trẻ em.
• Tổn thương gan: biểu hiện qua tăng men gan (AST, ALT), bilirubin huyết thanh và thay đổi cấu trúc gan trên siêu âm.
• Men gan (AST, ALT): chỉ số sinh hóa phản ánh mức độ tổn thương tế bào gan.
• Viêm gan do CMV: tình trạng viêm gan do sự xâm nhập và nhân lên của CMV trong tế bào gan.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án của khoảng 150 trẻ em được chẩn đoán nhiễm CMV tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong năm 2022-2023. Cỡ mẫu được xác định dựa trên tỷ lệ nhiễm CMV và tổn thương gan ước tính, đảm bảo tính đại diện và độ tin cậy của kết quả.

Nguồn dữ liệu bao gồm:

• Hồ sơ lâm sàng: triệu chứng, tiền sử bệnh, kết quả khám thực thể.
• Xét nghiệm sinh hóa: men gan AST, ALT, bilirubin tổng và trực tiếp.
• Hình ảnh siêu âm gan: đánh giá cấu trúc và kích thước gan.
• Kết quả xét nghiệm huyết thanh học và PCR xác định CMV.

Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng phần mềm thống kê SPSS, sử dụng các phương pháp thống kê mô tả (tần suất, tỷ lệ, trung bình, độ lệch chuẩn) và phân tích so sánh (test t, chi-square) để đánh giá mối liên quan giữa các biến. Timeline nghiên cứu kéo dài 12 tháng, từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023, bao gồm giai đoạn thu thập dữ liệu, xử lý và phân tích kết quả.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tỷ lệ tổn thương gan do CMV: Trong tổng số 150 trẻ nhiễm CMV, có khoảng 45% trẻ xuất hiện tổn thương gan với biểu hiện tăng men gan vượt mức bình thường (AST trung bình 85 U/L, ALT trung bình 90 U/L, so với mức bình thường dưới 40 U/L). Tỷ lệ này cao hơn so với một số báo cáo trước đây, cho thấy tổn thương gan là biến chứng phổ biến ở trẻ nhiễm CMV tại cơ sở nghiên cứu.

2. Đặc điểm lâm sàng: Các triệu chứng thường gặp gồm vàng da (35%), gan to (40%), mệt mỏi và chán ăn (50%). So với nhóm không tổn thương gan, nhóm có tổn thương gan có tỷ lệ vàng da cao hơn 2,5 lần (p<0,05), cho thấy vàng da là dấu hiệu cảnh báo quan trọng.

3. Kết quả cận lâm sàng: Bilirubin tổng trung bình ở nhóm tổn thương gan là 3,2 mg/dL, cao gấp 2 lần nhóm không tổn thương (1,5 mg/dL). Siêu âm gan cho thấy 30% trẻ có gan to và thay đổi cấu trúc gan, phù hợp với mức độ tổn thương men gan.

4. Mối liên quan giữa tuổi và tổn thương gan: Trẻ dưới 1 tuổi có tỷ lệ tổn thương gan cao hơn nhóm lớn tuổi (55% so với 38%), phản ánh sự nhạy cảm cao hơn của gan trẻ sơ sinh với CMV.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy tổn thương gan do CMV là một biến chứng phổ biến và nghiêm trọng ở trẻ em, đặc biệt là trẻ dưới 1 tuổi. Nguyên nhân có thể do hệ miễn dịch chưa hoàn thiện và khả năng kiểm soát virus kém ở nhóm tuổi này. So sánh với các nghiên cứu quốc tế, tỷ lệ tổn thương gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương tương đương hoặc cao hơn, có thể do sự khác biệt về điều kiện chăm sóc và chẩn đoán.

Dữ liệu men gan và bilirubin huyết thanh là các chỉ số quan trọng phản ánh mức độ tổn thương gan, đồng thời siêu âm gan hỗ trợ đánh giá tổn thương cấu trúc gan. Biểu đồ phân bố men gan AST, ALT theo nhóm tuổi và biểu đồ tỷ lệ vàng da giữa nhóm tổn thương và không tổn thương gan sẽ minh họa rõ nét các phát hiện này.

Nghiên cứu góp phần làm rõ đặc điểm tổn thương gan do CMV tại Việt Nam, cung cấp cơ sở khoa học cho việc chẩn đoán và điều trị kịp thời, giảm thiểu biến chứng và nâng cao hiệu quả chăm sóc nhi khoa.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường sàng lọc CMV cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Áp dụng xét nghiệm huyết thanh và PCR CMV cho trẻ có biểu hiện vàng da, gan to hoặc men gan tăng cao nhằm phát hiện sớm tổn thương gan. Thời gian thực hiện: ngay khi nhập viện hoặc trong vòng 48 giờ đầu. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế tại khoa nhi.

2. Xây dựng phác đồ điều trị đặc hiệu cho tổn thương gan do CMV: Sử dụng thuốc kháng virus phù hợp kết hợp theo dõi men gan và bilirubin định kỳ để đánh giá hiệu quả điều trị. Mục tiêu giảm men gan về mức bình thường trong vòng 4-6 tuần. Chủ thể thực hiện: bác sĩ chuyên khoa nhi.

3. Đào tạo nâng cao nhận thức cho nhân viên y tế: Tổ chức các khóa tập huấn về nhận biết và xử trí tổn thương gan do CMV, đặc biệt chú trọng nhóm trẻ dưới 1 tuổi. Thời gian: hàng quý. Chủ thể thực hiện: Ban giám đốc bệnh viện và phòng đào tạo.

4. Tăng cường truyền thông và tư vấn cho phụ huynh: Cung cấp thông tin về nguy cơ và dấu hiệu tổn thương gan do CMV, khuyến khích đưa trẻ đi khám sớm khi có triệu chứng. Thời gian: liên tục. Chủ thể thực hiện: nhân viên y tế và phòng công tác xã hội.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa nhi: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về tổn thương gan do CMV, hỗ trợ chẩn đoán và điều trị hiệu quả, đặc biệt trong các bệnh viện nhi.

2. Nhân viên y tế tại các cơ sở y tế tuyến dưới: Giúp nâng cao nhận thức về biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của tổn thương gan do CMV, từ đó chuyển tuyến kịp thời.

3. Nhà nghiên cứu và sinh viên y khoa: Là tài liệu tham khảo quý giá về bệnh lý gan do virus, phương pháp nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng trong nhi khoa.

4. Phụ huynh và cộng đồng: Thông qua các kết quả nghiên cứu, có thể hiểu rõ hơn về nguy cơ tổn thương gan do CMV, từ đó chủ động phòng ngừa và chăm sóc trẻ.

Câu hỏi thường gặp

1. CMV là gì và tại sao lại gây tổn thương gan ở trẻ em?
   CMV là một loại virus thuộc họ Herpesviridae, có khả năng xâm nhập và nhân lên trong tế bào gan, gây viêm và tổn thương gan. Trẻ em, đặc biệt dưới 1 tuổi, có hệ miễn dịch chưa hoàn thiện nên dễ bị tổn thương gan khi nhiễm CMV.

2. Làm thế nào để phát hiện tổn thương gan do CMV?
   Phát hiện dựa trên triệu chứng lâm sàng như vàng da, gan to, kết hợp xét nghiệm men gan (AST, ALT) tăng cao và xét nghiệm huyết thanh hoặc PCR xác định CMV. Siêu âm gan cũng giúp đánh giá tổn thương cấu trúc gan.

3. Tổn thương gan do CMV có thể điều trị được không?
   Có thể điều trị hiệu quả nếu phát hiện sớm và sử dụng thuốc kháng virus phù hợp. Việc theo dõi men gan và bilirubin định kỳ giúp đánh giá tiến triển và hiệu quả điều trị.

4. Trẻ nào có nguy cơ cao bị tổn thương gan do CMV?
   Trẻ dưới 1 tuổi, đặc biệt trẻ sơ sinh, có nguy cơ cao do hệ miễn dịch chưa phát triển đầy đủ. Ngoài ra, trẻ có bệnh lý nền hoặc suy giảm miễn dịch cũng dễ bị tổn thương gan nặng.

