CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh trứng cá thông thường 1. Sinh bệnh học trứng cá thông thường Sinh bệnh học TCTT liên quan đến 4 yếu tố chính: sự tăng tiết bã nhờn, sừng hóa cổ nang lông, vai trò của vi khuẩn C. acnes và phản ứng viêm.
Sự tăng tiết bã nhờn Thành phần chủ yếu trong chất bã nhờn ở người là tập hợp của nhiều loại lipid – chất béo, bao gồm acid béo tự do, triglyceride, squalene, wax ester, cholesterol ester và cholesterol. Chất bã nhờn được sản xuất và bài tiết chủ yếu ở tuyến bã và một phần ở thượng bì, có vai trò giảm mất nước qua da, bảo vệ da khỏi sự nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm [20]. Ở người bị bệnh trứng cá, lượng chất bã được bài tiết nhiều hơn so với người bình thường, tỷ lệ tiết chất bã cũng tương quan thuận chiều với mức độ nặng của bệnh [21]. Sừng hóa cổ nang lông Bình thường, các tế bào biểu mô sừng thoái hoá ở nang lông sẽ dần bị bong ra ngoài.
Khi có hiện tượng tăng sinh và tăng kết dính của các tế bào biểu mô sừng làm cho cổ nang lông bị tắc nghẽn, tạo thành nút sừng. Nút sừng nang lông làm ống bài xuất tuyến bã bị hẹp lại, chất bã, chất sừng (keratin) không thoát ra ngoài nên bị ứ lại trong lòng tuyến bã và nang lông, lâu ngày cô đặc lại, kết thành khối gây giãn nang lông hình thành vi nhân trứng cá. Môi trường hiếm khí do bít tắc cổ nang lông tạo điều kiện cho các vi khuẩn hiếm khí tăng sinh mạnh, khi bội nhiễm sẽ gây viêm nhiễm, phá hủy nang tuyến bã khác hình thành nên các sẩn viêm, mụn mủ… 4 Các nguyên nhân chính trong quá trình tăng sừng hóa cổ nang lông là: hormone androgen (dihydrotestosterone – DHT), tăng hoạt động của các cytokine tại chỗ (IL-1α), sự thiếu hụt acid linoleic, tăng acid béo tự do của tuyến bã, hoạt động của vi khuẩn C. acnes, sự thay đổi các phân tử kết dính (integrin), rối loạn các yếu tố tăng trưởng… [22], [23].
Vi khuẩn Cutibacterium acnes (C. acnes) Trên thảm vi sinh vật tại đơn vị nang lông – tuyến bã ở bệnh nhân trứng cá, C. acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90%. acnes là một loại trực khuẩn Gram (+) hiếm khí có tính chất đa dạng, tạo ra acid propionic trong quá trình chuyển hóa và trao đổi chất.
acnes thay đổi theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi [24]. acnes là một loại vi khuẩn thường trú ở da bình thường, nhưng là nhân tố chính trong sinh bệnh học trứng cá và kích hoạt các phản ứng viêm thông qua khả năng miễn dịch bẩm sinh, đồng thời duy trì tình trạng viêm bằng các phản ứng miễn dịch thu được thông qua các tế bào Th1 [25]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có ít nhất bốn con đường chính mà C. acnes tương tác với hệ thống miễn dịch bẩm sinh để gây viêm: thông qua các thụ thể tiếp nhận yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Toll-like receptor – TLR), kích hoạt các thể gây viêm (inflammasomes – là các phức hợp protein, khi nhận ra các phân tử lạ được tìm thấy trong các vi khuẩn hoặc tế bào bị tổn thương, sẽ khởi động phản ứng tiêu diệt vi khuẩn và làm sạch các tế bào bị bệnh), kích thích sản xuất và gia tăng hoạt động của các enzyme thủy phân protein cấu trúc (metallicoproteinase matrix – MMPs) và kích thích hoạt động của peptide kháng khuẩn (AMPs).
