Nghiên cứu tổng hợp & biến tính bề mặt nano silica rỗng ứng dụng mang thuốc ung thư

Nano silica rỗng biến tính là công nghệ tiên tiến trong điều trị ung thư. Tìm hiểu cơ chế vận chuyển thuốc, ứng dụng lâm sàng và tiềm năng phát triển trong y

• Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Trăm
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đại Hải
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng định hướng ứng dụng mang thuốc chống ung thư
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nano silica cấu trúc rỗng định hướng mang thuốc

Nano silica cấu trúc rỗng (Hollow Mesoporous Silica Nanoparticles - HMSN) là vật liệu nano có cấu trúc đặc biệt với lõi rỗng bên trong và lớp vỏ silica bao phủ bên ngoài chứa các lỗ mao quản có kích thước nano. Vật liệu này sở hữu diện tích bề mặt riêng lớn, thể tích lỗ cao và khả năng tải lượng thuốc vượt trội so với silica đặc (MSNT). Nhờ cấu trúc rỗng bên trong, HMSN có thể chứa được lượng hoạt chất lớn hơn đáng kể. Các tính chất hóa học bề mặt của silica cho phép biến tính dễ dàng bằng nhiều loại nhóm chức khác nhau. Đây là nền tảng quan trọng để phát triển hệ thống mang thuốc thông minh. Trong y sinh, HMSN được nghiên cứu rộng rãi cho ứng dụng mang thuốc chống ung thư như Doxorubicin. Khả năng kiểm soát quá trình phóng thích thuốc theo pH hoặc nhiệt độ mở ra triển vọng lớn cho liệu pháp điều trị ung thư có chọn lọc. Nghiên cứu tổng hợp và biến tính bề mặt HMSN nhằm tối ưu hóa hiệu quả mang thuốc đang là hướng đi được nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam quan tâm.

1.1. Cấu trúc và tính chất cơ bản của nano silica rỗng

Nano silica cấu trúc rỗng gồm hai phần chính: lõi rỗng bên trong và lớp vỏ silica có cấu trúc mao quản. Kích thước hạt thường nằm trong khoảng 50-500 nm, với độ dày vỏ khoảng 10-50 nm. Diện tích bề mặt riêng của HMSN có thể đạt từ 500-1000 m²/g, cao hơn nhiều so với các vật liệu nano khác. Các lỗ mao quản trên vỏ có kích thước từ 2-50 nm, cho phép phân tử thuốc khuếch tán vào bên trong. Bề mặt silica chứa nhiều nhóm silanol (Si-OH), tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình biến tính hóa học. Các nhóm chức này có thể phản ứng với các hợp chất hữu cơ để tạo liên kết cộng hóa trị bền vững. Tính ổn định nhiệt và hóa học cao là ưu điểm nổi bật của vật liệu này.

1.2. Cơ chế mang và phóng thích thuốc từ nano silica rỗng

Quá trình mang thuốc vào HMSN diễn ra chủ yếu bằng phương pháp khuếch tán thụ động dựa trên chênh lệch nồng độ. Dung dịch thuốc được trộn với hạt nano trong điều kiện chân không để thuốc thâm nhập vào lõi rỗng và các lỗ mao quản. Hiệu suất tải thuốc phụ thuộc vào kích thước lỗ, diện tích bề mặt và tính chất hóa học của thuốc. Quá trình phóng thích thuốc có thể được kiểm soát bằng nhiều cơ chế khác nhau. Thay đổi pH môi trường là phương pháp phổ biến, trong đó thuốc được giải phóng nhanh ở pH acid (tumor microenvironment) và chậm ở pH sinh lý bình thường. Nhiệt độ và ánh sáng cũng được sử dụng làm tín hiệu kích hoạt phóng thích. Kiểm soát phóng thích giúp giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị tại khối u.