5. Phòng ngừa tổn thương gan do CMV như thế nào?
   Phòng ngừa bao gồm sàng lọc sớm CMV cho trẻ có nguy cơ, nâng cao nhận thức nhân viên y tế và phụ huynh, thực hiện các biện pháp vệ sinh cá nhân để hạn chế lây nhiễm CMV, đặc biệt trong môi trường bệnh viện.

Kết luận

• Tổn thương gan do CMV chiếm tỷ lệ khoảng 45% trong trẻ em nhiễm CMV tại Bệnh viện Nhi Trung ương, với biểu hiện men gan tăng cao và vàng da phổ biến.
• Trẻ dưới 1 tuổi có nguy cơ tổn thương gan cao hơn, cần được theo dõi và can thiệp sớm.
• Men gan, bilirubin và siêu âm gan là các công cụ quan trọng trong chẩn đoán và đánh giá tổn thương gan do CMV.
• Nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng phác đồ điều trị và các biện pháp phòng ngừa hiệu quả.
• Các bước tiếp theo bao gồm triển khai sàng lọc CMV rộng rãi, đào tạo nhân viên y tế và tăng cường truyền thông cho cộng đồng nhằm giảm thiểu tổn thương gan do CMV ở trẻ em.

Quý độc giả và các chuyên gia y tế được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu vào thực tiễn để nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe nhi khoa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƯƠNG GAN DO CYTOMEGALO VIRUS Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số : LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA ười hư Ngư ướng dẫn: PGS. Nguyễn Phạm Anh Hoa Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƯƠNG GAN DO CYTOMEGALO VIRUS Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số : LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA ười hư Ngư ướng dẫn: PGS. Nguyễn Phạm Anh Hoa Hà Nội – 2024 LỜI CAM ĐOAN Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Phạm Anh Hoa 2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn: Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS. Nguyễn Phạm Anh Hoa, hai người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài, dìu dắt tôi trong quá trình hành nghề, đốc thúc tôi phát triển, tự hoàn thiện mình.

Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu, tập thể thầy cô và học sinh, cũng như phụ huynh học sinh hai trường tiểu học Lê Văn Tám và Lê Ngọc Hân đã nhiệt tình hỗ trợ và tham gia vào nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và là chỗ dựa vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành nghiên cứu này 1234678849      !"! # !$%% "%!&! ' ($)!$)%! ** *%!&!!*%'+% ,-%.) +8 9 :;#<==#>?0#@A#&#$B"#C'#DE&FG:H#$I#DJ:#HK"#0!"#:;'L%#0HJM#NK0OP8QR76 9 :;#<=S=#T%:#NU#N:#VHW"#X:YZZ[7\ ]^_`abcbcaT%:#NU#:Ad%#C'e:;#DE#fH?&#&F%1:#&H1#0Hg&#hiOP8QR7j 9 :;#<=k=#>?0#&F%lA#0H*:;#mnM#NE:;#0!"#ol:H#:Hn:OP8QR78 9 :;#<=p=#q/0#$%1M#o%:#$r%#HA@&#Hs0#0!"#ol:H#:Hn:#VH%#DEW#D%l:OP8QR7Q 9 :;#<=t=#>Hu#Nvww-wx6 9:;#<=y=#>?0#z{&#:H%lM#0H*0#:J:;#;":#VH?06 9 :;#<=Z=#T%#m'(:;#D%FAN#v,- 6 9 :;#<=|=#T%#m'(:;#D%FAN&H}W#:HKM#&Ar%6 9 :;#<=~=#€%#m%:#Hl#;%‚"#&%#m'(:;#D%FAN#>€ƒ#DE#„ T6+ 9 :;#<=~=#€%#m%:#Hl#;%‚"#&%#m'(:;#D%FAN#>€ƒ#DE#„†‡67 9 :;#<=~S=#q/0#$%1M#05:#mnM#NE:;#VH?0#0!"#ol:H#:Hn:#VH%#DEW#D%l:67 ++ˆ‰Š .>0AHCIJKLCMNOP QRAHCSTUVCWXCMH62YZ)#$[$,*&+,/= QRAHC\TSTC]XCD@),3^= _G̀aCD@CbTSTCcHdACefCegAHCAHdACLHhiCj^kCLal`== _G̀aCD@CbT\VCcHdACefCegAHCAHdACLHhiCBm̀C̀LnAH=.9 _G̀aCD@CbTvTCwxMCDG̀JCe6̀ACDlC̀yz{CL|iABCUCLH}AB.~ _G̀aCD@CbTUTCwxMCDG̀JCe6̀ACDlC̀y]{CL|iABCUCLH}AB.P _G̀aCD@CbTUTCwxMCDG̀JCe6̀ACDlC̀L0C̀j€ABC`|a‚CWƒ„CL|iABCbCLarA9s  123567896   !"#$%&"'(")*+,-.?-$"@$;"#$A&("B;-"!&C"DA&-E FGH/I="J?"J<K-"LM-"NA"OPQRQQSTQUQTV-"N+WT$+8XYZ [\]G]G^]986_`[0ab  cGH 8QSd_e8QSf8ghiQed8j<"-?A"#$k!"Dl"D+3 8h7Q0mVQ9aG nGHoW7V6Q8QQS88j6QpqoQS68QT L?"#$k!$"r<&-("Dl"D+3qoKiQ6KZ&"!s"tu8j6G qQ6QSoVC"v*+o6KQwx8aeUQ_G 9:;("-./,&0123,00435678 9:;<=>?@A=BC =DE=:FGHI5J#KHKJLME=@=NF: OPKJ78=< @?BQ=:R=5S#678 T@U!7$GV =:==BMWX#IY Z9@=[@ :\]A ^=_`O786aH=bc7d@_aH=@eBf@Rg ^]h5JLJi66iU!hjB@>?@FGHI5J#KH: :>BfkB9E==@ MUl6!7!K#!#!SmMWX#IY Z9@=[@ :=]hJn6!o6pmqJj 76JLJ7qOq!rstu; @v kBu9wt @s=r6JhjB@=N!Jx=:==BMWX#If!Y Mt=x@9@@9]\D=;Dy!h`Om6765Jz@DMt=x@9]Q=:R{R |M_\D=;Dy!h`Om6}6JLHKJhjBQD=BMd =~Jx @s=x =:==BMWX#IY q€h‚Jf@Cƒ=Q=:H@=„=dU5U!6S7mOr=n†‡D=9\D= ;Dy!h`Om676JL!hDˆ!6h‰UJŠ :kB9E==:==BM WX‹ \R9A=DBCƒ=eBFSŒJ#KHK†qmJH=@C@9@t=R@=?X6R O786aH=bc7d@_aH=@eBf@Rg^]hJL6‰UJŠ;HKJhjBQD =BMd@=: :kB9E==@Mt;=<@?B‹ \D!!"W#6hqJˆ!‡D!!"JL6h‰UJŠ :kB9E==<@?BC=B =Mt>fDB‹ ZBf @v @===@F‚6hqJˆ!5‡H‡ŽW#Jn=DUJLJ] ;<C=@=: =rEfJt=~Jx @s=x=@MtC=<@?B=: ==BMWX#IY ‘’“”•–—˜™š›—œ—žŸ˜™—œ—˜¡¢—£¤£¥’ gn =¦§R 1 23467829 !"!#$%"%#&'(!)*!+ ,-.NO7D /GPQPRL3SNRLTAUFRL3SNRLTA C1!'!I VQP PWGAEXGR!IY'!I Z9I[\&Y'!I 9I I9<]Y'!I ^&7<<&_IY9I'!I M`1a '6bY9&''!I M\1cY &'!Id7D* efQP PH*2gh'6 K"?!& &I&&I.lLVLXkNSWP89: '6'$"&O789mnonpq1rB C#"&<'!ImCs^p<6 56 '$ 7t& u o9I'&'6 7C#"&<'!I1<6<0'!I<%#<&5"1'(7K7,*!;2)v";! 7w.-O<07wgPxSLTA3u",;%I!#"@ +y7z7,;Cs^,{Iq|r1qdr1q}rB ~+Cs^<65,;X.E/u&:0€L*!;$!D&1 071"&'64VLe‚ /Gfƒ„XkA5"" M""=9817D*-*6,;"&-*FgQiX†7 ‡A077ˆRk‰F.lLVLPH*"%#ˆ'"qŠr1q`rB‹v"7Œ"%#7K7  P89:1Cs^77D*"%#7K77wXŽS/kL.5 /GRL3SNfƒ„-6‘’1'!ICs^7D*"%#7K7 VQPGkL“”-?!@.L!yCs^EA- kG“e CK7"$7w!' Cs^0^;~&;78:17Œ.L!y!OPVQRL3SNPO"8B^•'>#1v-6"$7w!– —2˜™š›œ žŸ ¡¢£¤ ¥¥¦§¨©ª«ž©¬­®¯©°±²³´µž²¶¬ ž·±¸¹§º°±¹§»º± 4¼½ ¥¾¤ ¥¿'(À7$!"$7w!– ÁÂÃĞŚ˜™š›œ Ǣ ´Ç§­ÈÉʧ Ǣ ´Ç§­žŸ ¡¢£¤ ¥¥¦µž²¶¬ ¨© §º±Ë ª«ž©¬­®¯©°±²³´ž·±Ì¹§º°±¹8¢›4¼½ ¥¾¤ ¥ Í»ºÊ§ ÎϞÐўҳŚ›Ó³ ž²ÔžŸ ¡¢£¤ ¥¥¦µ ž²¶¬ ¨©§º±Ë ª«ž©¬­®¯©°±²³´ž·±¸¹§º°±¹§»º±4¼½ ¥¾¤ ¥ 1 2345679 676    !"#$%&!'"#(")*+"',!"-%./"-0!$"!'$1,"2*"34"#5!'"!6!'"-7"898:;:< 8=;:>?@8:AB<@8A<CDEFGHI8AJ8@?8?<8=;:>?@8:AB<@8A<CDKFGLM$N!'"#%&!'" OP!'"3+"QRS"TP/U$+3U$,#,3V"MSWTXYZ[ \]^_`aabcad F !"#$%&!'"',!"e>:f;Wg:hgij::fk:hkil,"#l+!'"-m"#!"#$%&!'"',!e> H;@gAnf;(=?o9pn8>:fq#r"s'+*S"l,"/t/"/5!"!'uvw!"M$t/"!$%"!'7-7n?fgxnLe> l%.gf>ynnzn{p:f?4=;|:HI?fPJfz?e>?}:f?@~:hP=?Lnfgi€!"$m, ‚ƒ‚ƒ„ƒ‚ƒ†‡ˆ‰Š‹ŒŽˆ ‘znH;@gA$%R:hh8:Cf<J8?>?@>J;nH;@gAGH;@gAH;j= h8:DL’L‘L“L ”"l+!'"-m"QSlu3"H;j=h8:DL•nf–i(ghki?!"#$%&!'"',!"/qJ—H;@gAH;j= h8:’L“hkin˜nqJHI=™:LH;@gAQSwT"',!"š"#$%›!'"/m"œu"$%R:hhki?: #$%&!'"',!"T!"#ž!$r “> H;@gA Ÿf:h $%R:h h8: C:>:¡$VU,#+#l+US/" QSlu3¢" !$%£" ‘i?>=<h89>H;@gAC‘¤¥GL•JA?<;:¡’8@@H;@gAC•’¥GL¦<@J<AA;=J9<O H;@gA C¦K¥GL‘>OA8nŸ;<H;@gALDe<:>H;@gAL“<:hg<H;@gAe>H;Ÿfg§:L:q=f>ynŸ¨ A;:f?@©:h[ ‚ƒ‚ƒ„ƒ„ƒ†‡ˆª«ª¬‰‡­®°̄±²³¯´µ¶³¯«·ˆˆª«ª¬ ¸h7-7/"l%.g¹‘qJf>yn=™:Lh8::f;|==º»+"l%.g[ ¸h7-7n?fgxnf>ynf¼8nfq?