MỞ ĐẦU Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dƣợc học, sinh - y học trên thế giới. Các đề tài nghiên cứu trong lĩnh vực này rất phong phú vì các thiosemicacbazon rất đa dạng về thành phần, cấu tạo và kiểu tạo phức. Từ rất sớm, ngƣời ta đã phát hiện hoạt tính diệt nấm, diệt khuẩn của thiosemicacbazit và các dẫn xuất thiosemicacbazon của nó [1, 3]. Đặc biệt là từ sau khi phát hiện ra phức chất của kim loại chuyển tiếp cis-platin [Pt(NH3)2Cl2] có hoạt tính ức chế sự phát triển ung thƣ vào năm 1969 thì nhiều nhà hóa học và dƣợc học chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất của kim loại với các phối tử hữu cơ có hoạt tính sinh học.
Trong số các phức chất đƣợc nghiên cứu, phức chất của các thiosemicacbazon đóng vai trò rất quan trọng [3], [10], [16], [27]. Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thƣ của các phức chất thiosemicacbazon và dẫn xuất của chúng đăng trên các tạp chí Hóa học, Dƣợc học, Y- sinh học v. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon, dẫn xuất của thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại, nghiên cứu cấu tạo của các phức chất sản phẩm bằng các phƣơng pháp khác nhau và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. Trong một số công trình gần đây, ngoài hoạt tính sinh học ngƣời ta còn khảo sát một số ứng dụng khác của thiosemicacbazon nhƣ tính chất điện hóa, hoạt tính xúc tác, khả năng ức chế ăn mòn kim loại v.
Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm đƣợc các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác nhƣ ít độc, gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho ngƣời và vật nuôi v. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu cấu tạo một số phức chất của kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất thế N(4) của thiosemicacbazon” Với hy vọng rằng những kết quả thu đƣợc sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazon nói chung và hoạt tính sinh học của chúng nói riêng. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.
Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-1830C. Kết quả nghiên cứu bằng phƣơng pháp nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc nhƣ sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) (1) N = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trên so với nhóm NH2) [1]. Khi thay thế một nguyên tử hiđro của nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon khác nhau ta thu đƣợc các dẫn xuất N(4) của thiosemicacbazit.
Ví dụ nhƣ: N(4)- phenylthiosemicacbazit, N(4)-etylthiosemicacbazit, N(4)-metylthiosemicacbazit… Khi phân tử thiosemicacbazit hay sản phẩm thế của nó ngƣng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ 1.1 dƣới đây: (R’’: H, CH3, C2H5, C6H5…. R H R + + C O + H2N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H R' S O H S R R C N N C NHR'' R' C N N C NHR'' H H2O H R' S OH H S Sơ đồ 1. Mô tả cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phản ứng này xảy ra trong môi trƣờng axit theo cơ chế AN. Vì trong số các nguyên tử N của thiosemicacbazit cũng nhƣ dẫn xuất thế N(4) của nó chỉ có nguyên tử N(1) là mang điện tích âm nên trong điều kiện bình thƣờng, phản ứng ngƣng tụ chỉ xảy ra nhóm N(1)H2 hiđrazin [4].
Phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Phức chất của thiosemicacbazit với đồng(II) đã chứng minh rằng trong các hợp chất này thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lƣu huỳnh và nitơ của nhóm hiđrazin (N(1)H2) [12]. Trong quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên tử H từ nhóm imin sang nguyên tử S và nguyên tử H này lại bị thay thế bởi kim loại. Do đó phức chất đƣợc tạo thành theo sơ đồ sau: NH2 NH2 N N M C C H2N H2N H2N S S NH2 NH N M cis C C NH2 S NH2 H2N S HS NH2 N C M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sơ đồ 1. Sự tạo phức của thiosemicacbazit Nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Ni(II) [12], [31] và Zn(II) [13] bằng các phƣơng pháp từ hoá, phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đƣa ra kết luận rằng liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại đƣợc thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hiđrazin (N(1)), đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis.