II. Phân tích thách thức trong tổng hợp và biến tính nano silica

Nghiên cứu tổng hợp và biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng đối mặt với nhiều thách thức quan trọng. Thứ nhất, kiểm soát kích thước hạt đồng đều trong quá trình tổng hợp là vấn đề khó khăn. Phương pháp vi nhũ tương và sol-gel đòi hỏi sự chính xác cao về thành phần và điều kiện phản ứng. Chất hoạt động bề mặt CTAB đóng vai trò quan trọng trong việc định hình cấu trúc mao quản nhưng cơ chế tác động chưa được hiểu đầy đủ. Thứ hai, giai đoạn xử lý lõi rắn để tạo cấu trúc rỗng cần được nghiên cứu chi tiết hơn. Quá trình ăn mòn lõi silica đặc bằng NaOH hoặc NH₄OH ảnh hưởng trực tiếp đến hình thái và tính chất của sản phẩm cuối. Thứ ba, biến tính bề mặt HMSN gặp khó khăn trong việc duy trì độ phân tán của hạt nano sau khi phủ polymer. Rò rỉ thuốc trong quá trình vận chuyển là vấn đề lớn ảnh hưởng đến hiệu quả ứng dụng thực tế. Các nghiên cứu biến tính với PEG, chitosan và polymer thông minh cần được tối ưu hóa để giải quyết triệt để những tồn tại này.

2.1. Vấn đề kiểm soát kích thước và hình thái hạt nano

Kích thước và hình thái hạt nano silica cấu trúc rỗng chịu ảnh hưởng lớn từ nhiều yếu tố trong quá trình tổng hợp. Nồng độ chất hoạt động bề mặt CTAB, tỷ lệ pha dầu-nước trong hệ vi nhũ tương và tốc độ khuấy đều ảnh hưởng đến kích thước hạt. Nhiệt độ phản ứng và thời gian ủ cũng là tham số quan trọng cần được kiểm soát. Sự biến động trong điều kiện tổng hợp dẫn đến sản phẩm có độ phân tán kích thước lớn. Điều này gây khó khăn cho việc đánh giá dược động học và sinh khả dụng của thuốc mang theo. Ngoài ra, hình thái cấu trúc lõi-vỏ khi có và không có chất hoạt động bề mặt CTAB chưa được nghiên cứu hoàn chỉnh. Cần xây dựng quy trình tổng hợp tái lập được với độ chụt thấp để ứng dụng thực tế.

2.2. Hạn chế trong quá trình biến tính bề mặt hạt nano

Biến tính bề mặt HMSN nhằm cải thiện độ phân tán và giảm rò rỉ thuốc nhưng vẫn tồn tại nhiều hạn chế. Phản ứng đồng ngưng tụ với APTES để gắn nhóm amin lên bề mặt đòi hỏi điều kiện phản ứng nghiêm ngặt. Liên kết giữa PEG và bề mặt silica qua nhóm amin đôi khi không bền vững trong môi trường sinh lý phức tạp. Quá trình biến tính nhiều lớp có thể làm giảm thể tích lỗ hiệu dụng, dẫn đến giảm khả năng tải thuốc. Chi phí sản xuất polymer biến tính như PEG phân tử lượng cao cũng là rào cản. Cần phát triển phương pháp biến tính đơn giản, hiệu quả và kinh tế hơn. Nghiên cứu sử dụng polymer tự nhiên như chitosan đang được quan tâm để thay thế polymer tổng hợp.

III. Phương pháp tổng hợp và biến tính bề mặt nano silica rỗng

Phương pháp tổng hợp nano silica cấu trúc rỗng được thực hiện qua nhiều giai đoạn chính. Giai đoạn đầu tiên là tổng hợp hạt nano silica đặc (core) bằng phương pháp Stöber hoặc vi nhũ tương. Phương pháp vi nhũ tương sử dụng hệ nhũ tương dầu-trong-nước với chất hoạt động bề mặt CTAB để kiểm soát kích thước hạt. Tiếp theo, phủ lớp vỏ silica có cấu trúc mao quản lên lõi bằng phản ứng sol-gel với TEOS làm nguồn silica. Chất tạo mao quản CTAB đóng vai trò định hình cấu trúc lỗ trong giai đoạn này. Giai đoạn thứ ba là xử lý lõi silica đặc bằng dung dịch kiềm NaOH hoặc NH₄OH để hòa tan lõi, tạo cấu trúc rỗng bên trong. Sau đó, chiết xuất CTAB bằng ethanol nóng hoặc煅烧 để giải phóng các lỗ mao quản. Biến tính bề mặt HMSN được thực hiện bằng phản ứng đồng ngưng tụ với các silan như APTES hoặc MPS. PEG được gắn lên bề mặt thông qua phản ứng với EDC/NHS sau khi hoạt hóa bằng succinic anhydride. Toàn bộ quy trình cần được tối ưu hóa để đạt sản phẩm có kích thước đồng đều và khả năng tải thuốc cao.

3.1. Phương pháp vi nhũ tương trong tổng hợp lõi silica

Phương pháp vi nhũ tương là kỹ thuật hiệu quả để tổng hợp hạt nano silica có kích thước kiểm soát được. Hệ vi nhũ tương O/W gồm ba thành phần chính: pha phân cực (nước), pha không phân cực (dầu) và chất hoạt động bề mặt. CTAB là chất hoạt động bề mặt cation được sử dụng phổ biến nhất. Các micell hình thành khi nồng độ chất hoạt động bề mặt đạt ngưỡng tới hạn (CMC), đóng vai trò như lò phản ứng nano. Kích thước micell quyết định kích thước hạt nano silica tạo thành. Tỷ lệ nước/CTAB (giá trị w₀) là tham số quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến đường kính hạt. Điều khiển chính xác các tham số này giúp thu được hạt có kích thước từ 30-100 nm với độ chụt thấp. Phương pháp này cho phép tái lập cao và có thể mở rộng quy mô sản xuất.

3.2. Quy trình biến tính bề mặt bằng polymer và silan

Biến tính bề mặt HMSN nhằm cải thiện tính tương thích sinh học và khả năng kiểm soát phóng thích thuốc. Phản ứng đồng ngưng tụ với APTES là bước đầu tiên để gắn nhóm amin (-NH₂) lên bề mặt silica. Nhóm amin này đóng vai trò neo giữ cho các phân tử polymer tiếp theo. PEG được hoạt hóa bằng succinic anhydride tạo thành PEG-diCOOH, sau đó phản ứng với nhóm amin trên bề mặt HSNP. Chất kết dính EDC/NHS xúc tác cho quá trình tạo liên kết amid giữa -COOH và -NH₂. Chitosan cũng được nghiên cứu như lớp phủ thay thế PEG nhờ tính kháng khuẩn và tương thích sinh học cao. Lớp phủ polymer giúp giảm sự rò rỉ thuốc và tăng thời gian lưu thông trong máu. Quy trình biến tính cần được tối ưu hóa nồng độ, thời gian và nhiệt độ phản ứng.

IV. Kết luận và triển vọng ứng dụng mang thuốc chống ung thư

Nghiên cứu tổng hợp và biến tính bề mặt nano silica cấu trúc rỗng đã đạt được nhiều kết quả đáng khích lệ. HMSN được tổng hợp thành công với kích thước hạt đồng đều, cấu trúc lõi-rõng rõ ràng và thể tích lỗ lớn. Biến tính bề mặt bằng PEG và các polymer khác cải thiện đáng kể độ phân tán trong môi trường nước. Hiệu suất tải thuốc Doxorubicin đạt mức cao, vượt trội so với silica đặc thông thường. Quá trình phóng thích thuốc thể hiện tính pH-responsive, giải phóng nhanh ở pH acid tương tự môi trường khối u. Kết quả thử nghiệm trên tế bào ung thư cho thấy hiệu quả ức chế tăng sinh đáng kể. Tuy nhiên, nghiên cứu cần tiếp tục mở rộng trên mô hình động vật để đánh giá dược động học toàn diện. Hướng nghiên cứu trong tương lai tập trung vào phát triển hệ thống mang thuốc đa chức năng. Kết hợp hình ảnh y khoa và liệu pháp trên cùng một nền tảng nano là xu hướng mới đầy triển vọng.Ứng dụng thực tế trong lâm sàng đòi hỏi nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn nữa.

4.1. Hiệu quả mang thuốc Doxorubicin trên nano silica rỗng

Doxorubicin (DOX) là thuốc chống ung thư được nghiên cứu rộng rãi trên nền tảng HMSN. Thuốc được tải vào lõi rỗng và các lỗ mao quản bằng phương pháp khuếch tán thụ động trong điều kiện chân không. Hiệu suất tải thuốc (LC) của HMSN có thể đạt 25-40%, cao hơn đáng kể so với MSNT (10-20%). Quá trình phóng thích DOX từ HMSN-PEG thể hiện tính pH-responsive rõ rệt. Ở pH 5.0 (mô phỏng môi trường nội bào), khoảng 70-80% thuốc được giải phóng trong 48 giờ. Ở pH 7.4 (môi trường sinh lý), chỉ khoảng 20-30% thuốc bị rò rỉ. Sự khác biệt này cho phép giảm thiểu tác dụng phụ trên mô lành. Thử nghiệm trên dòng tế bào ung thư MCF-7 cho thấy IC₅₀ giảm đáng kể so với DOX tự do.

4.2. Hướng phát triển tương lai của vật liệu nano silica rỗng

Tương lai nghiên cứu HMSN tập trung vào phát triển hệ thống mang thuốc đa chức năng thông minh. Kết hợp liệu pháp quang nhiệt (PTT) và hóa trị liệu (CT) trên cùng nền tảng nano là hướng đi hứa hẹn. Tích hợp hạt Fe₃O₄ vào lõi HMSN cho phép sử dụng trong hình ảnh cộng hưởng từ (MRI). Gắn phân tử nhắm đích như folate hoặc antibody giúp tăng chọn lọc trên tế bào ung thư. Nghiên cứu trên mô hình động vật cần được mở rộng để đánh giá độc tính và dược động học.Ứng dụng mang gen và vaccine cũng đang được khám phá trên nền tảng HMSN. Quy trình sản xuất cần được chuẩn hóa để đáp ứng tiêu chuẩn GMP cho thử nghiệm lâm sàng. Hợp tác liên ngành giữa vật liệu học, dược học và y học là yếu tố quyết định thành công.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Giới thiệu về silica Silicon dioxide (hay silica) là thành phần chính của lớp vỏ trái đất, kết hợp với các oxide của magie, canxi và sắt tạo thành các khoáng chất silicate trong đá và đất. Qua hàng triệu năm silicon dioxide đã được tách ra khỏi đá silicate ban đầu do tác động của nước dẫn đến sự tạo thành thạch anh hay opal. Silica có thể là tự nhiên hoặc tổng hợp, tinh thể hoặc vô định hình.

Với mục đích nghiên cứu các ứng dụng trong lĩnh vực Y-Sinh, luận án đề cập đến silica tổng hợp có cấu trúc vô định hình [5]. Silica có cấu trúc tứ diện SiO4, gồm bốn nguyên tử oxy tại bốn góc và một ion silicon tại tâm của tứ diện. Tuy nhiên, bốn ion oxy lớn hơn nhiều so với ion Si4+ nên bốn ion oxy của một đơn vị [SiO4]4- có thể tiếp xúc lẫn nhau (Hình 1. Silica chứa liên kết Si – O, là liên kết bền nhất trong tất cả các liên kết nguyên tố Si-X với chiều dài liên kết Si – O là 0,162 nm [5].

Cấu trúc tứ diện của nano silica Trái ngược với silica tinh thể, silica vô định hình có sự sắp xếp ngẫu nhiên các đơn vị [SiO4]4- tạo thành một cấu trúc không tuần hoàn (nonperiodic) (Hình 1. Kết quả này dẫn đến sự khác nhau về khối lượng riêng của các loại silica, trong đó silica cấu trúc vô định hình có khối lượng riêng nhỏ nhất là 2,20 g/ml tại 273K [5]. Cấu trúc tinh thể (a) và vô định hình (b) của nano silica 1. Keo silica và độ bền của hệ keo “Keo silica” hay “sol” được tạo thành do sự phân tán bền các hạt silica vô định hình kích thước từ 1 đến 1000 nm trong dung dịch.

Bền trong trường hợp này 5 có nghĩa là các hạt nano silica không kết tụ lại với nhau với một tốc độ đáng kể. Độ bền của hệ keo gồm ba loại: Độ bền pha tương tự như độ bền pha của các dung dịch thông thường, độ bền của các thành phần phân tán nghĩa là liên quan đến sự thay đổi độ phân tán (còn gọi là sự phân bố kích thước hạt), độ bền tập hợp là đặc trưng nhất cho hệ keo được giải thích dựa trên lực van der Waals, lực hấp dẫn, lực tĩnh điện và đặc biệt là thuyết DLVO (Derjaguin – Landau – Verwey – Overbeek). Theo thuyết này, độ bền thấp dự đoán tại pH khoảng 2 – 3, sau đó tăng ở khoảng pH giữa 3 – 6 và ổn định nhất vào khoảng pH từ 7 – 10 [5]. Cấu trúc của nano silica Cấu trúc bề mặt hay bên trong của các hạt nano silica bao gồm nhóm silanol (Si – OH) và nhóm siloxane (Si – O – Si) (Hình 1.