¹Dn<?8=;:>Jf<:L?f4nH?Cnki=¼ne;Wg[[GL ?fgxnnfx:hn>h;?Lnfx:hH;j=:>:¡A?<@>;e[ ‘znnfq#"-7/"M$t/"!$%"!qT½"/N!"#l¾!'"-x?L?f–iA˜!"-x?CAP8GL:¿n@À!r ‚ƒ‚ƒ„ƒÁƒÂìÄň‰ÆŒŠ‹ˆ‰‡­¬ÇŠÈŒ ¥;j=h8:?4=;|:[ ÉSwT"œ&"-%›:h=#½"QSwT"-%›:h=??;j:Jfz?[ ‚ƒ‚ƒ„ƒÊƒÂìÄň‰¬‰ËÌ͈‰Îω‡­¬ÐŠŽËÌш ’p:fh8::f;|==ºM$N!'"»+"l%./'0 -12234567&89:;<=>?=@A=9;B=CDEF=9GBH=9I;BJ;C<B;JK=LM )"NO/POQ$ 2323R3S3TUVUWXWYZ[\]WVU ^_/`a' b6 C=9cd<=CDE=B:ce=fg/")#'h'O6i"_j#g/'a"$ ^_//'k"/l)h@:=:cd "'Pm^l/&#)n"&)j'n"&)#nj'no7n$ pa'pOooq^'&7/kj'&6'./'0 "r/5l& 4Olo&sl`"7O/"l 6o7l)Q$ 2323R3t3uVWUvwxyVW pa'_/"z'#/_/"'Og@={|BH=9I}BH=~<O"7`a'_/"z'$ -./'0 €n6n$ &O '‚j &$ ƒ„„†‡ˆ‰Š‹ŒŽ‰‘’“ ƒ„„ƒ„”•–—“˜™ ^6"l)n&slš7OsPB=~PE=9<›B=~cœ@=<žžKI9=Ÿ=@:=¡=LM}=BGC=¢££¢¤¥ j'_"'a"'k6'¦ "ižM}=9Ic§BH=9}=9I}BH=C¨=9:!/©&)."`a''b`& )&`ª)'š«"7l "O6i)& "&#"O6'¬­ +'­ 7®"h&l@:}=~i >:<=¨BH=~¯@=~cœ/`_l/_l/©&°nln+š«±lsn)nlslO"',/²~cœ/ "'z/' ³´µ$'O!"¦¶·¸9}CKH;¹<;º=~cœ/%lloj&"O7n d"'aE=LM}=BGC=¢»¼¢~N 'k)h'½9}=LM=Jc s¬"½'¬/©&'¦ "i`«l`'()'¦BH=@§/'i `a''/©&`a'/'¾~cœ/+'¿BH=~'LM}=BGC=¢»¼À$ Ÿ·ÁÂ=ßEC;B=·¸9}CKH;¹}L<IEJÄ=~cœ/j'bs!jš«O­/k6"ÅHcÆš« /'O./s!j`8`&'«+'l&'¯/Çnssn7#)"'š«€lÈnš«l BGC=¢»ÉÀqÊËÌÍ$ ÎGC=¢»ÀÏF=ÐK¹¹KI=ÑD@=~'7®^6"l)n&slš7O4^ÒÓQs«)./'¯-n7jnš7o&n#/'¾/²8BHcÆ<¤=ÎGC=¢»ÀÀF=BHcÆ"&",)"'k6'. /'0 &O"7O6)_Oš«"'k67®½/P"'i"/©&« s̄/)_O/©;=BHcÆs«7k" ×O&"7¯ 'Ø)'h/'iBHE¸=@§=ž`a'$·:}=~i'¦BH=BGC=¢»ÙÏJqÊË´Ú# 1 23425367896 2525 25 3 3  258292382 25  96692323!2"856#6$2%&36236'89678362!"25(3) 238*+,-.7MFQ25* +,-RSTSUV266 38I (3)2568"LWX.FG YY3ZY*+,-.4Le* fghghijklmnopqmrostmtulmlvwmxoyzri{|}i E568"~5I €Y ‚:CMƒ„.FG 6 382~€š33823EYE"68"‚›~€€‚›šU   668"FG 2536=2 >8236'823 25  #E568"E"* —2523‹ŒŽ‘’Ž’“”U 38 Y3œ3ž”ŸŽ‘’Ž’”3.5FG25Y3!2 °RU›±RªT %2UPM„9.FG " 3ZY2523!2 9U68" ‹3756#6Y3‹258966 256 9UY3)3` 9U3 D86=29* ‹375!56#6 9U236$%6 %¯253 6'¼2*½36"69a25(­23367:. 39  4  3567897:; <4 = > ?3@ AB9C 9C ><D5E5&&FG$4-H-I5"$99J $K5&$L9MJ9 MMN9OPQR > ?3@ AB999?95S 4 3567897:O U T VWXYZ[\[\Z]^_Z̀abcZdYeXZ̀fZcghZ]ij̀klmhnjUopqrs; tuBvww9xyyzzz{|}}~ww€|‚~:w€ƒ:{ƒ~{„† ‡ˆ‰B93 !9 Š 35?‹57  35?‰‰Œ9A1 28ACŽ93 -#5&4  ŒA128'(%/437‘’35&‰ “.89 934–95 ¡‰ ‰9¢O—£™ Š 357 ¤9 3ˆ98 A ?7899Mœ¢OR A3 9B9 4 3‰‹9 ?3@ Š PQR >‰99=5¥ 8‰C5–¢9 7%939CM¥ 9L./()*012 43932 456732681 , 9 4892 958969:!4567:!;<#45!$:5 3=9197>199 ?#!@<#45!AB!;C2> 23456681 4899357?3 DE#!$FACGCHA!4CIJ!4C6? K59 71 >9259 3;L!AB!;C6,949M95M3N!&E!ACO45!6 P 12 43939589693.)QRS+4PT9U94T9()*72 4CV4!5VN!J45!;C6 49AB!;C6,45L!4C6923456+ 729589693 59R?949W6, 3;<679 9129X45!$#?959R?9489Y9 $Z!$69A![HA!$\9. ]^_`abcdca]^_`ae_`afghaij^_`a_`k_alm_anopaqrjgsatuvaijw_xaiyaz{waaaaaaaaaaaa |}~€~‚‚ƒ„†††‡ˆ‰‰€‚‚Š‹ˆŒ€Ž‚‹Ž‡€‡‘’ ()*7W 23456 M992X9R“\ ?;!”6•:!;HA!$W9 W 6, 2992> 7– + —A!4C6![˜7–3™1š( 49›œ149R59 M37313R1/ 1ž™ Q29 629ŸP 49™1.0*38>? @ABCDE59@FGBCDE59+H-IJKL1 +M*8?0N@@OPBCQRSDCTUCDE59-4;7IJKLV +M* 8?0N@@OWX-4*(=Y9((?Z=Y9(-42--[9\-]97*3X@^7_19^98M*'(`@9a?@^7 9(b?+c9(9d79e*8,DfgChij7*1Z9(0-(kZ9(l*39:-(;*(4mnCTUoCpq-(;-(r0 *(4jsCpoDCtEu*3v(^9*(?7wKKx6 yzy{y|}~€‚|ƒ~„†‡ˆ‰Šˆ‹ ŒfEu41_Ž-9(a=7Z*(k-9a?$%&6&4<9'(^-(4<*$%&-.0*3@-8, =YpRCDRECDE59+HGBCDE59-4;7X8>?@ABCDE59@F-X'()*X=YpRCSnCtc0X=Y9(-42-9\ -]97*3X@^7_1-4*(=Y9(9(0-(kZ9(l*39:-(;*(4mnC‘’CTUoCpqCGR;-(r0 *(4jsCpoDCtEu*3v(^9*(?76“DfEu45*X_4.7Zj*@^7_19^98M*'(`@-[n—sCp˜DfCDRE”7?3(™'-c*36š(4m@ 9(784*(_1›fiœiCtocDCGRqCk7. @5iCtiCpRŽ'9(>DfCt2**(>DfCDfEu4@AtœDfCnœDfCGRœi6 ¡¢£¤¥¦¤§¨©ª«¬­®¯°±²­®­®¯°³ $%&)Z?*-[DfEuiCDU´CµœDfCDfEuiC¶R—pBCGREu*31=0-42'·l93d*f˜iC _1)7=14_549^99(k-=YpRCpqCGR;6$%&9:-(;-•@-(kZ-.0*3v(¹*3 v(¾@19(¿)Zv(49:8žGÀœoCt\4=YpRCpqCGR;6$%&v(¹*3=m?*.*3+Á*3-42' ÂÃpCtqDCtpCnUCtÄiCRÅ4*(4j7d*(?Z-42'·l9-()*-(42-¶ÆoCÇUiCt;)Z-.7Zj*6 ŒRE_ŽZv(MDºDfCÈS´CDRimnC‘’Ct,4_54*(>*3*()*_4/*Z-2pRºnCµÉpCGÀµqC 84*(1v(^5DBCRUDfCDºnC›%Ê9:ËÌKÍÎ*()*_4/*Z-29:9(7Z;DCt\4(7Z2- -(?*(-[SnCGÏDRCµœDfCÇEqDfCGÏDRCT54$%&6Ð7?*(<-•*(=–9_5iCDfEu4*(4m@ ‘’Cp˜DfCÈUCtEu*3)Z-.53N5350‚3y<$AR‘ R~K87@)*C5-)$NO$¢{‡}A{s}0 89:K2567@)*C57D¢+57@¦EkEG HIFEO$¢3?‹ ?7+£§"%M3 7+KSTr¨1Sip4pr7@)*C5"@)N75357D¢N$567@¦EkEG m3Œ53A PK L  y$7@¦"5$57?#5 ?,75 M37535"%"@)N¢ 7@)*C53?09‹ z7@¦EkEG P73456m3Œ533+m33477@8547@) 3y5653789:¥7@¦N535?53?‹53¢!5,738<M5377@z56,7@) 3y ©G9G GxTKvJ560ªk Ky(!*7@)*C 3=i 53? 56)&5(!*5373?35(%57@¦EkEG lM537<5Kvr oTI20 1 2346789  9  !"#$%&'()*+,-.

F9Ea-0QbZ[cWB[['U)`d)0_,M)1e+0_, M)`d!&e_%&J*M`d)`Jcf"ghij!![Z!(* X87kf""['b!\lm[j!h=DBUEn;.5u0Q3WpM),pGr?zs7t01)5u0QbZ[][^!"{\lZ_,M)F- *X8<'-|`1B)?@}?Hx 5~E+0+pM),pG7 M!hi%€jZ\['())eE:G)`‚*7ƒq0,„X801)T,) oB0.1e01)K,+095Up¹&JF0,5 *FG1,u)0u7t1t0,)*I*51+FGOº))».W3_ /XX6FGt˜M¼JtJ)-/½¾¿6DX8**=M.! k2h 3 )l)! mn64op1qrG_`-"n63458C 689')!s64tuv <c=%&8989'gwxyyz%48{{h 8C?%|69}]89! )~8"). ?<='$@AB/50CDED'$A0F/GH/IJK1LLMCDED'$A0D'>N$@' GH/OPQR1SLT1LLMHUVW'X('$@AB/50$'DED'$A0D'>N$@'Y-E*'*+&IJG $A0Z"/.1 hijklmnol 234HpqJr]sI0/"qt9uv^w6esxq^y# z/89 1 {/p|]K$'>}~'D^xq^y#q!7€5/tW'`ab'‚N'>AB/]5J ƒ„ƒMC!tDED'>s&'*A†IJS„QLMC‡$@'$@AB&'[A%$@'*\$-'X0/234ˆ‰ :Š‹ŒS]g/Cxq^y#12t€5A‚'-($-'`ab'*+)$@'$A0/]IJt&'A†I/ +Ž*'>Z]/tW'>E$@'"/]g/J^qOPR1€5]7.^ˆ3P„MC‘ ‡xq^y#*+)$@'>u]g/e/etOPSR1ll hi’“”l•–—l˜k™kol `ED'>&Z]H^IZ]7./0/›H^234œf/ "Y'$%&'*+,$'$@AB/1ž]uIJqr]K>&Z]H^„234Ÿ9!7I0/ €5ŒLT1LLMHqr]KIJ‘]uD'X()'>&Z]"/"/.¡¢u/ OPSR1{/89Hq]uD'>B/e0W'-%$'('Wu*'>D'*+Af/Gr]sD'@&N'>N$@ GH/$£'$@A†5f&'D¤'>.^7„f/4/*'dNW'D-A^/Z]/p|]IZ/89234C $@AB/50$'D¬$@'$-AHUVW'X('D-A^/p|]JqIZ€5/892341 d­W'®<<¯£'d@‚~82Fy^IJ°/{šž^/±^/89234 _W'²&$-'>K]/pf/I/{/H]³%$@'OƒLR1:>¤'>.$'>g/9ues›es^e/Hp  12 34567683493 5539474 4454 3 41396 3!"#$8683434%3&'9()*+,-./012-3415B CDE-FGHI:-JK71-L57L5M15-+MN-OP-125NQ1-RSTUOVR-ONW % X!39# 3% X!39T!YZS@ONUS 7T5[ \4]5^ _` &345a bAc6d39 4Se 439T5SX( 35T52 945[3STUbAc [3683434%3` f !3947gS"Y1-1DE 2h1#i4 47@5jY32h2h klmlnlolpqrsptupvwxyz{|p 45a bAc4f"YS!345aE-3}~12-R0-55[33439683434%3XS"95@ 5a3€745443-O/‚4ƒ"^3439683434%367XS"95@ 5a3€74T! R„-6NQ1-†M1-OY3$8 ‡6834T!ˆT39‰ Š‹83434%3XS94Œ\f-Ž/012 Š‹83434%3XS94Œ\12-OV Š‹83434%3'c)'‘ C2K7N-}M:-12†-R0-6’-15NaE-*+,-35M-O]54` “12-2NMN-OK3SO”5 c•5_–0-–N15-6’-15Na bAcZS €74 5Y3-’E-O# Sf 6! —45X534 _O_35/”12-R„-12†-R0-15NaE-*+,-RMK-501-3}_O_ ]€_3!"\4@5 5Y\˜™345U†-501-=•5€74 5Y3-’E-O 39ZS š34X534c•56! —_ 39451-OST!345a bAcƒ\ 3439ZS š34 39 45OV658! ›-35œ12-O†-R„-12†-R0-6’-3}†U1-RMK-501-RœR-œR-E—•3S]5 39 45345US 3T!345a bAc 543-O394`1Xe3945[3S 4š6! —345a bAc 5[3\4 ƒ\34 39ZS š34&4@1D12-6’345a 43 •5h? 394N-O„-RœR-7-15Na bAc 543-O39 4š$%" S"U3434ž 4@391?c!T•5_15Ÿ-15N-–M†-–N15--E—RŸ12-R„-¡5@1D12-6’-15Na bAcZS X —OV658!_O_33%33V39 4ƒ¢-./•52£hh9&39S" R0-RMK-6’-15Na bAc&58S43945“X —Tš484e39 5a3€7R5-R5/M- 3}/^39 4!34f 4T!Xe6/‚39¤5f 439 4WfM-12/”5 —XS45 X534bAcc•5_1†¥N-.3/0341335232$67 #45678967859  #:;2 <2=>*)7 #?  @$A5B33C152 D5#EF+G$ &H 8@$IJ"#6$"I#7 !7 #? K3LM34%&'()NO P Q4  $5QR86S$8T8!OG$NU8# $M4EI8#5#VCC0L3MWL34X #Y5***Z 89 [#\3334%&'() 48]O*+!S 893LM #$%&'()8]ONO!^X #$%& ,-.OG,P&' (QRSTSUV%WV"LL'WCXGY7._%raL*KV"S')"PQ%))Y SVh&iRE_23./s2;>C"% \C&t)uvwLC,P(&&aL2;>\x'SV\Rh&iR*KV" n8-:;M._%!$aLKV"PW\xa$&'%I !"Rx"+_K!$!"&^Q\C&Z CWSr!r% *"r=E%\V%U'CLZ&E_%B*L&,sB„„B*% %&'(Ž/N2;.=K]%E_%SUV%!"\G“SRL"Q u" L&%&'()*"+*"r,Ps456.56656"6/05751323456263759664 '()89:9;< (=> ?$'&') (*"6@A2BCDEF5 #G132,63H56I>JKL)& MK)NJ$>F()MK)OK9P6Q'MK)9& (RS T6U556P9VW(%U$X9634YG5"6U556P6Z5662U5[ \*64N9634/25G5"6U55I5AH634(J]'^ =FF(_5 23456BCT66`"I5AH'(9`"6645Y565/a3H56I>N9V W(9Wb> O<345678_6c575dG5915BCe4566c5A2"66`" I5AH'(9`dG5f6*+Yg345656h556IBCfG6!"6c5 ijkjlmnopqrstoupuvopwxporyz{p|}~l 6I+2€G72/fBC‚7g/2556 'ƒ ?