ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay nhân loại đang phải đối mặt với nhiều căn bệnh nguy hiểm như HIV/AIDS, viêm gan, tiểu đường, và đặc biệt là bệnh ung thư. Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển vượt bậc của khoa học các nhà nghiên cứu đã tìm ra được những phương thuốc có khả năng điều trị dứt điểm hoặc khống chế sự phát triển của những căn bệnh trên. Tuy nhiên bên cạnh những nghiên cứu tìm ra phương thuốc đặc trị thì việc xây dựng phác đồ điều trị cũng quan trong không kém. Một trong những thông số quan trọng trong phác đồ điều trị bệnh là sử dụng hàm lượng thuốc như thế nào để không gây quá liều (dẫn đến những tác dụng phụ nguy hiểm) mà vẫn có hiệu quả điều trị tốt nhất.
Từ trước đến nay việc sử dụng thuốc điều trị cho bệnh nhân chủ yếu là uống, tiêm, hóa trị hoặc xạ trị, tuy nhiên với các sử dụng thuốc như thế này thường không kiểm soát được quá trình phân tán thuốc vào cơ thể. Nồng độ dược phẩm khi đưa vào cơ thể bằng các phương pháp truyền thống được thể hiện ở hình 0. Khi mới đưa dược phẩm vào cơ thể (uống hoặc tiêm) nồng độ dược phẩm trong máu rất cao, vượt qua ngưỡng thuốc có tác dụng điều trị, gây ra hiện tượng nồng độ thuốc trong máu cao nhất thời gây tác dụng phụ. Sau khi thuốc được đưa vào cơ thể một thời gian, hàm lượng thuốc trong máu lai hạ xuống quá thấp so với ngưỡng thuốc có tác dụng điều trị gây lãng phí thuốc.
Đây là một trong những vấn đề khó khăn của y học hiện nay. Để khắc phục khó khăn trên, các nhà khoa học đã tìm ra được các loại vật liệu có khả năng mang thuốc và nhả thuốc chậm để điều khiển quá trình phân tán thuốc vào cơ thể, ví dụ như các loại hydrogel nhạy cảm nhiệt độ và pH, micel, các loại polymer thông minh… Đây là những phương pháp phân phối thuốc một cách tự nhiên và có triển vọng vì nó cho phép phân phối các phần tử hoạt động của thuốc đầy đủ và hiệu quả. Tuy nhiên việc sử dụng hydrogel hoặc micell làm tác nhân mang thuốc lại gặp phải một trở ngại lớn đó là quá trình đưa thuốc vào mixel thì lượng thuốc nằm Trang xiii Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú trong mixel rất ít, chiếm tỷ lệ tương đối nhỏ, phần còn lại nằm ngoài mixell dẫn đến lãng phí thuốc, hoặc phải tốn thêm chi phí chắt lọc để thu hồi thuốc nằm ngoài mixel.
Đối với hydrogel, khi đưa vào cơ thể chỉ có thể cải thiện được lượng thuốc phân tán vào cơ thể tốt hơn một chút so với phương pháp thông thường, chứ không hoàn toàn kiểm soát được theo ý muốn vì tốc độ nhả thuốc của hydrogel tương đối nhanh.Vì vậy câu hỏi được đặt ra là làm thế nào cải thiện được tốc độ nhả thuốc của hydrogel. Một trong những phương pháp giải quyết vấn đề này là sử dụng thêm một tác nhân mang thuốc sau đó phối trộn với hydrogel, và ứng viên sang giá cho việc này là sợi electrospun. Sợi electrospun được chế tạo từ phương pháp electrospining thường có kích thước từ vài trăm nano đến vài micro, do đó nó có một số tính chất đặc biệt như diện tích bề mặt rất lớn so với tỷ lệ thể tích, hoạt tính bề mặt cao… Chính vì những tính chất tuyệt vời này mà sợi electrospun được xem như là một trong những loại vật liệu tối ưu sử dụng cho nhiều ứng dụng quan trọng, và chất mang thuốc là một trong số đó. Để góp phần vào nghiên cứu và triển khai ứng dụng sợi electrspun trong linh vưc y sinh, đề tài này tập trung nghiên cứu chế tạo sợi polylactic acid kích thước nano-micro có chứa thuốc paxlitaxel bằng phương pháp electrospining.