Các nhóm silianol trên bề mặt (có thể là đơn (isolated hay hydrogen bonded) hoặc gemini (hai nhóm hydroxyl trên một nguyên tử silic)), tuy nhiên phổ biến nhất là isolated silianol (nhóm silanol tự do) và gemini silanol tương ứng Hình 1. Các nhóm silanol được hình thành trong quá trình tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ và polyme hóa của Si(OH)4 hoặc là kết quả của quá trình hydrat hóa. Các nhóm silanol này có thể được phân loại theo tính chất, loại liên kết. Một nhóm silanol tự do bao gồm một nhóm OH tại vị trí có khoảng cách đủ xa với các nhóm hydroxyl bên cạnh để ngăn chặn tạo thành liên kết hydro.

Nhóm silanol này cho một dải tín hiệu tại số sóng 3750 cm-1 trong phổ hồng ngoại. Các nhóm OH bề mặt silica là trung tâm hấp phụ chính của các phân tử nước. Nước có thể được liên kết bởi các liên kết hydro với bất kỳ loại silanol bề mặt nào và đôi khi với các nhóm silanol bên trong cấu trúc. Đối với các cầu siloxane được tạo thành bởi sự ngưng tụ các nhóm silanol bề mặt hay bên trong cấu trúc được thực hiện ở nhiệt độ khoảng 500oC [5, 6].

Cấu trúc của nano silica với nhóm silanol, nhóm siloxane trên bề mặt (a) và bên trong (b) 6 Hình 1. Loại nhóm silianol trên bề mặt nano silica 1. Tính chất của nano silica Nano silica là một loại bột trắng vô định hình, độ tinh khiết cao, không độc hại, không mùi và thân thiện với môi trường. Đặc biệt, diện tích bề mặt và thể tích lỗ xốp lớn, khối lượng riêng thấp và phân tán tốt.

Hơn nữa, nano silica có độ bền cao kể cả bền cơ học, hóa học và nhiệt [7]. Nano silica được sử dụng như một chất mang, thích hợp cho việc mang thuốc vì chúng có độ chọn lọc và tính bền vững cao khi kết hợp với thuốc. Các chất mà nano silica có thể mang được là thuốc, ADN, các hormone,… Đặc biệt, tính phân hủy sinh học của nano silica là quan trọng đối với việc sử dụng trong việc phân phối thuốc, nano silica có trọng lượng phân tử thích hợp có thể được đào thải qua thận trong cơ thể và tính tương hợp sinh học cao. Đây được xem là một ưu điểm vượt trội của nano silica [3].

Ngoài ra với tính chất dễ biến tính bề mặt, nhờ vào các dẫn xuất của silane như (3-aminopropyl) trimethoxysilane,… mà các hạt silica có thể gắn được hầu hết các vật liệu lên bề mặt một cách dễ dàng nên nano silica được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là lĩnh vực y sinh [3]. Phương pháp tổng hợp Sự tiến bộ trong công nghệ nano dẫn đến việc sản xuất nano silica được sử dụng rộng rãi trong kỹ thuật và trong đời sống. Tuy nhiên, các hạt nano silica được chiết xuất từ thiên nhiên chứa tạp chất kim loại và do đó không thuận lợi cho các ứng dụng khoa học và công nghệ tiên tiến, đặc biệt là trong lĩnh vực y sinh. Do đó, việc tập trung tổng hợp silica (keo silica, silica gel, pyrogenic silica) với độ tinh khiết cao, chủ yếu ở dạng bột vô định hình giữ vai trò quan trọng.

Hiện nay, các phương pháp khác nhau đã được sử dụng để tổng hợp các hạt nano silica, có thể được phân loại thành hai phương pháp chính: từ trên xuống và từ dưới lên (Hình 1. Cách 7 tiếp cận từ trên xuống được đặc trưng bằng cách giảm kích thước ban đầu bằng cách sử dụng các kỹ thuật đặc biệt (phương pháp vật lý). Cách tiếp cận từ dưới lên (hay gọi là phương pháp hóa học) là phương pháp phổ biến được sử dụng để tổng hợp hạt nano. Một số phương pháp được sử dụng để tổng hợp nano silica là phương pháp Stober, quá trình sol – gel và vi nhũ tương đảo [8].

Phương pháp vật lý và phương pháp hóa học tổng hợp vật liệu nano Phương pháp Stober Phương pháp Stober được chính nhà khoa học cùng tên Stober và Arthur Fink công bố vào năm 1968. Theo đó, một hệ phản ứng hóa học được phát triển cho phép sự tăng trưởng có kiểm soát của các hạt nano silica hình cầu có kích thước đồng đều thông qua phản ứng thủy phân của alkyl silicate và sự ngưng tụ của silicic axit trong alcohol. Ammonia được dùng như là chất một chất xúc tác hình thái. Các hạt nano tạo thành có dạng hình cầu, đơn phân tán và có kích thước từ nhỏ hơn 0,05 µm đến 2 µm [10].