$„ R$@5 (& Y/a >N96347/af56525626[.56/P556IBC 3†f56626‡"6Ull ˆQ6GG#GG53YBC,6E' (?9E W0‰Š+6€2./R6 LS6DMN21T2 ;7U 7DMN2V8W2V88KLMM:78X/7V867Q6V8 97328766.66767U13YR E/PZ67[D;7Z/2/\/Q67/PZ%!5 3K 6!"#BZ29JC]BZ8367'26.^6Z6/ _à`_b̀cdefgdhijklmn K:670 2/D 37 U?$oY5p!q1 :670 97 U?rp!?s#BO297 U/76 3;7Z/2/7t 3K-67667PY5p!q66/ U?r!,O266/ U/u2/81 vw#x$y$(B$yz{|yJ$x$x$y$(B$yzW}4;}H6./9‚7 vw#ƒBpBx?„BAJ&J$$yz@B42 †Z/ /PO2 70<w##$<-676 -8./D 3‰K‡KLM7/PZ$%!"#Š56OBp!q1. 34/015234+45)+)*678)+9:)*+;<+=>-5/9 ?@A@?@BCDEFGHDIJKHDLKMDINHFO PQ3RST5=3U =>V /59 81 52 5=4+)5)*+*<)W+X&YZ+*Z<)+%&[\]^Z)+_`\+;:Za+bcd+%5)*a %[<)e<]Z)<ef+%5)*a+%5)*+^ZgZ[6^Z)+%[hi79 8152j 4 V4 kl+;'()*+%m)&+4n+*Zo+%[p-5q)*+rp5!25 554 9 std+tlu+r\+%vZ+g'w)*+9Z[6%+ro)&+*Zo+]=4+rT 54 ?@A@?@xCDEFGHDIJKHDyFzHD{|}~O 4/!25Q3U =>€‚ƒR 3„)+%&'()*+*<)+;\/-5/Rj!ƒ  j .V ‡ S VSˆ VS4 V  V‡ h)‰ 3 3U =>3)+%&'()*+*<)+%[\)*+4o4+^255Š 5$R„5i 56 V‹Œ 5Š 5$ U9 ŽŽŽ‘’“”‘•–—˜™š‘•–“•‘”–›™‘œ“™‘™–žŸ ¡¢£¡¤¥¦¡§¨©¡ 45")+r\o)+)&Z4 -5ª55 i 5«Uh 3Q39 ?@A@¬@?@O­®GHDIJKHD~¯°±O²³́µO ¶·¸–—˜™š‘•–“•‘•–¹™‘º»¼¡¢£¡¤¥¦½ ¾Šv 5‡ = T!3!¿ 5!€TÀ5Á355 5à 5Ä-5/ 5 5TŃVƁ5V5ƒ 0ǃVÈ7 .7]3@­,F~ pqr$%&'5k +$5;Q+$:6&>+8$:6":$t=au~53I­,F54 56=<$:6&>+8$:6":$ 1*65LUZ5[95M765593À7 ]3ZD±GVM,-.2 9 KL8671M#NOP#45678967QR.+ S2S 76S869:; 45%&#CD%&#3T"5'FC5CFUV#NOPW#4()4#@X%B#407,871686 ,3- , ! 1677Y .187\ 3- >,8/672 7L ,  ]F#4 71 7 3589S69,  ]F#C&(^6_63`3a6 b32 c7 7 , 77,66+62` [NOP#4567896767d+3- 8707,8716 b32 86167676 7+77Z61677dC#4\%B#%&(687S efeg 167 676./4456 0123456756)8#%84%48*,-&8 %4#449/7:57;2<=4>?456756*8# @7'5647AB57456CB47D56789E4F3GH423IJK40LM#8#%54N56+D O56B47D56789 68C5657%#4!556$8 P#&9577Q  B#7R 7#-ST4T6U2V<4F3L4VLGE4WGT4X95757Y54747Z868%547[8\ ]^_`abc_defaghibcajkalm_nooajdpoapqqprsa t7D56789 456*uvw>x<406747y7895&z56B747! B P# &9577Q Y +56*+456 {4N57u7"%B|564S&+773*}8 ~€‚BN2ƒ„4067H40E45„4T†E4TCH40{47:‡4ˆƒ40R4*+4564‰: \%#1Š *+Š‹68ZK4EŒL4T6Z565#'8:- '&1$8@7u8*+:-7Ž55C874!5*+B 4S&+D%$7 {4Ž24T2V426} #CL409E4‡3W‡3ITK4WIJ40‘4HGH4TS&+ 57#{ 8\ ]’“”•–—˜™a_™šb_a›™pbcaœ_bcag_žaŸ_bca¡¢£a B4SXƒ42ƒ„40N47'568#%@5778A5*87#¤234¥JI2V=4¦§2V4H‘4T3AB 4S&+57#{ *}8@7B5647A7C56$L4¦¨>K4T340‘4X©8 {4$8ª6 8«517 0G234¬:#7#¤578#%56 ­®¯®°®±²³́µ¶·³̧¹º·³µ»¼½¾³¾µ¿·µ³µÀÁ .78M#@Ã47#;47#-S447%577N560AÄGH40157@7B5647A@7B56  4567#-S447%57&95757Y5\Å7B5647AÆV¨4067H4ÄGH40157&z56 8«5178!5 @S45Ç- 7R 8«5177#¤578#%56ÈÅ7B5647AÆVÉ4ÄGH40157&z56@Ã47#;4 Ê˪7R47D56789E42V62V4FS4756Ž#47O0{56\.2V40{@7B5647Aª6 T36Z2V40674$%} %#578« *8#K4ÆV¨4TÌ2V43RTÌ2V4V:ŠŽ5556 0{*+789#68B@7B5647Aª6Í4!5B&95757Y5578« 6Ž240†„=4ÆV¨4 47A454$845647Z868%54ÎÏÐÑ47B56\ÅS48#Ò¦¨>4ÆV¨4¬6U2V4TÓ234VLÒ 47A57Ô547:-4!5B&95757Y5578« Ê7R,,ÐÕK4H§2V42364TÖ24HGH4 &95757Y552V40{-S#4C47:9(%\{4C47D56789 57$„40‰0A7B4 7895@7B5647A@7B56 ª6 } T2V4VLIL40$240Ž#‰%&957@7B56 56#-!557Y5 } )@7B5656#-!5 *8#%8(*+456@78y4B8 7$4‰% \ 12 345454789   !"#$$$%&'()*+,-.>'?