ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong lĩnh vực dược điều trị học, tuy nhiên tình trạng đáp ứng không như mong đợi, cũng như gặp phải các biến cố bất lợi do thuốc vẫn là thách thức dành cho các nhà lâm sàng [1]. Cả hai thông số dược động học (PK) và dược lực học (PD) đều có liên quan trong và giữa các biến đổi đáp ứng của bệnh nhân. Nhiều yếu tố dẫn đến phản ứng thuốc khác nhau ở mỗi người, bao gồm trọng lượng cơ thể, giới tính, tuổi tác, dinh dưỡng, chức năng cơ quan, dùng thuốc đồng thời, nhiễm trùng và các yếu tố di truyền. Ngày nay, cá thể hóa điều trị (personalized medicine) là một chuyên ngành được đưa vào ứng dụng càng ngày càng rộng rãi nhằm điều chỉnh phương pháp điều trị sao cho đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và mức độ an toàn cao nhất cho bệnh nhân [2].
Cá thể hóa điều trị cố gắng đạt được kết quả tốt nhất cho bệnh nhân bằng cách tùy chỉnh liều lượng, khoảng cách dùng thuốc và thời gian điều trị thuốc. Một khía cạnh của cá thể hóa điều trị là giám sát nồng độ thuốc điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM). TDM đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng để cá thể hóa liệu pháp điều trị bằng thuốc kể từ đầu những năm 1970 [3]. TDM được thực hiện phổ biến ở các loại thuốc như: thuốc kháng sinh aminoglycosid, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế miễn dịch,…[4].
TDM vốn được coi là một quy trình giúp giảm nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc, nhưng lại ngày càng được công nhận là quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị, về mặt điều trị khỏi bệnh hoặc ức chế kháng thuốc. Bên cạnh đó, TDM còn dựa vào việc xác định nhanh chóng và chính xác nồng độ thuốc ở bệnh nhân và điều chỉnh liều nếu chúng không phù hợp với khoảng nồng độ dự kiến hoặc mục tiêu [5]. Hiện nay có bốn nhóm thuốc chống nấm được sử dụng trong điều trị là: polyenes (amphotericin B), triazole thế hệ thứ nhất và thứ hai (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole và isavuconazole), echinocandins (caspofungin, micafungin và anidulafungin) và flucytosine. Amphotericin B dùng điều trị bệnh nhiễm nấm do chi Candida [6], Aspergillus fumigatus và A.
Tùy từng loại thuốc trong nhóm Triazole có đặc tính khác nhau mà được điều trị bệnh do nấm mốc, nấm men [9] đặc biệt là Aspergillosis xâm lấn, nhiễm trùng do Fusarium spp. và Scedosporium apiospermum [10]. Echinocandins được chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh nấm Candida thực quản, nấm Candida máu và nấm Candida xâm lấn [11]. Flucytosine sử dụng trong điều trị nhiễm trùng Candida và Cryptococcus toàn thân hoặc nghiêm trọng [12].
Các bệnh do nấm gây ra ảnh hưởng đáng kể đối 1 với sức khỏe con người [13], việc lạm dụng thuốc chống nấm cũng làm tăng khả năng kháng mầm bệnh cơ hội [14]. Với những thách thức xung quanh việc sử dụng các thuốc chống nấm hiện có, TDM đóng một vai trò rất quan trọng trong điều trị. Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống về giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc chống nấm” với mục tiêu: Tổng quan về đặc điểm và các kết quả nghiên cứu liên quan tới hoạt động TDM của thuốc chống nấm Kết quả của nghiên cứu được mong đợi sẽ là căn cứ về thực hành giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc kháng nấm từ đó góp phần cung cấp dữ liệu, định hướng cho việc xây dựng chế độ liều tối ưu cũng như quy trình giám sát nồng độ thuốc chống nấm phù hợp, đồng thời đưa ra các khuyến nghị về chiến lược dùng thuốc tối ưu cho các bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm. Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.
Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc trong điều trị Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) được định nghĩa là “hoạt động đo nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể, nhằm điều chỉnh chế độ liều, để nồng độ đạt trong một khoảng đích nhất định có liên quan chặt chẽ tới hiệu quả tối ưu cũng như hạn chế tối đa độc tính” [15]. Việc theo dõi thuốc điều trị không chỉ bao gồm việc đo nồng độ của thuốc trong dịch sinh học mà còn bao gồm biện luận, giải thích đúng giá trị kết quả, bằng cách sử dụng các thông số dược động học, đưa ra kết luận thích hợp về thuốc [3]. Từ đó, TDM giúp cá thể hóa điều trị bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu nằm trong phạm vị điều trị [16]. Mục đích của giám sát nồng độ thuốc trong điều trị TDM liên quan đến việc cá thể hóa liều lượng thuốc bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu trong phạm vi hoặc cửa sổ mục tiêu điều trị [16].
Mục đích của TDM là cá thể hóa các phác đồ điều trị để mang lại lợi ích tối ưu cho bệnh nhân. Theo truyền thống, TDM liên quan đến việc đo nồng độ thuốc trong các dịch sinh học khác nhau và giải thích các nồng độ này dưới dạng các thông số lâm sàng liên quan. Dược sĩ lâm sàng và dược sĩ sử dụng các nguyên tắc dược động học để đánh giá những diễn giải này [17]. TDM có thể đặc biệt hữu ích với thuốc có khoảng điều trị hẹp, cũng như các thuốc có sự thay đổi dược động học đáng kể giữa các bệnh nhân hoặc ở chính bệnh nhân.
Trong bối cảnh này, TDM có thể được yêu cầu cho việc sử dụng thuốc thường quy, hoặc cho một nhóm bệnh nhân cụ thể, chẳng hạn như những bệnh nhân có chức năng gan hoặc thận bị thay đổi (ví dụ: bệnh nhân suy gan, tăng độ thanh thải ở thận [18]) hoặc người cao tuổi. Đối tượng trẻ em là đối tượng đặc biệt cần điều chỉnh liều lượng đáng kể đối với hầu hết các thuốc chống nấm để phù hợp với mức độ phơi nhiễm của người lớn [19]. TDM cũng rất quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân nặng. Việc tăng thể tích phân bố, do kết quả của quá trình hồi sức tích cực bằng chất lỏng, có thể yêu cầu liều lượng triazole hoặc flucytosine cao hơn.
Rối loạn chức năng gan có thể làm tăng nồng 3 độ itraconazole, voriconazole và posaconazole trong huyết thanh, và việc thay đổi chức năng thận đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ nồng độ flucytosine trong huyết thanh, đặc biệt khi sử dụng amphotericin B qua đường uống, ống thông mũi- dạ dày, đường tiêu hóa phải bao gồm TDM, vì sinh khả dụng qua đường tiêu hóa có thể bị suy giảm ở những bệnh nhân bị bệnh nặng đang dùng thuốc vận mạch do suy giảm lưu lượng máu nội tạng, hồi tràng hoặc gián đoạn niêm mạc [20]. Ngày càng có nhiều công nhận rằng đa hình di truyền có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng thanh thải của nhiều loại thuốc, chẳng hạn như voriconazole, trải qua quá trình chuyển hóa ở gan qua cytochrome P450 (CYP) 2C9, 2C19 và 3A4 [21]. Các tình huống lâm sàng khác mà TDM có tiềm năng ứng dụng lâm sàng bao gồm: sự tuân thủ của bệnh nhân, các tình trạng gây kém hấp thu như tiêu chảy nặng, sử dụng đồng thời các thuốc tương tác, điều trị mầm bệnh có nồng độ ức chế tối thiểu cao (MIC) , điều trị nhiễm trùng tại vị trí có nồng độ thuốc thay đổi (ví dụ: viêm màng não) [22], điều trị thất bại hoặc các triệu chứng ngộ độc thuốc. Thực hiện TDM đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành, cần có sự phối hợp chặt chẽ của một nhóm gồm bác sĩ – dược sĩ – điều dưỡng – nhà khoa học.
Chỉ định giám sát nồng độ thuốc đã được mở rộng cho theo dõi, không chỉ hiệu quả, mà còn cả mức độ tuân thủ điều trị, tương tác, độc tính cũng như giúp xác định thời điểm phù hợp để điều chỉnh liều lượng hoặc ngưng thuốc. Ứng dụng trên đặc biệt hữu ích đối với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp như lithium, cyclosporin và aminoglycoside [17]. Nguyên tắc giám sát thuốc điều trị TDM của thuốc có thể được xem xét trong các trường hợp như sau [23, 24] : - Tồn tại mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ của thuốc trong dịch cơ thể và hiệu lực và/hoặc độc tính; - Phạm vi điều trị hẹp: có sự chênh lệch nhỏ giữa nồng độ hiệu quả và nồng độ tối thiểu gây độc của thuốc đó - Khó theo dõi tác dụng dược lý và tác động trên lâm sàng của thuốc: Ví dụ, huyết áp hoặc nồng độ glucose khi theo dõi tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp và thuốc hạ glucose; - Thuốc có biến thiên lớn về mặt dược động học/dược lực học giữa các cá thể; - Độ biến thiên về dược động học giữa các thời điểm của bệnh nhân trong phạm vi chấp nhận được; - Thời gian điều trị bằng thuốc phải đủ dài để thu được hiệu quả từ TDM; - Các phương pháp phân tích để đo nồng độ thuộc cần phải đáng tin cậy và được tiêu chuẩn hóa. Quá trình TDM 1.
Yêu cầu thực hiện TDM Lý do yêu cầu thực hiện TDM [25]: - Nghi ngờ độc tính cần xác định nồng độ thuốc gây độc hại - Thiếu đáp ứng điều trị cần xác định nồng độ điều trị của thuốc - Đánh giá việc tuân thủ chế độ dùng thuốc của bệnh nhân - Đánh giá tình trạng sau khi thay đổi liều dùng của thuốc - Tương tác thuốc có thể xảy ra do sự thay đổi liệu trình điều trị - Biểu hiện của độc tính và tình trạng bệnh tương tự nhau 1. Mẫu dịch sinh học Mẫu máu nên được thu thập khi nồng độ thuốc đã đạt được trạng thái ổn định (steady-state), tức là trong thời gian tương đương ít nhất 05 khoảng thời gian bán hủy ở chế độ liều lượng hiện tại. Nồng độ ở trạng thái ổn định có thể đạt được sớm hơn nếu sử dụng liều nạp. Các thuốc có thời gian bán hủy dài nên được chỉ định TDM trước khi đạt trạng thái ổn định để hạn chế biến cố bất lợi ở một số đối tượng đặc biệt như: BN suy giảm chuyển hóa,.
Nếu nghi ngờ có độc tính thì cần theo dõi nồng độ thuốc càng sớm càng tốt. Tương tự như vậy, xét nghiệm ngay lập tức có thể được chỉ định nếu có kiểm soát điều trị bằng thuốc, như trong rung nhĩ nhanh. Để giải thích kết quả, chi tiết về chế độ liều lượng (liều lượng và thời gian) là rất cần thiết. [25] Nồng độ trong máu hoặc huyết tương thay đổi trong suốt khoảng thời gian dùng liều và thời gian của mẫu máu liên quan đến thời điểm dùng liều phải được biết để có thể giải thích hợp lý.