Chương 1. Tổng quan tài liệu - Chương 2. Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu - Chương 3. Kết quả nghiên cứu và thảo luận - Kết luận và kiến nghị - Tài liệu tham khảo 5.
Những đóng góp mới của đề tài Kết hợp với nghiên cứu trước đây về vai trò của Fluoxetin trên những dòng tế bào thần kinh khác nhau, đề tài đã cung cấp những kết quả nghiên cứu đầu tiên về vai trò của Fluoxetin trên dòng tế bào Leydig, đề tài đã cho thấy Fluoxetin ức chế sự tổng hợp cAMP nội bào và progesterone dưới tác động kích thích của Forskolin. Điều này cho thấy việc sử dụng Fluoxetin sẽ gây ra tác dụng phụ đối với hoạt động truyền tín hiệu của tế bào có liên quan đến chất truyền tin thứ hai là cAMP và nội tiết tố trong cơ thể. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.Tổng quan về Fluoxetin Fluoxetin còn có tên thương mại là Prozac, Rapiflux, Sarafem hay Selfemra, là thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs) [1]. Chúng được sử dụng để điều trị rối loạn trầm cảm, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn thần kinh bulimia, rối loạn hoảng loạn và rối loạn tiền kinh nguyệt [1].
Fluoxetin cũng được sử dụng để điều trị chứng ăn vô độ, trầm cảm sau sinh, xuất tinh sớm [2]. Thuốc này cũng có thể làm giảm nguy cơ tự tử ở những người trên 65 tuổi. Fluoxetin được dùng bằng cách uống và được hấp thụ nhanh chóng trong vòng từ 4 đến 6 giờ sau khi dùng [1]. Tuy nhiên một số nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra việc sử dụng Fluoxetin có thể gây ra một số tác dụng phụ thường gặp như: khó ngủ, rối loạn chức năng tình dục, chán ăn, khô miệng, phát ban và những giấc mơ bất thường [1].
Tác dụng phụ nghiêm trọng có thể có như hội chứng serotonin, hưng cảm, co giật, tăng nguy cơ tự tử ở những người dưới 25 tuổi và tăng nguy cơ chảy máu. Nếu đột nhiên dừng sử dụng thuốc, hội chứng cai thuốc có thể xảy ra với các triệu chứng như lo lắng, chóng mặt và thay đổi cảm giác [1]. Fluoxetin được công ty Eli Lilly và Company phát hiện năm 1972 và được sử dụng vào năm 1986 [3]. Kể từ đó, nó đã trở thành một trong những thuốc chống trầm cảm được sử dụng rộng rãi nhất.
Ở hầu hết các quốc gia, Fluoxetin là SSRIs đầu tiên có sẵn cho sử dụng lâm sàng [4]. Nó nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế. Tên thương mại Prozac đã thấm nhuần văn hóa, giúp nâng cao nhận thức về trầm cảm và làm giảm sự kỳ thị liên quan đến căn bệnh này. Cơ chế hoạt động của Fluoxetin Serotonin (hay còn được biết đến Hydroxytryptamine-5, 5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh Monoamine được phát hiện vào năm 1935 bởi nhà khoa học người Ý, Vittorio Erspamer [5].
Khoảng 80% tổng số serotonin của cơ thể con người nằm trong ruột, được sử dụng để điều chỉnh chuyển động ruột, 20% còn lại được tổng hợp trong hệ thần kinh trung ương và trong tiểu cầu. Ở người, serotonin là một chất dẫn truyền thần kinh được sử dụng trên khắp cơ thể có liên quan đến việc điều chỉnh về tâm trạng, lo lắng, giấc ngủ, sự thèm ăn, nhiệt độ, hành vi ăn uống, hành vi tình dục, vận động và nhu động của đường tiêu hóa. Serotonin truyền đi các tín hiệu dọc theo các tế bào thần kinh (neuron) và giữa các tế bào thần kinh với nhau. Nồng độ serotonin bị suy giảm sẽ dẫn đến việc cảm thấy buồn chán, giảm sự ham muốn, giảm quan tâm hoặc dễ dàng cáu giận, gặp khó khăn trong việc hoàn thành công việc.