Thông qua các chất tham gia phản ứng gồm nước, alkyl silicate, alcohol và ammonia có thể kiểm soát được kích thước hạt. Đối với các loại alcohol khác nhau, kích thước hạt nhỏ nhất được tìm thấy trong methanol và lớn nhất trong n-butanol trong cùng điều kiện so sánh. Ngoài ra, có sự phân bố kích thước hạt với dải rộng đối với các alcohol bậc cao hơn. Kết quả so sánh với các alkyl silicate cho thấy phản ứng xảy ra nhanh nhất, kích thước hạt nhỏ nhất (nhỏ hơn 0,2 µm) được tạo thành với 8 tetramethyl ester, trong khi với tetrapentyl ester phản ứng xảy ra chậm (mất 24 giờ cho phản ứng ngưng tụ và kích thước hạt tạo thành lớn [10].

Có hai mô hình chính giải thích quá trình tạo thành hạt SiO2 theo phương pháp Stober. Thứ nhất: mô hình tăng trưởng bổ sung monomer (monomer addition), liên quan đến sự tạo mầm khi vượt quá giới hạn siêu bão hòa và phát triển mầm bằng cách ngưng tụ các monomer silicic axit trên bề mặt của các hạt hiện có (mầm) [11, 12]. Kết quả của cơ chế tăng trưởng này dẫn đến sự hình thành cấu trúc bên trong của các hạt tương ứng với mô hình I trong Hình 1. Mô hình thứ hai (II) liên quan đến cơ chế kiểm soát sự kết tụ của các hạt phụ, kích thước vài nano (mô hình tăng trưởng tập hợp) [12, 13].

Theo mô hình này, sự tạo thành các hạt silicon dioxide trong phương pháp Stober là do sự kết tụ các hạt sơ cấp của phân tử silica kích thước (d) từ 5 đến 10 nm được tạo thành do phản ứng thủy phân TEOS (tetraethyl orthosilicate). Tuy nhiên, khi kích thước giới hạn của hạt (D) đạt khoảng 350 nm thì sự kết tụ sẽ kết thúc. Khi đạt đến một tỷ lệ tới hạn nhất định d/D, các hạt sơ cấp không thể vượt qua hàng rào lực đẩy tĩnh điện của khí quyển ion (ion atmosphere) xung quanh các hạt đang tăng trưởng và chúng bắt đầu tạo thành các hạt mới với đường kính nhỏ hơn. Đặc biệt, mô hình thứ ba (III) gồm một lõi trung tâm được tạo thành từ các hạt sơ cấp (mô hình II) và lớp vỏ được tạo thành từ các hạt thứ cấp có kích thước nhỏ hơn 100 nm [14].

Mô hình cấu trúc bên trong của hạt nano silica hình cầu Ngoài ra, cơ chế tạo thành hạt được đề xuất bằng phương pháp SFB (Stober – Fink- Bohn) đa lớp. Cơ chế mô tả được xác định bởi tính tuần hoàn của sự tăng trưởng các hạt đa lớp khi những hạt nano tạo thành giai đoạn trước đó được sử dụng như là “mầm” cho giai đoạn tiếp theo (Hình 1. Mô hình tăng trưởng hạt trong quá trình tăng trưởng đa lớp bằng cách thủy phân TEOS trong môi trường alcohol – nước – ammonia Quá trình sol – gel Quá trình sol – gel được sử dụng rộng rãi để tạo ra các hạt silica tinh khiết do có thể kiểm soát kích thước hạt, sự phân bố kích thước hạt và hình thái thông qua việc kiểm soát một cách hệ thống các thông số phản ứng và được thực hiện ở nhiệt độ thấp [8, 15]. Đặc biệt quá trình này còn có khả năng kiểm soát cấu trúc và bề mặt của vật liệu [5].

Quá trình này bao gồm các giai đoạn: sự thủy phân và ngưng tụ của các alkoxide kim loại (Si(OR)4) như TEOS hay muối vô cơ như Na2SiO3 (natri silicate) trong axit hay bazơ như là chất xúc tác tạo thành keo silica.