Các TLR là các thụ thể có cấu trúc giống một protein có ở ruồi Drosophila có tên là Toll. Protein này là một thành phần của hệ thống miễn 5 dịch bẩm sinh và có vai trò thiết yếu giúp vật chủ đề kháng với tình trạng nhiễm trùng [7]. Các TLR đặc hiệu với các thành phần khác nhau của vi sinh vật, trong đó TLR2 có vai trò thiết yếu giúp các đại thực bào đáp ứng chống lại một số lipoglycan của vi khuẩn. Các tín hiệu được tạo ra khi các thụ thể TLR gắn với các phối tử của chúng sẽ hoạt hoá một yếu tố phiên mã gene có tên là yếu tố nhân κB (Nuclear factor-kappa B – NF-κB), yếu tố này kích thích sản xuất các cytokine, các enzyme và các protein khác tham gia vào các chức năng chống vi sinh vật của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào hoạt hoá.
acnes có khả năng làm tăng biểu hiện và hoạt hóa TLR2, từ đó giải phóng các cytokin tiền viêm. Bằng việc gắn vào các thụ thể TLR2 và TLR4 trên bề mặt của tế bào biểu mô sừng, C. acnes kích thích bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào biểu mô sừng và các tế bào khác sản xuất IL-1α, IL1-β, IL-6, IL-8, IL-12, yếu tố hoại tử u TNF-α, MMPs, interferon, các yếu tố hóa hướng động, β-defensin (AMPs), các cytokine và polypeptide khác. thông qua protein hoạt hóa 1 (Activator protein 1/AP1) và yếu tố nhân NF-κB.
Sau đó, các enzyme thủy phân protein cấu trúc (MMPs) thúc đẩy quá trình phân hủy và phân mảnh collagen, đồng thời các cytokine TNF-α, IL-1β, IL-8 và MMPs. thu hút bạch cầu đoạn trung tính, dẫn đến vỡ nang lông, khởi động và/hoặc thúc đẩy phản ứng viêm [26], [27], [28]. acnes cũng hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển và con đường thứ hai để tạo ra C3a, C5a vào quanh các nang lông, gây giãn mạch, làm tăng tính thấm thành mạch và hóa ứng động bạch cầu trong phản ứng viêm [24]. acnes cũng sản xuất các enzyme lipases, proteases, hyaluronidases, phosphatases và kích thích nhiều tế bào khác nhau sản xuất, gây tổn thương các enzym thủy phân protein, do đó gây tổn thương trực tiếp nang lông, tuyến bã, chất nền gian bào ở lớp bì, có khả năng tạo ra các u hạt dị vật, sẹo lồi và sẹo phì đại – là các di chứng của phản ứng viêm [24].
Phản ứng viêm Ở những vùng da bị mụn trứng cá, người ta đã tìm thấy 1 tỷ lệ cao sự xâm nhập của bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào mast hoạt hóa, trong khi lượng tế bào T điều hòa (Treg) thấp hơn bình thường. Trong khi đó, có sự xâm nhập cao hơn đáng kể của các tế bào Treg và các tế bào đuôi gai ở những vùng da lành của bệnh nhân mụn trứng cá so với da của những người khỏe mạnh. Điều này chứng minh có sự ức chế miễn dịch ở những vùng da không bị ảnh hưởng của bệnh nhân trứng cá [10], [29]. Bệnh TCTT là bệnh viêm da nguyên phát, tình trạng viêm xuất hiện ở tất cả giai đoạn phát triển của thương tổn mụn trứng cá.
Có nhiều bằng chứng hiện nay cho thấy phản ứng viêm xuất hiện từ rất sớm, trước khi thương tổn lâm sàng là nhân trứng cá hình thành [7], [8], [9]. Mẫu sinh thiết từ nhân trứng cá mới hình thành cho thấy phản ứng viêm tăng cao hơn gấp nhiều lần [30]. Mức độ đáp ứng viêm sẽ quyết định hình thành các dạng thương tổn trên lâm sàng: đáp ứng viêm có bạch cầu đoạn trung tính (neutrophil) chiếm ưu thế thì thương tổn lâm sàng chủ yếu là mụn mủ; đáp ứng viêm có nhiều tế bào lympho và tế bào khổng lồ, thương tổn lâm sàng chủ yếu là cục, nang. Bạch cầu đoạn trung tính cũng thúc đẩy phản ứng viêm bằng cách tiết ra các men từ tiêu thể và hình thành các gốc oxy hóa tự do.