Trong não, serotonin được truyền từ tế bào thần kinh này sang tế bào thần kinh khác thông qua khe synap. Các tế bào trước synap sẽ gửi xung thần kinh phát hành thông tin bao gồm seretonin vào khe synap. Serotonin liên kết với thụ thể tại màng sau synap để điều chỉnh quá trình tổng hợp, phân giải serotonin và lan truyền các tín hiệu đi tiếp dưới dạng xung thần kinh. Khoảng 10% serotonin bị mất trong quá trình này còn lại 90% được giải phóng khỏi các thụ thể và được đưa trở lại màng trước synap bởi các chất vận chuyển monoamin, gọi là quá trình tái hấp thu.
Fluoxetin là một dạng SSRIs có tác dụng ngăn chặn sự tái hấp thu serotonin trở lại tế bào thần kinh kích thích [6]. Do đó, serotonin tồn tại trong khe synap lâu hơn bình thường và có thể kích thích các thụ thể của tế bào nhận lên nhiều lần. Trong thời gian ngắn, điều này đã dẫn đến sự gia tăng tín e 6 hiệu của serotonin trong khe synap. Vì vậy, Fluoxetin làm tăng mức serotonin trong não, giúp giảm lo lắng và ức chế các cơn hoảng loạn… Hình 1.
Cơ chế tác dụng của thuốc SSRIs Serotonin được giải phóng từ tế bào thần kinh tiền synap để liên kết các thụ thể trên tế bào thần kinh sau synap. Thông thường, serotonin sau đó được tái hấp thu vào tế bào thần kinh tiền synap và được đóng gói lại. SSRIs chặn các kênh tái hấp thu, giữ serotonin trong khớp thần kinh lâu hơn để hoạt động trên tế bào thần kinh sau synap 1. Fluoxetin ảnh hưởng đến chức năng sinh dục ở nam giới Xuất tinh sớm (premature ejaculation) là một trong những rối loạn chức năng tình dục phổ biến ở nam giới, khoảng 21% đến 33% dân số nam gặp rắc rối về xuất tinh sớm.
Xuất tinh sớmcó thể gây tổn hại trực tiếp đến lòng tự trọng của đàn ông và ảnh hưởng đến sự ổn định của mối quan hệ giữa vợ và chồng. Hiện nay, phương pháp điều trị cho xuất tinh sớm chủ yếu bao gồm liệu pháp tâm lý, hành vi và điều trị bằng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin e 7 có chọn lọc. Là một SSRI tác dụng dài, Fluoxetin có thể ức chế hiệu quả sự tái hấp thu serotonin và tăng nồng độ serotonin trong hệ thống thần kinh trung ương để cải thiện các triệu chứng xuất tinh sớm[7]. Ngoài ra, Mousavizadeh et al., [8] đã chứng minh qua các nghiên cứu thực nghiệm rằng Fluoxetin có tác dụng ngăn chặn các kênh Canxi trong tế bào của ống dẫn tinh và do đó ức chế sự co bóp của ống dẫn tinh.
Seo et al., cho rằng Fluoxetin có thể chống lại sự co thắt của ống dẫn tinh do adrenaline gây ra và do đó làm chậm quá trình xuất tinh[9]. Sự phát sinh tinh trùng được thực hiện bởi các tế bào mầm trong các ống mô. Quá trình cơ bản bao gồm kích thích tế bào Sertoli bằng hormone kích thích nang trứng (FSH), được tiết ra từ tuyến yên và kích thích tổng hợp testosterone sau khi kích thích tế bào Leydig bằng hormone luteinizing (LH), cũng được tiết ra từ tuyến yên. Vì lý do này, FSH, LH và testosterone được sử dụng làm dấu hiệu của sự sinh tinh trùng và hoạt động của tinh hoàn ở nam giới [10].
