Đánh Giá Kết Quả Hóa Trị Bổ Trợ Kết Hợp Trastuzumab Trên Bệnh Nhân Ung Thư Vú Giai Đoạn II, III

Luận án tiến sĩ phân tích hiệu quả hoá trị bổ trợ kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III, cung cấp thông tin quan trọng cho điều trị.

• Chuyên ngành: Ung thư vú
• Đề tài: Đánh Giá Hiệu Quả Trastuzumab Trong Hóa Trị Bổ Trợ Ung Thư Vú Giai Đoạn II, III
• Loại tài liệu: Luận văn

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Dịch tễ học
• 1.2. Chẩn đoán ung thư vú
• 1.2.1. Chẩn đoán xác định
• 1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010)
• 1.2.3. Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử
• 1.2.3.1. Phân loại mô học
• 1.2.3.2. Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng trong lâm sàng hiện nay
• 1.2.3.3. Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu
• 1.2.3.3.1. Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch
• 1.2.3.3.2. Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu
• 1.2.3.4. Chỉ số tăng sinh Ki67
• 1.2.4. Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013
• 1.2.4.1. Phân loại
• 1.2.4.2. Phân loại Tiêu chuẩn
• 1.2.5. Xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư vú
• 1.3. Điều trị ung thư vú
• 1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0
• 1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I
• 1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II
• 1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn III
• 1.3.5. Điều trị ung thư vú giai đoạn IV, tái phát di căn
• 1.3.5.1. Nhóm nguy cơ thấp
• 1.3.5.2. Nhóm nguy cơ trung bình và cao

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hiệu Quả Trastuzumab Trong Hóa Trị Bổ Trợ Ung Thư Vú

Ung thư vú (UTV) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, với tỷ lệ mắc cao và là nguyên nhân gây tử vong lớn. Theo GLOBOCAN 2012, UTV chiếm 25% tổng số ung thư ở nữ giới. Trastuzumab, một kháng thể đơn dòng, đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTV giai đoạn II và III có Her 2 neu dương tính. Nghiên cứu cho thấy Trastuzumab có thể làm tăng thời gian sống thêm không bệnh và giảm tỷ lệ tử vong đáng kể.

1.1. Tình Hình Dịch Tễ Học Của Ung Thư Vú

Tình hình dịch tễ học cho thấy UTV có tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ và Tây Âu, trong khi tỷ lệ này thấp hơn ở Châu Á và Sub-Saharan Africa. Tại Việt Nam, UTV cũng là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, với tỷ lệ mắc 40,3/100.000 dân.

1.2. Vai Trò Của Trastuzumab Trong Điều Trị Ung Thư Vú

Trastuzumab đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện thời gian sống thêm không bệnh và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân UTV giai đoạn II và III. Nghiên cứu HERA, B-31, N9831, và BCIRG 006 đã khẳng định vai trò quan trọng của Trastuzumab trong điều trị bổ trợ.

II. Thách Thức Trong Việc Sử Dụng Trastuzumab Trong Điều Trị

Mặc dù Trastuzumab mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc sử dụng thuốc này. Các câu hỏi về thời gian điều trị tối ưu, cách thức kết hợp với hóa chất, và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính tim mạch vẫn đang được nghiên cứu. Đặc biệt, việc xác định cơ chế kháng với Trastuzumab cũng là một vấn đề quan trọng.

2.1. Các Vấn Đề Liên Quan Đến Độc Tính Tim Mạch

Độc tính tim mạch là một trong những tác dụng phụ chính của Trastuzumab, với tỷ lệ suy tim xung huyết là 2,5%. Việc theo dõi và quản lý độc tính này là rất quan trọng trong quá trình điều trị.

2.2. Cơ Chế Kháng Với Trastuzumab

Cơ chế kháng với Trastuzumab vẫn chưa được hiểu rõ. Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc xác định các yếu tố di truyền và sinh học có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Hiệu Quả Trastuzumab Trong Hóa Trị Bổ Trợ

Nghiên cứu về hiệu quả của Trastuzumab trong hóa trị bổ trợ thường sử dụng các phương pháp lâm sàng và phân tích thống kê. Các nghiên cứu lớn như HERA và B-31 đã cung cấp dữ liệu quan trọng về hiệu quả và độ an toàn của thuốc. Phác đồ 4AC+4T kết hợp với Trastuzumab đã được áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn II và III.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu Và Phác Đồ Điều Trị

Nghiên cứu thường được thiết kế theo phương pháp ngẫu nhiên, có đối chứng để so sánh hiệu quả của Trastuzumab với các phương pháp điều trị khác. Phác đồ 4AC+4T là một trong những phác đồ phổ biến được sử dụng.

3.2. Đánh Giá Kết Quả Nghiên Cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy Trastuzumab làm tăng thời gian sống thêm không bệnh lên đến 34% và giảm tỷ lệ tử vong 40% so với nhóm chứng không điều trị. Điều này khẳng định vai trò quan trọng của Trastuzumab trong điều trị UTV.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Trastuzumab Trong Điều Trị Ung Thư Vú

Trastuzumab đã được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006 cho bệnh nhân UTV có Her 2 neu dương tính. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân được điều trị còn hạn chế do giá thành cao và thời gian điều trị kéo dài. Việc áp dụng Trastuzumab trong thực tiễn cần được cải thiện để tăng cường khả năng tiếp cận cho bệnh nhân.

4.1. Tình Hình Sử Dụng Trastuzumab Tại Việt Nam

Mặc dù Trastuzumab đã được phê duyệt sử dụng, nhưng số lượng bệnh nhân được điều trị còn thấp do chi phí cao và các yếu tố liên quan đến độc tính. Cần có các chính sách hỗ trợ để tăng cường khả năng tiếp cận cho bệnh nhân.

4.2. Kết Quả Nghiên Cứu Tại Việt Nam

Chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả và độc tính của Trastuzumab trong điều trị bổ trợ tại Việt Nam. Việc tiến hành các nghiên cứu này là cần thiết để cung cấp dữ liệu cụ thể cho cộng đồng y tế.

V. Kết Luận Về Hiệu Quả Của Trastuzumab Trong Điều Trị Ung Thư Vú

Trastuzumab đã chứng minh được hiệu quả trong việc điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTV giai đoạn II và III. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để giải quyết các thách thức hiện tại và tối ưu hóa liệu pháp điều trị. Tương lai của Trastuzumab trong điều trị UTV hứa hẹn sẽ mang lại nhiều tiến bộ mới.

5.1. Tương Lai Của Trastuzumab Trong Điều Trị

Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính. Các phương pháp điều trị kết hợp mới có thể mở ra hướng đi mới cho bệnh nhân UTV.

5.2. Đề Xuất Chính Sách Hỗ Trợ Bệnh Nhân

Cần có các chính sách hỗ trợ để giảm chi phí điều trị và tăng cường khả năng tiếp cận Trastuzumab cho bệnh nhân UTV tại Việt Nam. Điều này sẽ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và cải thiện kết quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư vú là bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên phạm vi toàn cầu. Số liệu từ GLOBOCAN ghi nhận toàn thế giới có khoảng 1,67 triệu ca mắc mới, chiếm 25% tổng số các ca ung thư ở nữ giới, cùng 522.000 trường hợp tử vong mỗi năm. Tại Việt Nam, tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính đạt 28,1 trên 100.000 dân, và ghi nhận tại Hà Nội cho thấy con số này lên tới 40,3 trên 100.000 dân. Trong các phân nhóm sinh học phân tử, thể ung thư vú có thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu dương tính chiếm khoảng 20% đến 25% tổng số bệnh nhân. Phân nhóm này đặc trưng bởi sự khuếch đại gen ERBB2, thúc đẩy tế bào khối u phân chia nhanh, ức chế quá trình chết tự nhiên và dẫn đến tiên lượng lâm sàng rất xấu nếu không được can thiệp điều trị đích.

Sự ra đời của kháng thể đơn dòng tái tổ hợp Trastuzumab gắn đặc hiệu vào vùng ngoại bào protein Her 2 neu đã tạo nên bước ngoặt lớn, giúp giảm 52% nguy cơ tái phát và 35% nguy cơ tử vong trong các thử nghiệm quốc tế lớn. Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc ứng dụng phác đồ chuẩn kết hợp Trastuzumab trong điều trị bổ trợ còn gặp nhiều rào cản do chi phí kinh tế cao và những quan ngại về độc tính tim mạch. Luận văn thạc sĩ tập trung giải quyết vấn đề cấp thiết này thông qua hai mục tiêu trọng tâm: đánh giá kết quả sống thêm của phác đồ hóa trị bổ trợ 4AC kết hợp 4TH có duy trì Trastuzumab đủ 1 năm trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính, đồng thời ghi nhận và phân tích chi tiết các tác dụng không mong muốn của phác đồ. Nghiên cứu được triển khai trên 63 bệnh nhân tại Khoa Nội 2 thuộc Bệnh viện K trong giai đoạn từ tháng 1 năm 2009 đến tháng 2 năm 2016, cung cấp những bằng chứng lâm sàng có giá trị thực tiễn cao cho chuyên ngành ung bướu tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên các nền tảng lý thuyết sinh học phân tử và dược lý ung thư học hiện đại:

• Lý thuyết khuếch đại gen ERBB2 và thụ thể Her 2 neu: Tiền gen Her 2 neu định vị trên nhiễm sắc thể 17q21 mã hóa thụ thể tyrosine kinase màng tế bào. Hiện tượng khuếch đại gen dