Nghiên cứu phức chất của Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu hus tổng hợp nghiên cứu các phức chất của feii và coii với một số dẫn xuất của thiosemicacbazon, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề xuất

• Tác giả: Nguyễn Văn Luận
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Ngọc Châu
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa vô cơ
• Đề tài: Tổng Hợp, Nghiên Cứu Các Phức Chất Của Fe(II) Và Co(II) Với Một Số Dẫn Xuất Của Thiosemicacbazon
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• CÁC KÝ HIỆU VÀ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon
• 1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon
• 1.3. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG
• 2. CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT
• 2.1. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại
• 2.2. Phương pháp phổ hấp thụ electron (UV – Vis)
• 2.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.4. Phương pháp phổ khối lượng
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Kết quả phân tích hàm lượng kim loại trong phức chất M(thbz)2, M(pthbz)2 (M: Fe, Co)
• 3.2. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthbz, Hpthbz và các phức chất của chúng với Fe(II) và Co(II)
• 3.3. Phổ hấp thụ electron của phối tử Hthbz, Hpthbz và các phức chất Co(thbz)2, Co(pthbz)2
• 3.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thbz)2, M(pthbz)2 (M: Fe(II), Co(II))
• 3.5. Kết quả nghiên cứu hoạt tính kháng sinh của các phối tử Hthbz, Hpthbz và các phức chất Co(thbz)2, M(pthbz)2 (M: Fe, Co)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu phức chất Fe II và Co II với thiosemicacbazon

Nghiên cứu về phức chất Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học vô cơ. Các phức chất này không chỉ có cấu trúc đa dạng mà còn thể hiện nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng. Việc tổng hợp và nghiên cứu các phức chất này có thể mở ra nhiều ứng dụng trong y học và công nghệ. Các thiosemicacbazon, với khả năng tạo phức với các ion kim loại, đã được chứng minh là có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong việc chống lại các tế bào ung thư và vi khuẩn.

1.1. Định nghĩa và cấu trúc của thiosemicacbazon

Thiosemicacbazon là một loại hợp chất hữu cơ có khả năng tạo phức với các ion kim loại. Cấu trúc của thiosemicacbazon thường bao gồm nhóm chức thiosemicacbazit, cho phép nó tương tác với các ion như Fe(II) và Co(II). Sự tương tác này tạo ra các phức chất có cấu trúc ổn định và tính chất hóa học đặc trưng.

1.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu phức chất trong hóa học

Nghiên cứu phức chất của Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của chúng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các phức chất này có thể được sử dụng trong điều trị bệnh ung thư và các bệnh nhiễm trùng, nhờ vào khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và vi khuẩn.

II. Thách thức trong nghiên cứu phức chất Fe II và Co II

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc nghiên cứu phức chất Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon cũng gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là sự ổn định của các phức chất này trong môi trường khác nhau. Ngoài ra, việc xác định cấu trúc và tính chất của các phức chất cũng đòi hỏi các phương pháp phân tích hiện đại và chính xác.

2.1. Vấn đề ổn định của phức chất

Sự ổn định của các phức chất Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon phụ thuộc vào nhiều yếu tố như pH, nhiệt độ và nồng độ của các ion kim loại. Các nghiên cứu cho thấy rằng trong môi trường axit, các phức chất này có thể bị phân hủy, làm giảm hiệu quả của chúng trong ứng dụng thực tiễn.

2.2. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc

Việc xác định cấu trúc của các phức chất này thường gặp khó khăn do sự tương tác phức tạp giữa các nguyên tử trong phân tử. Các phương pháp như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ hạt nhân thường được sử dụng để phân tích cấu trúc, nhưng vẫn cần có sự cải tiến để đạt được độ chính xác cao hơn.

III. Phương pháp nghiên cứu phức chất Fe II và Co II

Để nghiên cứu các phức chất của Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon, nhiều phương pháp hiện đại đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp xác định cấu trúc mà còn đánh giá tính chất hóa học và sinh học của các phức chất. Việc sử dụng các kỹ thuật phân tích tiên tiến là rất cần thiết để đảm bảo độ chính xác trong kết quả nghiên cứu.

3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại

Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) được sử dụng để xác định các nhóm chức trong phân tử thiosemicacbazon và các phức chất của nó. Phổ IR cho phép nhận diện các liên kết hóa học và cấu trúc của các phức chất, từ đó giúp hiểu rõ hơn về tính chất của chúng.

3.2. Phương pháp phổ khối lượng

Phương pháp phổ khối lượng (MS) là một công cụ mạnh mẽ để xác định khối lượng phân tử của các phức chất. Kỹ thuật này giúp xác định công thức phân tử và cấu trúc của các phức chất, từ đó cung cấp thông tin quan trọng về tính chất hóa học của chúng.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phức chất Fe II và Co II

Các phức chất của Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon đã cho thấy nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghệ. Chúng không chỉ có khả năng chống lại các tế bào ung thư mà còn có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng. Nghiên cứu về các phức chất này đang mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển các loại thuốc hiệu quả.

4.1. Ứng dụng trong y học

Các phức chất này đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các phức chất của thiosemicacbazon có thể được sử dụng như một loại thuốc điều trị hiệu quả cho các bệnh nhân ung thư.

4.2. Ứng dụng trong công nghệ

Ngoài y học, các phức chất này còn có thể được ứng dụng trong công nghệ, đặc biệt là trong lĩnh vực chế tạo vật liệu mới. Các phức chất này có thể được sử dụng để phát triển các loại vật liệu có tính chất đặc biệt, phục vụ cho nhiều ngành công nghiệp khác nhau.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu phức chất Fe II và Co II

Nghiên cứu về phức chất Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của các phức chất này là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện độ ổn định và tính hiệu quả của các phức chất, từ đó phát triển các loại thuốc mới có khả năng điều trị hiệu quả hơn.

5.1. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho các phức chất này, nhằm cải thiện tính ổn định và hiệu quả của chúng. Đồng thời, việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động của các phức chất cũng rất cần thiết để tối ưu hóa ứng dụng của chúng trong y học.

5.2. Tiềm năng ứng dụng trong y học

Với những kết quả nghiên cứu hiện tại, các phức chất của Fe(II) và Co(II) với thiosemicacbazon có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phức chất này có thể mang lại những giải pháp điều trị hiệu quả cho nhiều bệnh lý hiện nay.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Kể từ dấu mốc lịch sử năm 1969 khi hoạt tính ức chế tế bào ung thư của phức chất cis-platin được phát hiện, hóa học phức chất của các kim loại chuyển tiếp đã trở thành tâm điểm đột phá trong y sinh học. Hàng năm, có hàng trăm công trình khoa học quốc tế công bố về hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và kháng khối u của các hệ chelat kim loại. Trong số các phối tử đa càng, dẫn xuất thiosemicacbazon nổi bật nhờ khả năng tạo vòng càng bền vững với cấu trúc tương thích cao đối với các phân tử sinh học. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận hiệu quả ức chế tế bào ung thư SARCOMAR-TG180 trên mô hình động vật đạt từ 36,8% đến 43,99% của các phức chất liên quan.

Tuy nhiên, việc thiết kế và tổng hợp các hệ phức chất mới của kim loại chuyển tiếp thuộc chu kỳ 4 như sắt(II) và coban(II) với phối tử thiosemicacbazon chứa nhân thơm benzanđehit vẫn đặt ra nhiều thách thức về mặt cấu trúc và độ ổn định hóa học. Đề tài luận văn thạc sĩ chuyên ngành Hóa vô cơ tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội tập trung giải quyết mục tiêu tổng hợp thành công 2 phối tử thiosemicacbazon benzanđehit và N(4)-phenyl thiosemicacbazon benzanđehit, từ đó chế tạo 4 phức chất tương ứng với Fe(II) và Co(II). Nghiên cứu được thực hiện tại các phòng thí nghiệm trọng điểm thuộc Đại học Quốc gia Hà Nội và Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Kết quả đã xác lập quy trình tổng hợp đạt hiệu suất phối tử 60% và hiệu suất tạo phức từ 45% đến 48%, làm sáng tỏ cấu trúc không gian và đánh giá sơ bộ hoạt tính ức chế vi sinh vật kiểm định, đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm giá trị cho ngành hóa dược vô cơ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu vận dụng nền tảng của thuyết trường tinh thể kết hợp thuyết obitan phân tử (thuyết trường phối tử) để luận giải cấu trúc điện tử của ion Fe(II) có cấu hình 3d⁶ và Co(II) có cấu hình 3d⁷ trong trường phối trí. Thuyết phối trí cổ điển của Jensen đóng vai trò định hướng cho việc xác định khả năng tạo chelat hai càng của khung thiosemicacbazit thông qua hai nguyên tử cho electron là lưu huỳnh và nitơ hiđrazin. Khung lý thuyết của luận văn tập trung vào 4 khái niệm cốt lõi:

• Hiện tượng hỗ biến thion-thiol: Sự chuyển dịch vị trí của nguyên tử hiđro từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh để hình thành dạng thiol có khả năng tạo liên kết cộng hóa trị với ion kim loại.
• Phối tử hai càng (bidentate ligand): Sự phối trí đồng thời qua nguyên tử nitơ N(1) và lưu huỳnh S tạo nên hệ vòng chelat 5 cạnh bền vững.
• Chuyển mức d-d và chuyển điện tích: Cơ chế hấp thụ photon sinh ra các dải phổ đặc trưng trong vùng tử ngoại và khả kiến phản ánh tính đối xứng bát diện hoặc tứ diện.
• Nồng độ ức chế tối thiểu IC50: Đại lượng định lượng hiệu quả kháng vi sinh vật kiểm định.

Phương pháp nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm 4 hệ phức chất tinh khiết được tổng hợp từ 2 phối tử gốc, khảo sát trên 7 chủng vi sinh vật kiểm định chuẩn bao gồm vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn Gram âm và nấm men. Phương pháp chọn mẫu sử dụng toàn bộ hóa chất tinh khiết phân tích đạt tiêu chuẩn phân tích của các hãng hóa chất quốc tế uy tín như Merck với độ tinh khiết trên 99%.

Quy trình tổng hợp phối tử được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ tỷ lệ mol 1:1 trong môi trường axit ở pH từ 1 đến 2 trong thời gian khuấy 2 giờ ở nhiệt độ phòng 25°C. Các phức chất Fe(II) được tạo thành ở pH từ 1 đến 2, trong khi phức chất Co(II) được tổng hợp trong môi trường amoniac ở pH từ 9 đến 10 với tỷ lệ mol phối tử và ion kim loại là 2:1.

Bộ công cụ phân tích hiện đại được lựa chọn nhằm bảo đảm tính toàn diện:

• Phương pháp chuẩn độ complexon với dung dịch chuẩn EDTA nồng độ xác định để định lượng hàm lượng Fe(II) tại pH bằng 2 với chỉ thị axit salisilic và Co(II) tại pH bằng 8 với chỉ thị murexit sau khi vô cơ hóa hoàn toàn mẫu bằng hỗn hợp axit sunfuric đặc và hiđro peoxit 30%.
• Phổ hấp thụ hồng ngoại FT-IR trong dải sóng từ 4000 đến 400 cm⁻¹ trên nền ép viên KBr giúp chỉ điểm các liên kết hóa trị.
• Phổ khối lượng phun mù electron ESI-MS trong khoảng m/z từ 50 đến 2000 giúp xác định phân tử khối chính xác.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H-NMR tại tần số 500 MHz và cacbon 13C-NMR tại 125 MHz trong dung môi DMSO-d6 giúp nhận diện khung cấu trúc phân tử.
• Phổ hấp thụ electron UV-Vis dạng bột mịn trong dải đo 200 đến 800 nm.
• Phương pháp pha loãng đa nồng độ từ 0,5 đến 128 µg/ml trên máy quang phổ đo độ đục xác định chỉ số IC50.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình phân tích thực nghiệm đã làm sáng tỏ cấu trúc và các đặc tính hóa lý nổi bật của 4 phức chất tổng hợp được:

• Sự tương thích tuyệt đối về hàm lượng kim loại: Kết quả chuẩn độ EDTA xác định hàm lượng Fe trong Fe(thbz)2 đạt 13,12% so với lý thuyết là 13,59%; hàm lượng Co trong Co(thbz)2 đạt 14,04% so với lý thuyết 14,22%. Đối với phức chất chứa nhóm thế phenyl, hàm lượng Fe trong Fe(pthbz)2 đạt 9,24% so với lý thuyết 9,93%; Co trong Co(pthbz)2 đạt 10,03% so với lý thuyết 10,41%. Độ lệch thực nghiệm và lý thuyết đều nằm dưới ngưỡng sai số 1%.
• Bằng chứng thực nghiệm về cơ chế thiol hóa: Trên phổ FT-IR của các phối tử tự do, dải hấp thụ dao động hóa trị C=S xuất hiện ở vùng 830 - 805 cm⁻¹. Khi chuyển sang dạng phức chất, dải này hoàn toàn biến mất và thay thế bằng dải hấp thụ C-S ở vùng 650 - 700 cm⁻¹. Đồng thời, trên phổ 1H-NMR của phối tử, pic cộng hưởng của proton N(2)H tại độ chuyển dịch hóa học khoảng 11,5 ppm đã biến mất hoàn toàn khi tạo phức, chứng minh nguyên tử H đã bị tách ra để tạo liên kết phối trí kim loại - lưu huỳnh.
• Xác thực khối lượng mol phân tử bằng phổ khối lượng ESI-MS: Phổ khối lượng ghi nhận các pic ion phân tử chính xác trùng khớp với khối lượng tính toán: Fe(thbz)2 ở m/z 412 g/mol, Co(thbz)2 ở m/z 415 g/mol, Fe(pthbz)2 ở m/z 564 g/mol và Co(pthbz)2 ở m/z 567 g/mol. Cụm pic đồng vị thực nghiệm có sự phân bố cường độ tương đối hoàn toàn trùng khít với mô hình tính toán lý thuyết từ phần mềm mô phỏng đồng vị Isotope Distribution Calculator.
• Khả năng ức chế vi sinh vật kiểm định: Thử nghiệm sinh học trên 7 chủng vi sinh vật chuẩn ở dải nồng độ thử nghiệm 0,5 - 128 µg/ml cho thấy các phức chất Co(II) thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm rõ rệt hơn so với phối tử tự do ban đầu, mở ra hướng phát triển các hoạt chất kháng sinh thế hệ mới.

Thảo luận kết quả

Các kết quả phân tích cấu trúc có thể được minh họa trực quan thông qua bảng đối sánh tỷ lệ đồng vị khối phổ và đồ thị đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại. Dữ liệu thực nghiệm chứng minh rằng các phối tử thiosemicacbazon benzanđehit đã đóng vai trò là phối tử hai càng đơn âm, phối trí với ion trung tâm qua nguyên tử nitơ N(1) của liên kết azometin và nguyên tử lưu huỳnh dạng thiol.

Sự hình thành liên kết phối trí N-M và S-M dẫn đến hiện tượng giải tỏa điện tích trong toàn bộ hệ liên hợp chelat 5 cạnh. Việc tạo phức làm tăng tính kỵ nước của phân tử phức chất, giúp chelat dễ dàng thẩm thấu qua màng lipid kép của tế bào vi khuẩn và nấm. So với các phức chất của niken(II) hoặc platin(II) đã từng được công bố trong các tài liệu chuyên ngành, phức chất của Fe(II) và Co(II) trong nghiên cứu này cho thấy độ bền phối trí ổn định trong dung môi hữu cơ phân cực như DMSO và DMF, đồng thời giảm thiểu đáng kể chi phí tổng hợp nhờ sử dụng các nguồn muối kim loại chuyển tiếp phổ biến.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển sâu rộng các kết quả nghiên cứu từ luận văn thành các ứng dụng thực tiễn trong y dược và công nghệ vật liệu, 4 nhóm giải pháp hành động cụ thể được đề xuất:

• Tối ưu hóa quy trình tổng hợp hóa học: Ứng dụng công nghệ hỗ trợ vi sóng hoặc sóng siêu âm trong phản ứng ngưng tụ và tạo phức nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp từ mức 45% - 48% hiện nay lên trên 75% - 80%, đồng thời rút ngắn thời gian phản ứng từ 2 giờ xuống dưới 30 phút. Mục tiêu do các nhóm nghiên cứu tổng hợp vô cơ thực hiện trong khung thời gian 6 đến 12 tháng.
• Mở rộng khảo sát hoạt tính kháng ung thư in-vitro: Tiến hành thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào và ức chế tăng sinh khối u trên các dòng tế bào ung thư người như ung thư biểu mô gan (HepG2), ung thư vú (MCF-7) và ung thư phổi (A549). Phép đo cần xác định chính xác giá trị IC50 dưới ngưỡng 10 µg/ml do các phòng thí nghiệm sinh học dược lý thực hiện trong lộ trình 12 đến 24 tháng.
• Xác định cấu trúc tinh thể chính xác bằng nhiễu xạ tia X: Nuôi đơn tinh thể của 4 phức chất trong hệ dung môi phân cực chậm bay hơi để đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD), xác định chiều dài liên kết kim loại - phối tử với độ chính xác đến 0,01 Å và các góc liên kết trong không gian 3 chiều. Mục tiêu hoàn thành trong vòng 6 tháng bởi các chuyên gia tinh thể học.
• Đánh giá khả năng ức chế ăn mòn và hoạt tính xúc tác: Khảo sát khả năng bảo vệ bề mặt thép cacbon của các màng phức chất trong môi trường axit xâm thực với mục tiêu đạt hiệu suất ức chế ăn mòn trên 85%, đồng thời thử nghiệm vai trò xúc tác đồng thể trong phản ứng ghép đôi hữu cơ. Nhiệm vụ do các viện nghiên cứu vật liệu và hóa dầu triển khai trong thời gian 18 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và phương pháp luận của luận văn mang lại giá trị thực tiễn cao cho 4 nhóm đối tượng chính:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa vô cơ và Hóa dược: Tài liệu cung cấp quy trình thực nghiệm chuẩn mực về tổng hợp phối tử thiosemicacbazon và phức chất kim loại chuyển tiếp, hỗ trợ trực tiếp cho quá trình xây dựng đề cương và thực hiện luận án.
• Giảng viên và cán bộ nghiên cứu tại các trường đại học: Nguồn học liệu phục vụ giảng dạy các học phần chuyên sâu như Hóa học phức chất, Phương pháp phổ nghiệm cấu trúc hóa học và Hóa học các hợp chất có hoạt tính sinh học.
• Chuyên gia nghiên cứu và phát triển thuốc (R&D) tại các viện dược liệu: Tham khảo các cơ sở dữ liệu về mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học để định hướng thiết kế các tiền chất kháng sinh và hoạt chất kháng u mới.
• Kỹ sư phân tích và kiểm nghiệm hóa học: Ứng dụng các quy trình chuẩn độ complexon chính xác và phương pháp xử lý dữ liệu khối phổ ESI-MS trong việc định lượng kim loại và xác định tạp chất trong mẫu phức chất thực tế.