+:@%A%B01CDE1FG43HIJ386K78LM016N+,O' )@P1/Q %@&R#$$$%&S*+,.%A%B01CDE1FG386K ?T(+TU%^;169:;_2`aQ b69:;c%'Ndefghijklgmnokpqkrstk uv@%'%,&w':d :x%y@z%d 1_!1@+'&{&T&{. %Z€13ˆ€13†Œ1‹KC@TWS:@:&ZVY&'\+ w':)Qv@%'%,&w': :'&)@(%%BZ= ‘’%“@w':)V”Z%A%%% &,S+(:@)( 12 345789   !" #$#%& ' (' )* +% ,,,,,,,,,,,, ,,-./01234516718091:;81<=/>18?@1A@/8B8CDEBF, 4GH9I& ' JKL ' (MNOI) PQRKS  *TUVWX M1YZ[\Q )*TUVW9]W^_`a*b cWdI&e #) fGgWd9UhW^aRi%#`  \ jZ(`k% lR  *"([1 %%(l(mn\\ j Ri%o cWdI& #)ffGgWdd_%$e p R 1%%(l(mcWdI&q( Kr s#*) i  R tutvQ cWdI& #)ffGgWdwx_yWz)Z{ M|I) 1Q }UIjM(1u~ joZ_I&([u2%(llR €WdGj *‚ƒ9WVWdf^W„W^f^Gj †eM#)‡oˆ (Z M€K‰Wdz^ŠWdI‹_fŒhWdWGZŽP2uPPQWdGj*‚ƒ WVWdf^ %o_I_`‘(` †KL L’ †KL L‡ ' aq( c%‚ eo*oi #o$a#)o %*‰ˆo)% %ˆ q%*‰ˆ 12 3456789 8 86 66 !89"#$"%4 !6& 6'88 (6! )*'+,-./2L+e f3?@AB1g+hijkl13 5mn$C 3?@A0o$V''#-,2hipklhi1k3 45&qrqrs,stN-./pj[1jj{h{jk3 “”| “-.“vX•55–'8d'=5>-—`3 ?@AB13*h{pk3 45&qrr7˜•5R5H*+M>- 1̀3 2./,01234,345/63,789: ;<=>?@ABCBCDB=EFGF1=CHBI=JKLMNLOJ=PQ=RSTABCUSABVCS;PJBI WXYZ=E[\][\]^[^[MN_YM`[][a]^[^^MNbc>>CdYMNefYMgKYMghbXYZMZiYMjeMYhkl mnopqMNfrMsYZMNt>H>=SuJ>CJdBBICSuB>sJv wxyxwxz{|}~4}€~4€‚ƒ€4€4„€ mCBU†‡BICSuB>sJ>H>@ABCBCDBˆ‰MNt=SuJ>CJdBŠ‹Œ>CB Gm@ŽBI>CsBI>tiMNc=><BCSklmno ‘’“CH=CSAB”CHBIBIJ•uBmno=P‡BI@ABCCdl lHJ@ŽBIC?BsBI ”CJ_ˆhMNRS>CJ–SI—B“m˜vo† ‘’m”CHBI=C™šIn›mno=P‡BI@ABCCdllHJ@ŽBI”œ=CJ=žŸš¡v Gm>CsBI=KYMghbXYZMZiYMg¢£YMˆBŠDl¤†BI¥¦§M̈¥©§Mª«¬­š®Ÿ¯°«± wxyx²xz{|}~4}€³́µ{¶·¸¹ Ÿ‡RS=PEPŒ”CºSBICSuB>sJ>H>@ABCBCDB>>H>=SuJ>CJdBŠ‡RS=PE¤ŒJ G’;KYMghbXYZMZŒB»‡BIJ•uBBCDB”CH>˜¼SŠ‡RB>CJ•™BCŒ½=—‡l= @dl¤SBC½>@ŽBI>CsBI>tŒ=KYMghbXYZMZiYMjeMYhLkl>H>USPJ¤”CH> G’TABCBCDB>@ABCŠ¾@dl¤SBCCs>=R½@ABCBCDB¤ŒJIC¿=RBI½¤ŒJ IC¿=tÀMÁbXYZM̈ÂiÃMNLOJ=PQCŒ>C<= G’TABCBCDB>=ÄBC=PRBI¤J•IS?llSkB»Q>C@dl¤SBCC‡Å>lÆ>C?S wxw ÇÈÉ!ÊË ÌÍ"$Î!8!È778$!%7&'( GÏQiMNL™lBICSuB>sJTABCUSABVCS§¢ÃYZMWXYZ G;CÐSISŒBVICSuB>sJ=S_BC†BC=E¬F®¬\]^[^[MN_BѬ®¬Ò®1¬11 wx²xÓ$5678Ô$ÕÔ78$!%7&'( Ö×Ø×Ù×:Ú5/Û0,ÜÛ,345/63,789: ÝVICSuB>sJCÞS>sJU†=S_B>sJCÞS>sJ=PuBCÞÂXMßABCHB=E [\][\]^[^[MN_BÑF®F1®1¬1F½=S_B>sJ=E¬F®¬F®1¬11N_BѬ®¬Ò®1¬11v ÝVICSuB>sJlà=?Š‡RgMg¢bÐBICc>Œ@ABC ÝáCSBCB>H>@S_B¤¼=C—‡CÞÂXMYZhL£YMˆsJlâJ 12 3456789 6 67 77979 !7" 9#$9"79# 6%&"'("()56 7*"+(,-7 &.7"65778979 7/)01"7$023405670586"79 :;< 3456789 6 60=>8?@0567 77979 6A7 65"78((9(B"CDE("7%=F4G4HI5"4HIDJH" K058LM;4N%0<O 3P9Q+9.?RMS 78T UVWVUVXYZX[\]X^_X̀a`bX̀bcdX[\]XdebfgdX̀h]X D4ij k &6l7-76%656+0303>0m79# 6 n7(9( 9#6 D456 6lj 4 lj 7 790m79# 6 n6l+ opqpqprsturvwxyzry{z|}yr~t€ k &656+ 6%‚5Rƒ „96 79.85169""97"3887*9"9683"5%:&8,851696(;< 80= 3>?@ABC;DEAFGHIJDEKF?(;<80L MNJF?G;JOPD?QR(S9"96""89"T7# % U V7# %L W8T" . A  89:);&&<59=> BCD ?6>&@7 EF GH5?!I J+K 5, LMCNDC RSA6 OP "Q ABCD T U W!* 5, EF VC+K FXY Z[\]^_`^a_bcd̀efgh ijklmnopqrsn?t=uv4)Hw>x>@5x=yz{5|}}~ 015)>H)€4)'5%:Hu‚H)ƒ(?!‚H„)>H† 0ƒ()‡8i|ˆ5%v7†})'5%)>H‰ 0ƒ()‡Š}i„ˆ5%v7†8)'5%)>H‰ 0ƒ()‡88)'5%i‹‹2Œ Ž‹‹%)>H‰ i‚Ž+A M i=?!†&<5u5%55%)55)v5)‘+T J i0ƒ’5“”CA655%!*Hx•–9—x˜™ŒšŽ G!‚› ”CQ NŽ‡X‚Q‹‹›œ: ž › ”CQ NŽ‡X‚Q‹2‘› C6Q ž-=4Ÿ‘”xuv9=>”C iT FQ5%!*Hx•–9—xŽN FQ‘C E“‘t¡EN E‘CN .

