Khóa luận: Tổng hợp và nghiên cứu dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol

Khóa luận tốt nghiệp hóa học: Tổng hợp các dẫn xuất dị vòng 1 3 4 oxađiazol. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc, tính chất của hợp chất hữu cơ.

• Tác giả: Trần Thị Hằng Thu
• Người hướng dẫn: Ths. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Chứa Dị Vòng 1,3,4 - Oxađiazol
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2004
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỤC LỤC
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. TỔNG QUAN
• 1.1. Cấu tạo và tính chất phổ
• 1.2. Một số phản ứng của vòng 1.4 — oxadiazol và dẫn xuất
• 1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 — oxadiazol
• 1.4. Khả năng kháng khuẩn và ứng dụng của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 — oxadiazol
• 2. THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp
• 2.1.1. axetic (A;)
• 2.1.2. 2 — naphtoxy axetic (A;)
• 2.1.3. Etyl | — naphtoxy axetat (E¡)
• 2.1.4. Etyl 2 — naphtoxy axetat (Ea)
• 2.1.5. | — naphtoxy axeto hydrazit (H))
• 2.1.6. 2 ~ naphtoxy axeto hyđrazit (H;)
• 2.1.7. 5-(1- naphtoxy metyl)-1,3,4 - oxadiazol - 2 - thiol (Ox,)
• 2.1.8. 5-(2- naphtoxy metyl)-1,3,4 - oxadiazol - 2 - thiol (Ox2)
• 2.2. Nghiên cứu cấu tạo của các chất
• 2.2.1. Đo nhiệt độ nóng chảy
• 2.2.2. Chụp phổ hồng ngoại
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Phổ hổng ngoại của các chất nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Dị vòng 1 3 4 oxadiazol Tổng quan cấu trúc và ý nghĩa

Trong lĩnh vực hóa học dị vòng, các hợp chất chứa vòng 1,3,4-oxadiazol chiếm một vị trí quan trọng do cấu trúc độc đáo và phổ hoạt tính sinh học đa dạng. Đây là dị vòng 5 cạnh, không no, chứa một nguyên tử oxy và hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1, 3 và 4. Cấu trúc này, với hệ liên hợp phẳng và 6 electron π, tuân thủ quy tắc Huckel (4n+2), do đó vòng 1,3,4-oxadiazol mang tính thơm tương tự benzen. Tuy nhiên, do sự hiện diện của các dị tố có độ âm điện cao, vòng này có đặc tính hút electron và kém bền hơn benzen, đặc biệt khi không có nhóm thế. Sự ổn định của vòng tăng lên đáng kể khi được thế ở vị trí C2 và C5, tạo thành các hệ liên hợp bền vững. Tầm quan trọng của việc tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol không chỉ nằm ở các nghiên cứu lý thuyết về cơ chế phản ứng hay khả năng truyền hiệu ứng điện tử, mà còn ở tiềm năng ứng dụng to lớn. Các dẫn xuất của nó đã được chứng minh có các hoạt tính quý giá trong hóa dược như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm và đặc biệt là chống ung thư. Ngoài ra, chúng còn được ứng dụng trong công nghiệp làm chất phát quang, chất ổn định cho polymer và hóa chất nông nghiệp. Việc hiểu rõ cấu trúc và tính chất là nền tảng cơ bản để thiết kế và thực hiện các quy trình tổng hợp hữu cơ hiệu quả, tạo ra các phân tử mới với hoạt tính mong muốn, đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của y học và công nghệ.

1.1. Cấu trúc và tính thơm đặc trưng của vòng 1 3 4 oxadiazol

Vòng 1,3,4-oxadiazol là một hệ dị vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử (2 Carbon, 2 Nito, 1 Oxy) đều ở trạng thái lai hóa sp². Cấu trúc này cho phép các obitan p của các nguyên tử tạo thành một hệ electron π liên hợp kín, chứa 6 electron. Điều này làm cho vòng có tính thơm, mặc dù mức độ thơm yếu hơn so với benzen do sự tham gia của cặp electron không phân chia của oxy vào hệ liên hợp ở mức độ yếu. Theo các tính toán lý thuyết và dữ liệu thực nghiệm, vòng 1,3,4-oxadiazol có đặc tính hút electron mạnh. Vòng trơn (không có nhóm thế) thường kém bền và dễ bị thủy phân trong môi trường axit. Tuy nhiên, khi có các nhóm thế (đặc biệt là các nhóm aryl) ở vị trí C2 và C5, độ bền của vòng tăng lên đáng kể do sự mở rộng của hệ liên hợp, giúp giải tỏa mật độ electron và ổn định toàn bộ phân tử.

1.2. Phân tích đặc điểm phổ IR NMR của dẫn xuất oxadiazol

Các phương pháp phổ là công cụ không thể thiếu để xác định cấu trúc các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Trên phổ hồng ngoại (IR), vòng 1,3,4-oxadiazol thường cho các tín hiệu hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N trong khoảng 1630-1590 cm⁻¹ và dao động của liên kết C-O-C trong vòng ở vùng 1250-1020 cm⁻¹. Tuy nhiên, các tín hiệu này có thể bị che lấp bởi các tín hiệu từ vòng benzen hoặc các nhóm thế khác. Trên phổ NMR, proton trên vòng 1,3,4-oxadiazol không thế (nếu có) xuất hiện ở vùng trường rất yếu (khoảng δ = 8.7-9.0 ppm), cho thấy đặc tính hút electron mạnh của vòng. Trong phổ khối lượng (MS), sự phân mảnh của vòng 1,3,4-oxadiazol thường xảy ra theo các quy luật đặc trưng, giúp xác nhận sự tồn tại của khung dị vòng trong phân tử.

II. Khó khăn trong quy trình tổng hợp 1 3 4 oxadiazol

Việc tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol tuy có nhiều phương pháp nhưng cũng đối mặt với không ít thách thức. Khó khăn chính nằm ở việc kiểm soát phản ứng đóng vòng, vốn đòi hỏi điều kiện nghiêm ngặt và tác nhân phù hợp. Vòng 1,3,4-oxadiazol vốn nhạy cảm với môi trường axit hoặc bazơ mạnh, có thể bị mở vòng hoặc chuyển hóa thành các dị vòng khác như 1,2,4-triazol nếu điều kiện không tối ưu. Việc lựa chọn tác nhân tách nước (dehydrating agent) là yếu tố quyết định đến hiệu suất. Các tác nhân như POCl₃, SOCl₂, H₂SO₄ đậm đặc tuy hiệu quả nhưng thường khắc nghiệt, có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn, đặc biệt với các chất nền chứa nhóm chức nhạy cảm. Một thách thức khác là việc lựa chọn dung môi và nhiệt độ. Phản ứng thường yêu cầu đun hồi lưu trong thời gian dài, tiêu tốn năng lượng và có thể làm phân hủy sản phẩm. Hơn nữa, việc tinh chế sản phẩm cuối cùng cũng thường phức tạp, đòi hỏi các kỹ thuật sắc ký hoặc kết tinh lại nhiều lần để loại bỏ tạp chất và sản phẩm phụ. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp 'xanh', sử dụng xúc tác hiệu quả, điều kiện ôn hòa hơn và giảm thiểu dung môi độc hại đang là một hướng đi cấp thiết để giải quyết các vấn đề này trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

2.1. Độ bền của vòng và ảnh hưởng từ các nhóm thế liên kết

Một trong những thách thức cốt lõi là độ bền hóa học của chính vòng 1,3,4-oxadiazol. Vòng này dễ bị thủy phân, đặc biệt trong môi trường axit lạnh, để tạo thành các hợp chất N,N'-diacylhydrazine. Độ bền này phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của các nhóm thế ở vị trí 2 và 5. Các nhóm thế hút electron có thể làm tăng tính dương điện của các nguyên tử carbon trong vòng, khiến chúng dễ bị tấn công bởi các tác nhân nucleophile. Ngược lại, các nhóm thế đẩy electron hoặc các nhóm thơm có khả năng liên hợp sẽ giúp ổn định vòng. Do đó, việc thiết kế một quy trình tổng hợp phải tính toán kỹ lưỡng đến cấu trúc điện tử của chất nền để lựa chọn điều kiện phản ứng phù hợp, tránh sự phân hủy không mong muốn của sản phẩm.

2.2. Yêu cầu về tác nhân đóng vòng và điều kiện phản ứng

Việc lựa chọn tác nhân ngưng tụ và đóng vòng là cực kỳ quan trọng. Các phương pháp kinh điển thường sử dụng các axit mạnh hoặc các chất hút nước mạnh như POCl₃, P₂O₅, SOCl₂. Các tác nhân này hoạt động hiệu quả nhưng lại có tính ăn mòn cao, khó xử lý và thường yêu cầu nhiệt độ cao. Điều này giới hạn phạm vi áp dụng cho các phân tử phức tạp, đa nhóm chức. Ví dụ, sự có mặt của nhóm hydroxyl hoặc amino trên chất nền có thể dẫn đến các phản ứng phụ không kiểm soát được. Vì vậy, việc tìm kiếm các hệ xúc tác mới, hoạt động trong điều kiện ôn hòa, hiệu suất cao và có khả năng tái sử dụng là một mục tiêu nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại.

III. Top phương pháp kinh điển tổng hợp 1 3 4 oxadiazol

Lịch sử hóa học dị vòng đã ghi nhận nhiều phương pháp kinh điển để tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol. Các phương pháp này vẫn giữ nguyên giá trị và được sử dụng rộng rãi trong các phòng thí nghiệm. Phương pháp phổ biến nhất là phản ứng đóng vòng các hợp chất diacylhydrazine (R-CO-NH-NH-CO-R'). Phản ứng này được thực hiện dưới tác dụng của các chất hút nước mạnh như phốt pho oxyclorua (POCl₃), axit sunfuric đặc, hoặc axit polyphosphoric (PPA) ở nhiệt độ cao. Cơ chế phản ứng thường liên quan đến sự enol hóa của một nhóm carbonyl, sau đó là sự tấn công nội phân tử của nguyên tử oxy từ nhóm enol vào carbon của nhóm carbonyl còn lại, và cuối cùng là sự tách loại một phân tử nước. Một hướng đi quan trọng khác là xuất phát từ các hydrazide (R-CO-NH-NH₂). Chúng có thể phản ứng với các dẫn xuất của axit cacboxylic như orthoester, hoặc trải qua quá trình oxy hóa đóng vòng khi phản ứng với các aldehyde để tạo thành acylhydrazone, sau đó được cycl hóa. Phương pháp từ thiosemicarbazide cũng là một con đường hiệu quả, trong đó hợp chất này được acyl hóa và sau đó được xử lý với các tác nhân oxy hóa như iốt hoặc chì (IV) oxit để loại bỏ lưu huỳnh và hình thành vòng oxadiazol. Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm riêng về hiệu suất, điều kiện phản ứng và phạm vi áp dụng.

3.1. Phản ứng đóng vòng từ acylhydrazide và axit cacboxylic

Đây là một trong những con đường tổng hợp linh hoạt và phổ biến nhất. Phản ứng bắt đầu bằng việc ngưng tụ một hydrazide với một axit cacboxylic để tạo thành N,N'-diacylhydrazine. Giai đoạn tiếp theo và cũng là giai đoạn quyết định là khử nước nội phân tử của diacylhydrazine để tạo vòng 1,3,4-oxadiazol. Tác nhân khử nước thường được sử dụng là POCl₃, P₂O₅, hoặc SOCl₂. Cơ chế được đề xuất bao gồm sự proton hóa một trong các nguyên tử oxy của nhóm carbonyl, làm tăng khả năng bị tấn công nucleophile của nguyên tử carbon tương ứng. Nguyên tử oxy của nhóm carbonyl còn lại sau đó tấn công vào carbon này, tạo thành một chất trung gian vòng trước khi loại đi một phân tử nước. Phương pháp này cho phép tổng hợp các dẫn xuất 2,5-disubstituted một cách thuận tiện.

3.2. Tổng hợp từ thiosemicarbazide thông qua quá trình oxy hóa

Phương pháp này đặc biệt hữu ích để tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-1,3,4-oxadiazol. Phản ứng khởi đầu bằng việc cho một axit cacboxylic (hoặc acyl clorua) tác dụng với thiosemicarbazide để tạo thành 1-acylthiosemicarbazide. Hợp chất trung gian này sau đó được xử lý bằng một tác nhân oxy hóa và khử lưu huỳnh (desulfurization). Các tác nhân thường dùng bao gồm I₂/NaOH, HgO, hoặc Pb₃O₄. Trong quá trình này, nguyên tử lưu huỳnh bị loại bỏ và phản ứng đóng vòng xảy ra đồng thời, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazol. Đây là một phương pháp hiệu quả để đưa nhóm amino vào vị trí C2 của vòng, một cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học.

IV. Hướng dẫn tổng hợp 5 aryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol

Một lớp hợp chất đặc biệt quan trọng là các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol, do chúng là tiền chất linh hoạt cho nhiều biến đổi hóa học tiếp theo và sở hữu các hoạt tính sinh học đáng chú ý. Phương pháp phổ biến và hiệu quả nhất để tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol loại này là đi từ các hydrazide của axit thơm (aroylhydrazin) và carbon disulfide (CS₂). Phản ứng này thường được tiến hành trong môi trường kiềm như KOH hoặc NaOH hòa tan trong etanol hoặc metanol. Cơ chế phản ứng bắt đầu bằng việc hydrazide tấn công nucleophile vào nguyên tử carbon của CS₂, tạo ra một muối dithiocarbazate trung gian. Dưới tác dụng của nhiệt độ và môi trường kiềm, hợp chất trung gian này trải qua quá trình ngưng tụ và đóng vòng nội phân tử, đồng thời loại đi một phân tử nước và hydro sulfide (H₂S) để hình thành vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiolate. Sản phẩm cuối cùng được thu nhận sau khi axit hóa hỗn hợp phản ứng. Một điểm thú vị của các hợp chất này là sự tồn tại của hiện tượng hỗ biến thione-thiol, nghĩa là chúng có thể tồn tại ở cả hai dạng: dạng thiol (-SH) và dạng thione (=S). Bằng chứng từ phổ hồng ngoại (IR) thường cho thấy sự hiện diện của cả hai dạng này.

4.1. Cơ chế phản ứng từ aroylhydrazin và carbon disulfide CS₂

Chi tiết về cơ chế phản ứng như sau: Đầu tiên, trong môi trường kiềm (ví dụ KOH/Etanol), hydrazide (Ar-CONHNH₂) tạo thành anion. Anion này sau đó tấn công vào nguyên tử carbon của CS₂, vốn có tính electrophin cao, tạo ra chất trung gian là muối kali của axit N'-aroyldithiocarbazinic (Ar-CONHNH-CSS⁻K⁺). Dưới tác dụng của nhiệt, hợp chất này thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử. Nguyên tử oxy của nhóm carbonyl tấn công vào nguyên tử carbon liên kết với lưu huỳnh, đồng thời loại bỏ một phân tử nước và ion KHS, tạo thành vòng 5 cạnh bền vững. Quá trình này là một ví dụ điển hình của phản ứng cyclocondensation, một chiến lược quan trọng trong tổng hợp hữu cơ để xây dựng các hệ dị vòng.

4.2. Hiện tượng hỗ biến thione thiol trong cấu trúc sản phẩm

Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có một đặc điểm cấu trúc quan trọng là hiện tượng hỗ biến (tautomerism). Chúng có thể tồn tại ở hai dạng cân bằng: dạng thiol (với nhóm -SH) và dạng thione (với liên kết đôi C=S và một hydro trên nguyên tử nitơ). Trong pha rắn, dạng thione thường chiếm ưu thế do sự hình thành liên kết hydro liên phân tử. Bằng chứng rõ ràng nhất đến từ phân tích phổ hồng ngoại (IR). Sự xuất hiện của một dải hấp thụ rộng trong vùng 3200-3100 cm⁻¹ (dao động của N-H) và một dải mạnh quanh 1300-1100 cm⁻¹ (dao động của C=S) là minh chứng cho sự tồn tại của dạng thione. Sự linh hoạt trong cấu trúc này mở ra nhiều khả năng cho các phản ứng tiếp theo, ví dụ như alkyl hóa trên nguyên tử lưu huỳnh hoặc nitơ.

V. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1 3 4 oxadiazol

Sức hấp dẫn của việc tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol chủ yếu đến từ phổ hoạt tính sinh học rộng lớn và đa dạng của chúng. Vòng 1,3,4-oxadiazol được coi là một "pharmacophore" quan trọng, một cấu trúc cốt lõi có khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học khác nhau trong cơ thể. Nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ chống lại cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, cũng như hoạt tính kháng nấm hiệu quả. Đặc biệt, tiềm năng chống ung thư của chúng đã thu hút sự quan tâm lớn. Một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol đã cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư ở người thông qua các cơ chế khác nhau như ức chế enzyme topoisomerase hoặc gây ra quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Ngoài ra, các hoạt tính chống viêm, giảm đau, chống co giật, và thậm chí chống virus (bao gồm cả HIV) cũng đã được báo cáo. Bên cạnh y dược, chúng còn có ứng dụng trong nông nghiệp làm thuốc trừ sâu, diệt cỏ, và trong công nghệ vật liệu làm chất phát quang hữu cơ (OLEDs), chất ổn định tia cực tím cho polymer.

5.1. Tiềm năng chống ung thư kháng khuẩn và kháng nấm

Nhân 1,3,4-oxadiazol là một isostere (cấu trúc tương tự về mặt không gian và điện tử) của các nhóm amide và ester, cho phép nó liên kết hiệu quả với các thụ thể sinh học. Trong lĩnh vực chống ung thư, các dẫn xuất như 2-amino-5-aryl-1,3,4-oxadiazol đã thể hiện hoạt tính đáng kể. Về mặt kháng khuẩn và kháng nấm, người ta tin rằng cơ chế hoạt động có thể liên quan đến việc ức chế các enzyme thiết yếu cho sự phát triển của vi sinh vật. Sự hiện diện của các nhóm thế khác nhau trên vòng oxadiazol cho phép điều chỉnh tính ái dầu/ái nước của phân tử, từ đó ảnh hưởng đến khả năng xâm nhập qua màng tế bào của vi khuẩn và nấm, tối ưu hóa hoạt tính sinh học.

5.2. Ứng dụng trong công nghiệp Vật liệu polymer và quang học

Ngoài lĩnh vực hóa dược, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol còn có giá trị trong khoa học vật liệu. Do có độ bền nhiệt cao và hệ liên hợp π rộng, các polymer chứa đơn vị 1,3,4-oxadiazol (polyoxadiazoles) được sử dụng làm vật liệu chịu nhiệt, sợi hiệu suất cao. Trong lĩnh vực quang điện tử, các hợp chất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazol được biết đến với khả năng phát huỳnh quang mạnh và hiệu suất lượng tử cao. Chúng được sử dụng làm chất phát quang trong các thiết bị đếm nhấp nháy, laser thuốc nhuộm, và vật liệu phát xạ trong công nghệ màn hình OLED. Khả năng hấp thụ tia UV mạnh cũng khiến chúng trở thành chất ổn định ánh sáng hiệu quả cho các loại polymer như polyolefin và polyester, giúp kéo dài tuổi thọ của vật liệu.

VI. Tổng kết và định hướng nghiên cứu 1 3 4 oxadiazol

Bài viết đã hệ thống hóa các khía cạnh cốt lõi liên quan đến việc tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazol, từ cấu trúc, tính chất, các thách thức gặp phải, cho đến các phương pháp tổng hợp kinh điển và ứng dụng thực tiễn. Rõ ràng, dị vòng 1,3,4-oxadiazol không chỉ là một đối tượng nghiên cứu lý thú trong hóa học hữu cơ mà còn là một khung cấu trúc đầy hứa hẹn cho việc phát triển các hợp chất có giá trị. Các phương pháp tổng hợp truyền thống, dù vẫn còn hữu dụng, đang dần được bổ sung và thay thế bởi các kỹ thuật hiện đại, thân thiện với môi trường hơn như tổng hợp có sự hỗ trợ của vi sóng hoặc siêu âm, và sử dụng các hệ xúc tác dị thể. Tương lai của lĩnh vực này sẽ tập trung vào việc thiết kế và tổng hợp các phân tử 1,3,4-oxadiazol lai (hybrid molecules), kết hợp khung dị vòng này với các cấu trúc có hoạt tính sinh học đã biết khác để tạo ra các loại thuốc có tác động kép, tăng cường hiệu quả và giảm độc tính. Việc khám phá các cơ chế tác động mới và mở rộng ứng dụng sang các lĩnh vực công nghệ cao khác cũng là những hướng đi đầy triển vọng, khẳng định vị thế không thể thiếu của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol trong khoa học và đời sống.

6.1. Tóm tắt các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả nhất

Tổng kết lại, các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả nhất để tạo ra vòng 1,3,4-oxadiazol bao gồm: (1) Phản ứng đóng vòng oxy hóa của các acylhydrazone, (2) Ngưng tụ và khử nước của các diacylhydrazine sử dụng tác nhân như POCl₃, và (3) Phản ứng của hydrazide với carbon disulfide trong môi trường kiềm để tạo ra các dẫn xuất 2-thiol. Việc lựa chọn phương pháp tối ưu phụ thuộc vào cấu trúc của sản phẩm mục tiêu và sự có mặt của các nhóm chức khác trong phân tử. Các phương pháp hiện đại hướng đến việc sử dụng điều kiện ôn hòa hơn, giảm thiểu chất thải và nâng cao hiệu suất tổng thể.

6.2. Triển vọng phát triển các hợp chất mới có hoạt tính cao

Triển vọng nghiên cứu trong tương lai là vô cùng rộng mở. Các nhà khoa học sẽ tiếp tục khám phá các dẫn xuất mới của 1,3,4-oxadiazol bằng cách biến đổi các nhóm thế ở vị trí C2 và C5. Hướng đi chính bao gồm việc gắn các khung dị vòng khác, các chuỗi peptide, hoặc các phân tử đường vào cấu trúc oxadiazol để tạo ra các phân tử lai với hoạt tính sinh học chuyên biệt hơn. Việc ứng dụng các công cụ sàng lọc thông lượng cao (high-throughput screening) và thiết kế thuốc dựa trên máy tính (computer-aided drug design) sẽ đẩy nhanh quá trình tìm kiếm và tối ưu hóa các hợp chất tiềm năng, hứa hẹn mang lại những đột phá mới trong lĩnh vực hóa dược và điều trị bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA ale LUAN VAN TOT NGHIEP TONG HOP MOr số DẪN XUẤT CHUA DỊ VÒNG 1,3,4 - OXADIAZOL GVHD: Th.s Nguyễn Tiến Công SVTH : Trần Thị Hằng Thu TP.HO CHÍ MINH 2004 đau xin chan thanh cảm on thầu Wguyén Fién Cong da tận tinh giíp để, kướng din em trong tuốt quá trinh thực kiện luậm odn mầu. đan cũng xin chin thanh eim on các thay cô trong tổ hóa hitu eo mói riêng oa khoa khóa ndi chung eting các ban sinh oiêm đã nhiệt tink gitip đề, tạo diéu kiện thugn tợi cho em hoàn thank luận oan màu. Do lin đâu tiên lam quen oới nghién atu khoa hee, ehita có kinh nghigm oa do thời gian cá han “êm luận oán kiêng thé trinh khdi nhitng sai lát, mong thầu ed oa mong mudn nhậm được tự gop ý châm thinh từ thay có oà ede ban. Fhiing 5 / 2004 Sinh oitn Quản Chị Hang Thu ae Luấn xà» i nghờ SVTH : Trần Thi Hồng Th MUC LUC DAT VAN DE 1L.

TCS th Bồ VI xeeeeontinkiioiioiedoeioiousedaeeeodioa<ese 5 UN ieee ww đồ i csi ee erect ARSE 5 TUL.ố 5 TỔNG QUAN 1: Cấu tạo về tials chất piổ::c 25c 25i2v2c26G0260022001áá-gã0ảg0àinGãsäxế 7 Il. Một số phản ứng của vòng Rc Rb) Se 10 HI. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 — oxadiazol. Khả năng kháng khuẩn và ứng dụng của một số hợp chất chứa di vòng 1,3,4 — oxadiazol.----- 19 Ve CW IG RSUE,.

222060 eS 20 THUC NGHIEM K0 00 NI |: ee ee 25 ll. Tổng hợp Wy, TP lon ORE NT ve 166c0000220G00300G360000242668 26 | = naphtoxy axetic (A;) 2 — naphtoxy axetic (A) 2., Tears HƠ0 CR a co á0ccc6ii0xca2e 26 Etyl | — naphtoxy axetat (E¡) Etyl 2 — naphtoxy axetat (Ea) 3. Ti hưu GG HN le co S02 20Gã000846adt 26 | — naphtoxy axeto hydrazit (H)) 2 ~ naphtoxy axeto hyđrazit (H;) MR keel,. 27 5-(1- naphtoxy metyl)-1,3,4 - oxadiazol - 2 - thiol (Ox,) 5-(2- naphtoxy metyl)-1,3,4 - oxadiazol - 2 - thiol (Ox2) ——————__SYHD-Tha Nguyễn Tiến Cong — —— .2- — —— THUS VIE Sj h eee bit MINK | Las ốt nghĩê SVTH : Trần Thị Hằng Tì III.

Nghiên cứu cấu tạo của các chất. Do nhiệt độ nóng chảy 2. Chụp phổ hồng ngoại KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN SC —. Phổ hổng ngoại của các chất nghiên cứu.

5-5 x52 5553 52552 33 WN Kết Marten so v30 29566024G506202212001026000319/0028,26010A015coge4 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO GD Ths Neuydin Tin Cong Lư ốt nghịê SVTH : Trần Thị Hàng D I. Lí do chọn đề tài. Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng phát triển ngày càng mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học.

Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lý hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dung quan trong của chúng trong thực tiễn. Trong số những hợp chất dị vòng này phải kể đến dị vòng 1,3,4-oxadiazol. Với cấu tạo khá đặc biệt (vòng 5 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là oxy và nitơ) vòng oxađiazol đã được coi là một đối tượng tốt để nghiên cứu về mặt lý thuyết như: các phản ứng chuyển hóa vòng, khả năng tao phức và kha năng truyền điện tử trong mạch liên hợp.Mặt khác, nhiều hợp chất chứa vòng 1,3,4-oxadiazol đã được sử dung rộng rãi trong kỹ thuật như làm tăng độ nhạy cho phim ảnh, làm chất chống tác hại của ánh sáng đối với các polime hay làm chất phát quang trong máy đếm. Một số hợp chất của chúng có hoạt tính kháng khuẩn cao nên đã được ứng dụng trong y học làm thuốc chữa bệnh.

Tóm lại, các hợp chất dị vòng 1,3,4-oxadiazol có ý nghĩa quan trọng cả về mặt lý thuyết lẫn thực tiễn. Từ những vấn để nêu trên em đã chọn để tài : “Tổng hợp một số dẫn xuất chứa di vòng 1,3,4-oxađiazol”. Đây là một hướng nghiên cứu thu hút sự quan tâm của khá nhiều tác giả trong những năm gần đây. Đối với bản thân việc chon để tài này chủ yếu trên cơ sở học hỏi, đồng thời góp phần khẳng định khả năng phong phú trong nghiên cứu, ứng dụng dẫn xuất của 1,3,4-oxađiazol.

Nhiệm vụ đề tài. Đi từ chất đầu là 1- naphtol và 2- naphtol sẽ tiến hành tổng hợp một dãy các chất và cuối cùng tổng hợp ra 2 hợp chất chứa vòng 1,3,4-oxadiazol. Sản phẩm sau khi được tổng hợp sẽ được kiểm tra độ tỉnh khiết bằng nhiệt độ nóng chảy và bước đầu xác định cấu tạo bằng phổ IR. Tra cứu tài liệu.

Tiến hành tổng hợp. Đo nhiệt độ nóng chảy và chụp phổ IR.s Neuvén Tiến Cong Re TONG QUAN I. Cấu tạo và tính chất phổ. Oxadiazol là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxi và 2 nguyên tử nitơ.

Tùy thuộc vào vị trí các di tố mà ta có các hợp chất khác nhau : 1,23 - oxadiazol (1); 1,2,4 - oxadiazol (ID); 1225 - oxadiazol (III) và 1,3,4 - oxadiazol (IV) CÀ hS CÁ dhs H H H (1) (H) (TIE) (IV) Các nguyên tử trong vòng oxadiazol đều ở trạng thái lai hóa sp”. Các cặp electron của các nguyên tử cacbon và nitơ tạo thành hệ liên hợp với cặp electron không phân chia của nguyên tử oxi hình thành hệ liên hợp kín. Vòng 1,3,4 — oxadiazol là một hệ liên hợp phẳng tương tự vòng benzen. Do số cặp electron trong vòng oxadiazol đảm bảo qui tắc Hucken (4n+2), nên vòng oxadiazol có tính chất thơm.

Do cặp electron không phân chia của nguyên tử oxi chỉ tham gia liên kết ở mức độ yếu với các electron x của liên kết C=N, vì vậy vòng 1,3,4 — oxadiazol cũng kém bén hơn vòng benzen. Bằng phương pháp MINDO và MNDO, tác giả [4] đã tính tóan được mật độ điện tích, độ dài liên kết (A°) trong vòng 1,3,4 - oxadiazol và 2 - metyl - 1,3,4 - oxadiazol. Kết quả được tóm tắt trên giản 46 phân tử : 0,175 Thực tế, vòng 1,3,4 — oxadiazol không có nhóm thế nói chung đều kém bền, nhưng khi có nhóm thé ở vị trí số 2 và số 5 thì độ bển của vòng tăng lên rất nhiều. Diéu này có thể giải thích là do các nhóm thế đã gây ra hiệu ứng electron với nhân 1,3,4 - oxadiazol tạo thành mạch liên hợp trong tòan phân tử.

Dựa trên những kết quả nghiên cứu quan hệ giữa cấu trúc nguyên tử và cấu trúc phổ của các chất chứa vòng 1,3,4 - oxadiazol, các tác giả trước đây đã nhận thấy rằng vòng 1,3,4 — oxadiazol (cũng như các vòng oxadiazol khác) đều có khả năng hút electron. GVHD ; Ths Nguyễn Tiến Có xs Luân văn tế nghịê SVTH : Trần Thị Hằng Ti Phổ hồng ngoại của vòng 1,3,4 - oxadiazol, có những vân đặc trưng ở 1593, 1560 và 1510 cm”. Tuy nhiên trong một số trường hợp, các vân này có thể bị lẫn với các vân đặc trưng cho vòng benzen hay nhóm thế khác nên cũng khó phân biệt. Trên phổ hổng ngoại của các hợp chất 2 - metyl - 5 - R - 1,3,4 - oxadiazol (R : CH;¡, CsHs, p-O;NC;H;, quinolyl - 2) và các azometin, xeton không chứa vòng 1,3,4 - oxadiazol cũng đều có 3 vân ở vùng 1580 - 1595, 1540 - 1560, 1510 em” đặc trưng cho vòng 1,3,4 - oxadiazol.

Khi R là nhân thơm hay dị vòng thơm, vân ở 1595 - 1580 cm” thường bị lẫn với các vân hấp thu ở vòng thơm, tuy nhiên vân 1560 - 1540 cm” vẫn đặc trưng. Phổ IR của các axit (5 - aryl - 1,3,4 - oxadiazol - 2 - yl) axetic cũng đều có các vân ở 1597 - 1590 cm” là vân đặc trưng cho vòng 1,3,4 - oxadiazol. Các vân khác bị lẫn với các tín hiệu đặc trưng cho vòng benzen ở vùng 1651 - 1470 cm”, Phổ IR của các hợp chất 5 - aryl - 2 - mecapto - 1,3,4 - oxadiazol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C = N trong vòng 1,3,4 - oxadiazol có giá trị tại 1590 cm” trong khi đó vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C =N trong 2 - ary! - (2 - (benzimidazol - 2 - yl)- phenyl! - 1,3,4 - oxadiazol lại là một vân mạnh tại 1600 cm", Khi vòng 1,3,4 - oxadiazol liên kết với các nguyên tử có cặp electron chưa chia như nitơ trong amin, thì vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C =N có giá trị cao hơn hẳn. Chẳng hạn, các chất dạng : Ar : CạH;, p — CHyOC,H¿, p - CH;CạH¿ có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=N trong khoảng 1609 - 1630 cm”, Tần số này là 1620 cm” trong phân tử 2 - amino - 5 -[1 - (4 - isobutyl phenyl) etyl]-1,3,4- oxadiazol.

Khi nhóm thế của vòng 1,3,4 - oxadiazol có khả năng hút electron mạnh, thì vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=N của vòng 1,3,4 - oxadiazol lại giảm đi. Chẳng hạn, các hợp chất dang : R:H, Cl, Br, CH;, OCH;, có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết C = N ở 1610 cm, Ngoài ra, trên phổ IR của các hợp chất 5 - aryl - 2 - mecapto - 1,3,4 - oxadiazol đều có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N_ H (ở 3250 cm”) và C = S(ở 1140 cm”), hay 3260 cm Ì(NH) 1120 cm Ì(C = S). Phổ IR của 5- naphtylmetyl - 2 - mecapto - 1,3,4 -oxadiazol có vân hấp thụ đặc trưng cho nhóm NH: 3200 cm”, C = S$ 1160 cm”. Diéu này chứng tỏ đã có sự hỗ biến theo sơ đồ : x.,) Hiện tượng hỗ biến này cũng xuất hiên ở day 1,2,4 - triazol và một số dãy khác.

Phổ hấp thụ tử ngoại của các hợp chất chứa vòng 1,3,4 - oxadiazol cũng đã được nhiều tác giả nghiên cứu. Phổ của dãy 2,5 - diaryl - 1,3,4 - oxadiazol có hai hoặc ba vân hấp thụ với hệ số hấp thu mol khoảng 10. Các azometin va các xeton không no chứa vòng 1,3,4 - oxadiazol có dạng phổ electron tương tự nhau. Trong vùng từ 200 - 400 nm đường cong hấp thụ của các hợp chất này đều có ba vân với cực đại hấp thụ của các băng sóng có lge = 3,8 - 4,8.

Người ta còn tìm thấy sự phụ thuộc tuyến tính giữa hằng số ơ Hammet của nhóm thế X ở nhân phenyl với tần số hấp thụ cực đại băng sóng dài trong các dãy azometin và xeton chưa no. Diéu này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu phổ hồng ngoại chứng tỏ vòng 1,3,4 - oxadiazol có khả năng truyền electron trong mạch liên hợp như một vòng thơm. Trong khi đó các hợp chất 5-R-2- metyl - 1,3,4 - oxadiazol (R : CH¿ạ, C,H;, p-O;NCạH,, quinolyl - 2) chỉ có hai vân hấp thụ ở 254 -270 nm đặc trưng cho sự chuyển mức x - ` của vòng 1,3,4 - oxadiazol.