Câu hỏi thường gặp

• Phối tử thiosemicacbazon phối trí với ion kim loại Fe(II) và Co(II) theo cơ chế nào? Phối tử trải qua quá trình hỗ biến thion-thiol, tách nguyên tử hiđro ở nhóm N(2)H để tạo thành dạng thiol mang điện tích âm. Sau đó, phối tử hoạt động như một hệ hai càng đơn âm, phối trí đồng thời qua nguyên tử nitơ azometin N(1) và nguyên tử lưu huỳnh S tạo vòng chelat 5 cạnh bền vững.

• Tại sao phương pháp khối phổ ESI-MS lại tối ưu cho nghiên cứu phức chất vô cơ? Phương pháp ion hóa phun mù electron (ESI) sử dụng năng lượng ion hóa thấp nên không phá vỡ các liên kết phối trí nhạy cảm giữa kim loại và phối tử. Kỹ thuật này giúp phát hiện nguyên vẹn pic ion phân tử ở vùng m/z 412 đến 567 g/mol và đối sánh chính xác tỷ lệ cụm pic đồng vị.

• Tỷ lệ mol và điều kiện phản ứng tổng hợp các phức chất là gì? Phản ứng tổng hợp phức chất được tiến hành theo tỷ lệ mol kim loại và phối tử là 1:2. Phức Fe(II) được tổng hợp trong môi trường axit ở pH từ 1 đến 2, trong khi phức Co(II) cần điều chỉnh môi trường amoniac ở pH từ 9 đến 10, phản ứng diễn ra trong 2 giờ với hiệu suất đạt 45% - 48%.

• Phương pháp chuẩn độ complexon EDTA xác định kim loại có độ tin cậy ra sao? Sau khi vô cơ hóa triệt để mẫu thử bằng hỗn hợp H2SO4 đặc và H2O2 30%, dung dịch được chuẩn độ bằng EDTA với chỉ thị axit salisilic cho Fe ở pH bằng 2 hoặc chỉ thị murexit cho Co ở pH bằng 8. Kết quả thực nghiệm đạt độ sai lệch dưới 1% so với giá trị lý thuyết.

• Ý nghĩa y sinh học nổi bật nhất của các phức chất trong luận văn là gì? Các phức chất tổng hợp được thể hiện hoạt tính ức chế vi sinh vật kiểm định cao hơn phối tử tự do trong dải nồng độ 0,5 - 128 µg/ml trên 7 chủng thử nghiệm, mở ra tiềm năng ứng dụng làm hoạt chất kháng khuẩn, kháng nấm và làm tiền đề phát triển thuốc kháng khối u.

Kết luận

Luận văn đã giải quyết trọn vẹn các mục tiêu khoa học đặt ra và đóng góp nhiều giá trị mới cho ngành hóa học vô cơ:

• Tổng hợp thành công 2 phối tử thiosemicacbazon benzanđehit và N(4)-phenyl thiosemicacbazon benzanđehit với độ tinh khiết cao và hiệu suất đạt 60%.
• Chế tạo thành công 4 phức chất mới của Fe(II) và Co(II) với hiệu suất ổn định từ 45% đến 48%.
• Xác định chính xác công thức phân tử và tỷ lệ mol 1:2 giữa ion kim loại và phối tử bằng phương pháp chuẩn độ complexon và khối phổ ESI-MS.
• Làm sáng tỏ cơ chế tạo chelat hai càng qua hệ nguyên tử cho N-S và hiện tượng thiol hóa thông qua phổ FT-IR và cộng hưởng từ hạt nhân NMR 500 MHz.
• Khẳng định hoạt tính ức chế vi sinh vật kiểm định của các phức chất trên 7 chủng vi khuẩn và nấm chuẩn ở nồng độ từ 0,5 đến 128 µg/ml.

Hướng phát triển tiếp theo của đề tài là mở rộng thử nghiệm độc tính tế bào ung thư in-vitro và nuôi đơn tinh thể đo nhiễu xạ tia X trong vòng 12 tháng tới. Các nhà nghiên cứu và học viên quan tâm có thể khai thác trực tiếp dữ liệu phổ nghiệm và quy trình tổng hợp trong luận văn để phục vụ công tác nghiên cứu học thuật và phát triển dược chất mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181-183oC, có công thức cấu tạo: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é ®iÖn tÝch (2) N(1) = -0.306 b (4) Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2.

Khi thay thế một nguyên tử hiđro của nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon ta thu được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit, N(4)-allyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit… Thiosemicacbazit hay các dẫn xuất của nó ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ: Sơ đồ 1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường hợp cộng bình thường Trang 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trong môi trường axit Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế AN.

Trong hai nhóm NH2 của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N(1) là mang điện tích âm nên chỉ có nhóm N(1)H2 tham gia ngưng tụ với nhóm cacbonyl. Phản ứng này dễ xảy ra đến mức thường được ứng dụng để nhận biết và phát hiện các hợp chất cacbonyl [7]. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon Jensen là người đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazit. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II) và đã chứng minh rằng trong các hợp chất này, thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ của nhóm hiđrazin (N(1)H2).

Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên tử H từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại. Phức dạng cis Cấu hình dạng trans Cấu hình dạng cis của phối tử của phối tử Phức dạng trans Trang 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Sự tạo phức của thiosemicacbazit Sau Jensen, nhiều tác giả khác cũng đã đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về sự tạo phức của thiosemicacbazit với kim loại chuyển tiếp khác. Khi nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với niken(II) và kẽm(II) bằng phương pháp từ hoá, phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại.

các tác giả [15, 25, 29] cũng đưa ra kết luận liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với ion kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hiđrazin (N(1)), đồng thời trong phức chất, phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng được khẳng định khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(II), palađi(II) với thiosemicacbazit [18, 42]. Chẳng hạn, trong phức chất Ni(th)2(H2O)2(NO3)2 (th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tạo liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có cấu hình bát diện. Trong đa số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng.

Tuy nhiên, trong một số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Pd(II) hay Zn(II) [15, 28]. Như vậy, thiosemicacbazit thường có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin. Để thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S.

Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon trở nên phong phú cả về số lượng và tính chất. Tuỳ thuộc vào số lượng nhóm cho electron có trong phân tử mà các thiosemicacbazon có thể là phối tử 1 càng, 2 càng, 3 càng. Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại.

Trang 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa thêm những nguyên tử cho electron khác thì liên kết giữa phối tử và ion kim loại được thực hiện qua các nguyên tử cho là N(1), S của phần khung thiosemicacbazit và lúc đó thiosemicacbazon là phối tử hai càng [6, 9]. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ: dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng Cấu tạo của một số phức chất với thiosemicacbazon hai càng đã được đưa ra trong các công trình [10, 21] và sau đây là ví dụ: Hình 1.1 Phức chất của Zn(II) với isatin Hình 1.2 Phức chất của Cu(II) với - 3 – thiosemicacbazon thiosemicacbazon axetophenon Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N - hiđrazin (N(1)) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường là ba càng với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S như trong Sơ đồ 1. Trang 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon ba càng Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon của axit pyruvic, 2-hyđroxy axetophenon, pyriđin-2-cacbanđehit, 1,2-naphthoquinon. Trong các phức chất với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+. các phối tử loại này tạo liên kết qua bộ nguyên tử cho là O, S, N(1) cùng với sự hình thành vòng 4, 5 hoặc 6 cạnh [27, 31, 34].3 Phức chất của Cu(II) với thiosemicacbazon 1-metyl isatin Các thiosemicacbazon bốn càng có thể được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử hợp chất đicacbonyl như Sơ đồ 1. Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng Trang 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Các phối tử 4 càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S, có cấu tạo phẳng, và do đó chúng chiếm bốn vị trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất tạo thành [11].

Nếu phần cacbonyl cũng chứa nguyên tử cho thì thiosemicacbazon tạo thành có thể là phối tử 5 càng. Tác giả [39] đã tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo phức chất giữa Mn(II) với bis(N(4) - phenyl thiosemicacbazon) 2,6 - điaxetylpyriđin bằng các phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, EPR… và đã chỉ ra phức chất được hình thành với bộ nguyên tử cho là N, N, S, S và một nguyên tử N trong vòng pyriđin với công thức cấu tạo: Hình 1.4 Phức chất của Cu (II) với Hình 1.5 Phức chất của Mn(II) với bis(thiosemicacbazon) thiophen -2,3- bis(N(4)-phenyl thiosemicacbazon)-2,6 đicacboxanđehit -điaxetylpyriđin Cũng giống như thiosemicacbazit, trong một số ít trường hợp các thiosemicacbazon cũng có thể đóng vai trò là phối tử 1 càng với nguyên tử cho là N(1) hay S [24, 28],. Chẳng hạn: Trang 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.6 Phức chất của Cu(II) với Hình 1.7 Phức chất của Pd(II) với N(4)- N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2 – etyl thiosemicacbazon 2- benzoyl pyriđin hyđroxiaxetophenon Như vậy, khi tạo phức với các ion kim loại, các thiosemicacbazon có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại và đóng vai trò là phối tử 2 càng hay 3, 4, 5 càng, tạo nên các phức chất chứa vòng 4, 5 hay 6… cạnh. Chính sự đa dạng về kiểu phối trí mà các phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon luôn luôn dành được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước.

Hiện nay, người ta tập trung vào nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo, cũng như các ứng dụng của thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các dẫn xuất thế có bản chất khác nhau ở nguyên tử N(4) như metyl, etyl, allyl và phenyl của các hợp chất cacbonyl khác nhau với mong muốn tìm được nhiều tính chất quí báu, nhất là hoạt tính sinh học để ứng dụng trong cuộc sống. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu công bố kết quả cho thấy thiosemicacbazon và các phức chất của chúng có nhiều tính chất quý báu và được ứng dụng rộng rãi trong thực tế. Trang 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện đầu tiên bởi Domagk. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon, ông đã nhận thấy một số hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn.

Sau phát hiện của Domagk, hàng loạt tác giả khác cũng đưa ra kết quả nghiên cứu của mình về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng như phức chất của chúng [23, 44]. Nhiều tác giả cho rằng tất cả các thiosemicacbazon của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao. Trong đó p- axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) được xem là thuốc để chữa bệnh lao rất hiệu nghiệm [1]. Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, N(4)-etyl sunfobenzanđehit (TB3) và pyriđin, cũng đang được sử dụng trong y học chữa bệnh lao.

Thiosemicacbazon isatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt khuẩn gam dương. Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan, niken, coban đặc biệt là kẽm được dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, các bệnh đường ruột và diệt nấm [1]. Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng được quan tâm nhiều còn do chúng có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư.

Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của một số kim loại chuyển tiếp như Cu, Ni, Pd… Tác giả [1, 6, 9] đã tổng hợp các phức chất của thiosemicacbazit và một số thiosemicacbazon và thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được. Tác giả [1] đã tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit (Hth), thiosemicacbazon salixylanđehit (H2thsa), thiosemicacbazon isatin (H2this) và phức chất của chúng. Kết quả thử khả năng ức chế sự phát triển khối u cho thấy cả hai phức chất Cu(Hthis)Cl và Mo(Hth)3Cl3 đều có tác dụng làm giảm mật độ tế bào ung Trang 10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] thư, giảm tổng số tế bào và từ đó đã làm giảm chỉ số phát triển của u. Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư SARCOMAR-TG180 trên chuột trắng SWISS của Cu(Hthis)Cl là 43,99% và của Mo(Hth)3Cl3 là 36,8%.

Tác giả [6] đưa ra kết luận về các phức chất của platin với N(4)-phenyl thiosemicacbazon isatin, N(4)-phenyl thiosemicacbazon salixilanđehit, N(4)-phenyl thiosemicacbazon điaxetyl-monoxim có độc tính khá mạnh đối với nấm và khuẩn.