Những bất thường hoặc gián đoạn trong sản xuất tinh trùng được chỉ định bằng sự suy giảm về số lượng, vận tốc di chuyển của tinh trùng và có thể dẫn đến vô sinh. Fluoxetin làm tăng lượng serotonin trong các khe hở tiếp hợp bằng cách ức chế bơm tái hấp thu serotonin. Serotonin dư thừa có thể dẫn đến rối loạn chức năng tinh trùng. Một nghiên cứu trước đây cho thấy chuột được dùng Fluoxetin bằng đường uống trong 60 ngày, dẫn đến giảm thể tích tinh hoàn, mào tinh hoàn và tuyến tiền liệt và giảm số lượng và khả năng vận động của tinh trùng.
Nồng độ testosterone và FSH trong huyết thanh cũng giảm đáng kể [10]. Trong nghiên cứu của Kumaret al., Fluoxetine, Sertraline, Fluvoxamine và Citalopram đã được chứng minh là có ảnh hưởng tiêu cực đến các thông số tinh dịch và cho thấy tác dụng diệt tinh trùng của chúng [11].Cyclic adenonosine monophosphat (cAMP) và cơ chế hình thành 1. cAMP - chất truyền tin thứ hai trong tế bào Cyclic adenosine monophosphate (cAMP, AMP vòng hoặc 3'-5'-cyclic adenosine monophosphate) có nguồn gốc từ adenosine triphosphate (ATP) là một phân tử quan trọng trong nhiều quá trình sinh học. Nó đóng vai trò cơ bản trong các phản ứng của tế bào đối với nhiều hormone và chất dẫn truyền thần kinh [12].
Những nghiên cứu đầu tiên của Earl Sutherlandet al., trong thập niên 1950 đã đưa ranhững tiến bộ lớn trong nhận thức về việc các hormone hoạt động như thế nào ở mức độ phân tử. Mục đích trước tiên là xác định epinephrine (một catechol- amin bắt nguồn từ Tyrosine) và glucogen, đóng vài trò là những tín hiệu phân giải glycogen. Ông đã phát hiện ra rằng các hormone này liên kết với thụ thể bề mặt tế bào, khởi đầu cho sự hình thành của cAMP [12]. Một số hormone không xâm nhập vào bên trong tế bào mà thường các ảnh hưởng của chúng đến tế bào đều được thực hiện thông qua cAMP [13].
Như vậy, hormone đóng vai trò là chất truyền tin thứ nhất (chất kích hoạt ngoại bào hoặc chất truyền tin ngoại bào). Chất kích thích ngoại bào có vai trò biến đổi cấu trúc enzyme adenylate cyclase (AC) để tạo ra cAMP - một phần của hệ thống tín hiệu theo kiểu thác đổ xuôi dòng (down-stream) [14]. cAMP hiện được công nhận là chất phổ biến điều chỉnh chức năng tế bào trong các sinh vật bao gồm amip, thực vật, động vật và con người [15]. Việc phát hiện ra cAMP của Earl Sutherland đã dẫn đến lý thuyết về chất truyền tin thứ hai, mở ra một kỉ nguyên nghiên cứu về truyền tín hiệu trong tế bào.
Lý thuyết này đã cách mạng hóa sự hiểu biết về các tầng tín hiệu tế bào và mở ra nhiều cơ hội cho những khám phá tập trung vào việc làm sáng tỏ vai trò sinh lý của tín hiệu qua chất truyền tin trung gian cAMP, bao gồm cả những khám phá về enzyme adenylate cyclase (AC), thụ thể liên kết với e 9 protein G (G-protein coupled receptors – GPCRs). Trong những năm qua, nhiều công trình khoa học đã khai thác dòng tín hiệu cAMP để nghiên cứu các bệnh lý và sự phát triển của phương pháp trị liệu cũng đã được thành lập. Mô hình cấu trúc phân tử (trái) và cấu trúc không gian (phải) của cAMP 1. Sự hình thành cAMP cAMP có thể được tạo thành từ sự kích thích của chất truyền tin ngoại bào đầu tiên (chất dẫn truyền xung thần kinh, hormone, chemokine, chất trung gian lipit hoặc thuốc) liên kết với các thụ thể bắt cặp với protein G (G-protein coupled receptors – GPCRs).