Với mục đích sử dụng là đưa vào hydrogel nhằm cải thiện khả năng nhả thuốc của hydrogel. Biểu đồ nồng độ thuốc khi đưa vào cơ thể theo phương pháp truyền thống Trang xiv Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú CHƢƠNG I. SỢI NANO POLYMER ELECTROSPUN.
Khi đƣờng kính sợi polymer giảm xuống kích cỡ khoảng 10-100 micro hoặc nhỏ hơn 10x10-3-100x10-3 micro, nó sẽ xuất hiện một số tính chất đặc biệt nhƣ diện tích bề mặt rất lớn so với tỷ lệ thể tích (đối với sợi có kích thƣớc nano thì tỉ lệ nay lớn gấp 3 lần sợi có kích thƣớc micro). Hoạt tính bề mặt cao, và cơ tính tuyệt vời (độ cứng, độ bền kéo), so với bất kì những dạng vật liệu thông thƣờng. Chính vì những tính chất tuyệt vời này mà sợi nano polymer đƣợc xem nhƣ là một trong những loại vật liệu tối ƣu sử dụng cho nhiều ứng dụng quan trọng. Trong những năm gần đây khoa học đã tìm ra đƣợc khá nhiều phƣơng pháp chế tạo sợi nano polymer, một số những phƣơng pháp đó là, kéo, template synthesis [3], phase separation [4], self-assembly [5,6], electro-spinning [2].
Trong đó phƣơng pháp kéo gần giống phƣơng pháp spinning là một trong những phƣơng pháp có thể tạo ra từng sợi nano đơn chiếc có chiều dài rất lớn. Tuy nhiên phƣơng pháp này chỉ có thể áp dụng cho những loại vật liệu có khả năng đàn hồi có khả năng chịu đƣợc biến dạng lớn. Phƣơng pháp tổng hợp từ khuôn, phƣơng pháp này sử dụng một khuôn có kích thƣớc nano chế tạo sợi nano, khuôn này có thể là một màng mỏng mà trên đó có những lỗ với kích thƣớc nano, nguyên liệu sẽ đi vào những ống này và hình thành sợi nano. Ƣu điểm của phƣơng pháp này là có thể sử dụng cho nhiều loại vật liệu khác nhau nhƣ polymer, bán dẫn, kim loại.
Tuy nhiên phƣơng pháp này không thể tạo đƣợc sợi nano liên tục [1]. Phƣơng pháp phân tách pha, phƣơng pháp tạo sợi nano này tốn nhiều thời gian do phải qua nhiều giai đoạn nhƣ hòa tan, gel, phân tách pha bằng cách sử dụng các dung môi khác loại, đông lạnh, làm khô, sau khi trải qua những giai đoạn đó sẽ làm xuất hiện những bọt có kích cỡ nano, polymer sẽ khuếch tán vào trong những bọt này và hình thành nên sợi có kích thƣớc nano. Phƣơng pháp tự lắp ráp là một phƣơng pháp tạo sợi từ những thành phần nguyên liệu hỗn độn ban đầu sau đó sẽ tự kết hợp lại với nhau theo một 1 Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú trật tự nhất định nhƣ mong muốn.
Cũng nhƣ phƣơng pháp phân tách pha, phƣơng pháp này rất tốn thời gian. Electro spining, là một kĩ thuật kéo sợi từ polymer dung dịch hoặc polymer nóng chảy bằng cách sử dụng lực tĩnh điện (điện trƣờng). Đây là một phƣơng pháp tạo sợi đơn giản nhất, dễ dàng nhất, và kĩ thuật này hiện nay là kĩ thuật đƣợc sử dụng nhiều nhất trong việc chế tao sợi nano polmer. Sợi nano polymer đƣợc tạo bởi phƣơng pháp electro spinning có tiềm năng ứng dụng vô cùng to lớn đặc biệt là trong y học.
Những ứng dụng của sợi nano polymer Electrospun [1]. 2 Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú Hình 1. Những ứng dụng của sợi electrospun 1.