Kết luận này cũng đƣợc khẳng định khi các tác giả [13], [16] nghiên cứu phức của một số ion kim loại nhƣ Cu(II), Pt(II), Pd(II), Co(II)… với thiosemicacbazit. Theo [8], [13], [23], trong đã số các trƣờng hợp, khi tạo phức thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và đóng vai trò nhƣ một phối tử hai càng. Tuy nhiên trong một số trƣờng hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com nhƣ một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I), Cu(II), Co(II) [7], [23], [32].
Tóm lại, thiosemicacbazit thƣờng có xu hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí bằng hai và liên kết đƣợc thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin. Để thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lƣợng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S. Năng lƣợng này đƣợc bù trừ bởi năng lƣợng dƣ ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng. Do sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon trở nên đa dạng và phong phú cả về số lƣợng và tính chất.
Cũng nhƣ thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon và các dẫn xuất của chúng có khuynh hƣớng thể hiện dung lƣợng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tố có khả năng tham gia tạo phức thì phối tử đóng vai trò nhƣ phối tử hai càng giống nhƣ thiosemicacbazit. Một số ví dụ cho trƣờng hợp này là các phối tử thiosemicacbazon của benzanđehit, cyclohexanon axetophenon, octanal, menton… M N NHR N NHR N S N C N C N C H S SH H NHR Sơ đồ 1. Sự tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R (H, CH3, C2H5, C6H5…)) Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này đƣợc nối với nguyên tử N-hiđrazin (N(1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thƣờng có khuynh hƣớng thể hiện nhƣ một phối tử ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S.
Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com salixylalđehit (H2thsa hay H2pthsa), isatin (H2this hay H2pthis), axetylaxeton (H2thac hay H2pthac), pyruvic (H2thpy hay H2pthpy)….Trong phức chất với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+., các phối tử này tạo liên kết qua bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành vòng 5 hoặc 6 cạnh [3], [6], [12]. Mô hình tạo phức của các thiosemicacbazon ba càng nhƣ sau: D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') 1. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Các phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon đƣợc quan tâm rất nhiều không chỉ với ý nghĩa khoa học mà ở chúng còn tiềm ẩn nhiều khả năng ứng dụng trong thực tiễn. Ngƣời ta còn đặc biệt quan tâm đến hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng.
Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn. Sau phát hiện của Domagk, hàng loạt tác giả khác [9], [10], [16], [31] cũng đƣa ra kết quả nghiên cứu của mình về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng nhƣ phức chất của chúng. Tác giả [34] cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzalđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao.
Trong đó p-axetaminobenzalđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) đƣợc xem là thuốc chữa bệnh lao hiệu nghiệm nhất hiện nay. H3C C NH CH N NH C NH2 O S (TB1) 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, 4-etylsunfobenzalđehit (TB3) và pyriđin-4, cũng đang đƣợc sử dụng trong y học chữa bệnh lao. Thiosemicacbazon isatin đƣợc dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam dƣơng.
Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban và đặc biệt của kẽm đƣợc dùng làm thuốc chống thƣơng hàn, kiết lị, các bệnh đƣờng ruột và diệt nấm. Phức chất của đồng(II) với thiosemicacbazit có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thƣ [27]. Các tác giả [16] đã nghiên cứu và đƣa ra kết luận cả phối tử và phức chất Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon và Pd(II), Pt(II) với pyriđin-2-cacbalđehit thiosemicarbazone đều có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thƣ nhƣ MCF - 7, TK - 10, UACC – 60, trong số các phức chất đó thì phức của Pd(II) với 2-benzoylpyriđin N(4)-phenylthiosemicacbazon có giá trị GI50 (nồng độ ức chế 50%) thấp nhất trong 3 dòng đƣợc chọn nghiên cứu. Ở Việt Nam, một số nghiên cứu hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon, phức chất của chúng cũng đã đƣợc tiến hành với một số kim loại chuyển tiếp nhƣ đồng, niken, molipđen… Tác giả [1] đã tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon isatin (H2this) và phức chất của chúng.