Nồng độ của các gốc oxy hóa tự do trong da và huyết tương có tương quan với mức độ nặng của bệnh. Sự thâm nhiễm tế bào lympho (chủ yếu là tế bào T hỗ trợ – T helper cell), tế bào khổng lồ thể lạ (foreign body-type giant cells) và bạch cầu đoạn trung tính dẫn đến hình thành sẩn viêm, cục. Đáp ứng viêm cũng đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành sẹo. Phản ứng viêm sớm, không đặc hiệu dẫn đến việc hình thành sẹo ít hơn phản ứng viêm muộn, đặc hiệu [31], [32].
Đặc điểm lâm sàng và phân loại mức độ bệnh TCTT 1. Đặc điểm lâm sàng bệnh TCTT Bệnh TCTT tập trung nhiều ở các vùng da có mật độ tuyến bã nhiều là vùng mặt, ngực, lưng, đặc trưng bởi sự đa dạng hình thái thương tổn với các loại thương tổn không viêm, thương tổn viêm cùng với các thương tổn thứ phát như dát tăng sắc tố, sẹo mụn. ➢ Các thương tổn không viêm được hình thành sớm trong tiến trình hình thành mụn trứng cá, bao gồm: - Nhân mở (open comedones) hay nhân đầu đen (blackheads): thương tổn do kén bã (bản chất là lipid) kết hợp với chất sừng kết dính ở thành nang lông làm nang lông giãn rộng. Hiện tượng oxy hóa chất sừng làm đầu nhân trứng cá có màu đen và hơi nổi cao trên mặt da, kích thước 1 – 2 mm.
- Nhân kín (closed comedones) hay nhân đầu trắng (whiteheads): do chất bã và lá sừng tích tụ. Thương tổn này có kích thước nhỏ hơn nhân đầu đen, thường màu trắng hoặc hồng nhạt, hơi gồ cao và không có lỗ mở trên da, có thể thoát ra tự nhiên hoặc chuyển thành nhân đầu đen. ➢ Các thương tổn viêm gồm sẩn đỏ, mụn mủ, cục, nang: - Sẩn đỏ (papules): màu đỏ, đường kính < 5 mm, gồ cao trên mặt da, sờ thấy được, mềm và hơi đau. - Mụn mủ (pustules): sau khi tạo sẩn, một số sẩn có mủ ở trong tạo thành mụn mủ, kích thước < 5 mm, màu trắng đục.
- Cục (nodules): hình thành do hiện tượng viêm nhiễm có thể xuống sâu hơn, tới trung bì sâu tạo thành các cục hay nang viêm khu trú dưới trung bì, đường kính 5 – 10mm, sờ thấy chắc, đau và không tự mất đi. - Nang (cysts): tập hợp 2 – 3 hoặc nhiều cục, mụn mủ, quá trình viêm đã hóa mủ hình thành ổ áp xe có xoang thông nhau, chứa dịch mủ lẫn máu, kích 8 thước > 10mm, sờ thấy lùng nhùng, nhiều nang thông nhau tạo thành đường hầm, thường để lại sẹo sau khi khỏi. ➢ Các di chứng sau trứng cá (thương tổn thứ phát) là: - Tăng/ giảm sắc tố sau viêm - Ban đỏ sau viêm - Sẹo: sẹo lõm, sẹo lồi. Phân loại mức độ bệnh Nhiều phân loại đánh giá độ nặng của bệnh TCTT đã được sử dụng trong các nghiên cứu, dựa vào các đặc điểm: bản chất thương tổn, số lượng thương tổn, vị trí thương tổn, mức độ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [36].