Ứng dụng trong y học. Cấu trúc khung (scaffold) Hiện nay việc sử dụng sợi nano polymer electrospun để chế tạo các cấu trúc scaffold sử dụng trong y học là một trong những lĩnh vực đƣợc đầu tƣ nghiên cứu nhiều nhất. Sợi nano polymer electrospun có diện tích bề mặt lớn cộng với cấu trúc lỗ xốp khi tạo thành scaffold, nó tạo điều kiện rất thuận lợi cho các tế bào bám vào nó và phát triển, những scaffold tạo thành từ sợi nano polymer electrospun thƣờng đƣợc ứng dụng trong lĩnh vực chế tạo khung đỡ cho mô phát triển nhƣ là chế tạo xƣơng nhân tạo, sụn, dây chằng, da, mạch máu. Một số polymer tự nhiên và nhân tạo thƣờng đƣợc sử dụng chế tạo sơi nano là: colagen, gelatin chitosan, HA, silk fibroin PLA, PU, PCL, PLGA, PEV, and PLLA-CL.
Những polymer này đều là những polymer phân hủy sinh học. Những polymer này thƣờng không mang nhóm chức đặc biệt, do đó nếu muốn tạo đƣợc sợi nano có mang nhóm chức thì phải sử dụng kĩ thuật blend. Những kĩ thuật phổ biến hiện nay là trộn hợp vật ly và coating, các sợi nano sau khi đƣợc trộn hợp hoặc coating sẽ có khả năng bắt giữ cac ligand, protein. Các sợi này sau đó đƣợc ứng dụng trong việc tạo khung đỡ cho mô phát triển [7].2: a) Sụn tai người.
b)Scaffold nuôi tế bào sụn. 3 Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú 1. Chất dẫn thuốc [45].
Thuốc khi uống vào cơ thể, nó sẽ đƣợc hấp thụ qua màng ruột vào các nơi bị bệnh. Sau một khoảng thời gian uống, thuốc tan, lƣợng thuốc vào cơ thể không đều theo từng giai đoạn: khoản thời gian đầu lƣợng thuốc đi vào cơ thể nhiều đến mức không cần thiết có thể gây phản ứng phụ, khoảng thời gian sau lƣợng thuốc cung cấp lại thiếu, hoặc lƣợng thuốc phân tán vào các vị trí không bị bệnh. Để khắc phục vấn đề trên các nhà khoa học đã nghiên cứu và chế tạo thành công những vật liệu có khả năng mang và phân phối thuốc đó là hydrogel và mixel, sự ra đời của các loại vật liệu này đã cải thiện đƣợc khả năng phân phối thuốc trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, nó vẫn còn tồn tại một khó khăn đó là rất khó điều khiển hàm lƣợng thuốc đƣa vào các loại vật liệu này và tốc độ nhả thuốc của nó.
Ví dụ, khi phối trộn thuốc vào mixel thì hàm lƣợng thuốc nằm trong mixel rất ít, phần lớn là nằm bên ngoài do đó phải tốn thêm chi phí thu hồi thuốc. Đối với hydrogel mặc dù không gặp vấn đề giống mixel nhƣng nó lại gặp vấn đề khác đó là tốc độ nhả thuốc quá nhanh. Chính vì lý do đó hiện nay các nhà khoa học đang tập trung nghiên cứu cải thiện bằng cách sử dụng sợi nano polymer có khả năng mang thuốc. Thành phần của thuốc đƣợc trộn với dung dịch polymer và đƣợc kéo thành sợi bằng phƣơng pháp electrospinning.
Có thể xem xét cơ chế phát tán của thuốc từ sợi nano electropun dựa trên quang phổ UV. 4 Luận văn thạc sỹ GVHD: TS. Huỳnh Đại Phú Hình 1.3 : Cơ chế nhả thuốc và hiệu quả sử dụng chất mang thuốc. Băng vết thƣơng (Wound Dressing)[45].
Wound Dressing là chữa da bị thƣơng do bỏng hoặc chấn thƣơng. Cho đến nay màng sợi nano thể hiện tiềm năng trong việc băng vết thƣơng. Các màng đạt đƣợc phải đảm bảo rằng ở bề mặt vết thƣơng ƣớt không còn bất kỳ sự tích tụ chất lỏng. Điều trị vết thƣơng với màng sợi nano eletrospun có thể đáp ứng các yêu cầu nhƣ thấm khí cao hơn và bảo vệ vết thƣơng khỏi bị nhiễm trùng và mất nƣớc.