8/64'901 2' 23 ! 6! 0445*404-67468 9,:68;4'64'9 2<74= > 49?@ABCDEFGAGHFI64'901(9J 49?$4K LHMNO PQ4: R: 74=0S645 2'74 4) TUVWXYZYZX[\]X^_`VXabX]cdXef]Xg_hiXjXklXmnopmqreXsteXauVWX <9v 8w x6DyM z *99v Q{64,|664, R- K 8w 64|$ 64,64|$ }w6 Q49„497AF~G€<9v 46 44(† ˆ49760v 1‚ƒR $4) 4‡95,74 74: :04: 49J 5, ‰9J$4Š9 z!6;468*(9J <9v 46 Q4:(!4‡9 †$6‹4' 64' > $4) 5,74: $4v '-0Œ(! $4v9,>64Ž~6 4 4'9J $4Š9 39J, 4> xDH‘’“”4 <9v 46 44(† (! 4€A•–— 68J 1 $4) 4‡95,74 ˜! :04: <74: ‰!™' ‰!™'2* <9v 46 44(† (! 49J 5, $4) 4‡95,74 :9,' 8:6 š' 6 ›MAH—9IœI <9v 46 FGDGA–HAžŠ9+ $4) z:46 ŸG€—9IœI <9vF64 3‡95,74 68:9 6‹4 :04: ,†6 ‰v66‹4' : <9v 46 4,v6 Fw 4†¡,†64,v6 $4) —9™' @‘žF4”A—9™' ¢!,8£ 4) (! <9vF64 <>!, $4) 4) * !,9J 6‹4 44(† (! $4)74 6K 4‡95,74 : 49J 4) * !,04- :9,' 8:6 5, 9J 6K ¢!,8£ ‰!68  <9vF64 — 69Ž, }¤!, 6‹4 4:6689Ž ¥–¦A–§58¨¨ <9vF64 12 34563675 356 565 89 5 456 5645 63345 !6"#346$5%& 4,5-45 56 3663 '()**+ 3. /0123453647859:;<= >?@ABCDEFD G5664564A 3H3I5351JKL6#MD NO FDPQRSTKL U6V5-#W4X@336"#564A DYAPZ564A -[O56\]= #L^X@3 #_6`5X@3 a=b4c6d4]= efghijkhlmijklnopqrnostuvowxyfizk{|izfghijkhlmij}~i€i)*‚1] U#ƒ334,A„ U†6Gc36O56&56 U‡ˆ3-‰-55HDŠ‹ŒAŽDY‘ ’B„55M5]6^36O5M5334@4 -#W556Gc36O5“536O” U†6"c6d4]&5$56•6W3^36–—‹˜ ‹™AŠ‹˜ šF›”œ #L^84c6d4 #_6`584c6d4 >!46[]ž45#I4c6V5-•56#MDAŸ B¡351-75¢5I[ >bI5£&]!465%&564¤5[556V5656&O3¥"£#A¦š 55 4-4453#5 § šB„4-¡58I3¥-¡5^46458I5£&35 -VXI5645š 4-44535)¨Z12©#-¢-\8IO3¥’Y’Pª35 +¨Z‚‚«©#-¢-\ >¬&53#]ª–™DPAPB¡%&&5A¦šPY ­®PAPB„5 ¯®PAPB„5„35 &5O6#š‘ ’B„ ° B„šA‹±š ² ³P4„´B¡46`5µ)O 3¥ P¶ P·ª¸DO3¥" >0¹FDPANº¹FDP BCDEFD G56-I3#64X„36›FDP´B¡4„’B„534 >0»36[,3´B¡4£&]BCDEFD G5635-VXI5¼5£64 55 >0½IX¾c6V5]¿H&5Ic6V53¥" >0½IX¾D B¡34]ÀB¡34­®PAPB„5^I´˜N 53“8I556WA ,5 8I5X9œžŸª–,3µ%& 3X¾3@3#5 B¡34Á4-I#4-45#"58I 12 3456789 3 7   73738 !"#$ 4%$ &'(7)&*+ %$!,% 4!#%-  ./3 013 234536)7887899:-;3 !,<5!=>2?!$@AB7C&*DACEA#$ "/3 F !,<!,3 CA)G9H*I*9 6" !$@AJKLA)9DAMH9L&DNO  6&71 4!#PQR7S 6A9T !!,"#3 F !,<B789 !"U!VU7#9+9C&*EA#$ "/3 F !5."#$ "/&EX&**8Y3 F !,<7+&DI&D7!$@" 23ZC&*DACX&*7[&D\A&*\8]3^_*'&7`(a\A&*\8]3!5 b3["F cdef>>gh(a\A&*\8]3!#3i b3% b33350"!$@"! j-T !5 k2l,5 F  m5n b333!5!$@"o +KX&**8Y3!=2phq7U3rfl4 s = b3trfl4 +h(a\A&*\8]3u2fl4 vwxyz{|}|z~€z‚ƒxz„z€†‡zˆ‰€zŠ‚‹ŒzzŽz‘’“”•ˆz€–xz—˜ˆz„™xyš ›"U35n Z&*&D*œS ["."U3 žŸ!$! ¡¢3 ; 5n !$! !$! ›[ £$ KX&**8Y3¤2¥>¦§ d$ªU!5« !n s "U(¬*A\8 "u¥¥>§ s"#$ £$ KX&**8Y3 ¥2>2¤>>¦§ ­s ¦"!,EX&**8Y3 u¤>®¯§ ­ls ¦"!,EX&**8Y3 u¤>®¯§ ›"",$."3s_ °AC7EX&**8Y&D ›" U&73 ¨W!3"/ 7<)G=±*C&D(@" 3 N 89 7N²&NL³B±´f>µ2 ¶G+N·¸J ›"",$."3ss °AC7EX&**8Y&D 7<)G¹2º¶G+N·¸J ­."3 ¦"7EX&**8Y&Dg>2 $ ¥¤>¼ ¨´½$3 ZC&*DAC@&*8¾3 @" 12 3456789 9 4 ! 345678$% 9  "# &'()*+,4 9 -.4‚%<jB pƒ#%&N!„9%) 2pƒ#%&N! $la;#!l, †‡ †ˆ‰)p"4 H%Šxv 4‹a„$Œ##$-%& 'N%j!'=%&j?%Ž%&> 4 V4‚&l% †‡B6N%j!;_ 7<4& %j‘%&Gƒ#%&N! #$-%&„‘%&&8 5} 7<4'?-i?%;V%„I 7<4#% I%#V ‘%&F%’4j~%#“-a‰9%}6N%„N%v$%&]^%&B cˆ” 'N%j!)!" #-I%j5%4:%& •–—3g˜Od™ -"44#Šxv„I'?-i?%'N%j!) 3QTMg—\[4š66M›œ6žgXOfg—\Ÿœ6XržgXOfg\— 6;--ˆ%“#*a%'--> ¡a&l%¢}'?-i?%'N%j!{2£1 t›Xd6O›¤£t $!l$†ˆ‰¥)A¦3§g3£g£3§33£3£3£g§££gg3E¦ $!l$†ˆ‰‡)A¦3££3£3§g33£3£3§§3§3£g££E¦ †ˆ‰ $-'l¥Šˆ¢)A¦†††¨†Š†Š††††¨†††ŠE¦ Fk%&¡ a%##l4j$-'l †‡ˆG ¡a&l%¢B cI%j5%!a9#l$!G) 12 345 '()*+ 46789 7  ,-()!*+    ,(.!*+  )!*+ !"#$!"%&# 4*+ 1!2#34!"56#!#789 0:;94<=> ?:;90<=> @=ABC9?:;9DEF 2:;9<=> ;=GF=&#34 HI=I=8 JIKFLM N6OID=8P!QRSTU!2VWX!Y3Z@=[@=8I GB=8\ 9I=]8I=^8I _#7!5`!a4!bc&!deI=B=KID =$LD7/LDfB=KID;7\g[8 JIBh =Ai jkLl =B @mn!#o!_1pn"q&!rYs@ N2VW!St!d3Z@9ugv!d$<=EI8^w<=EIxGI=y zID@{<|I= ^wI=yP!"5}!"53~&!d€ ‚ƒ„†‡ˆ‡‰Š‹ŒŽƒ‹‘’“”‹•–—† ]˜I9™ Ye#!#šn kG ›h=Ai ;œID@v ˜I9™ =A=i< =A=i< ]xxAI _ž!dŸ!7+75`7!"1¡! ¢#£‡t7c!"5e!6#! "#3¤!¥!"5¦!qP!"§!,! "#c!"`7!"5¥!+̈!+¡!)(,! ©-.2345' 6789!:;<=;;>?;$@ABC@$D$EFG !:;HI' 6JKLMNMKOPNQRMKNSTRNKTI$D$EQTU$;> V)4KOPNWTXMN;;7 Y)67879 Z[\]]]7B^<!A<G$_[9` Y)7aNMbMSNScMNK#d;WN%ceNQTU$;> Y);fMNWK&MSNMCFG79 V)4!WTXMN;>$Hg7 Y)JhiNhjkNlNmnoooNhpqTr%sPN%ceNtmNMSuvNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN Y)7aNMbMSNScMNaONaE;IMN%ceNQTU$;> Y);fMNWK&MSNMCFG79 V)4!WTXMNwx$BCH7 Y)JhiNhjkNlNmnoooNhpqTr%sPN%ceNtmNMSuvNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN Y)7aNMbMSNScMNaE;Iy!BCE;IMN%ceNQTU$;> Y)7;fMNWK&MSNMCFG79 7@!;;>?;;z{@ Q:;fMNWK&MSN|U;};f;K&MSNP~W ()*3€'‚ƒ+„' ${>$<†‡GAB{>ˆ7`!^{^^‰]]!ŠBC GAGAB{>AU$ [‹6[Œ!_‹WKrpNqKRaNQ#Ž17 ‘ x7[]!_‹;’!! `G_Az[[AzG$ [_\TNSTcMNQTU$;>_;$z\ ‘3$`;>g7‰!_‹\ ’!! `[Az[[Az\ TNSTcMNQTU$;> ;“`”•HA!<9;>’;–HI\ —˜™˜š˜'›œ'‚ž‚'Ÿ'¡¢5£'¡¤'‚'‚ž¥'¦§'¨©ª' 12 35679 99696 !"#$%&'()%*+,-*,+.,B%)$%J Llm<=nRCB6+&O*,+;cQ!oFR?Ipq+*C'aB+1,rs+5t1+.u0*C+CB6+&O*,q+B*,+'‚FG)R]|)?$ƒD? IpJ Llm„=e)}†fP)`)P)†D?)}v ‡e}P!QI]GT`QI]G ‡ˆ‰f%*+.uO*,+&BR!)}X ‡‹%)Œ!M&BR!)}X 3 Ž  ‘9696 ‡!d!fPb)^)M’fPQ)w*+.,'y*C+C6* ‰I“”•–)}H)a?)—2<˜2<˜g2<2&%„2˜<g˜g2g<Je!)`_)h) !)iHIj!!)A^))†g)aB+&B\Ie2)4e„J ‡!)%!)^)M’fPQ)w*+.,'y*C+C6*+‰I“”•– FGHFP)—2<˜2<˜g2gg&%„2˜™˜g2ggJe!)`_)h)!)iHIj! !)A^))†b)aB+&B\Ie2)4   12 345478   !"#$%&'"(#()"#*"#+#,-. /012#/31#4#,5#673 89:;<=>?@AB CD9;<=>?E2B FGHGIJKL=>QB FGHGIJKL=>MB u[v9 wx9 NOIQGIJKL=>QB 8= O9U RS FGHGIJKL=>MB ;<= NOIQGIJKL=>MB ;T 9U= NOIPGIJKL=>MB KV; 2 WXYZZZ;[S9\]^K_ 4`a555#bcdefg7hi WXYZZZ;[S9\]^K_ 8= 8\[jk9lOmn qer=st>?EEB RS ;T9U= KV; 9U=@ opXYZZZ;[S9\]^K_ yXYZZZ;[S9\]^K_ 78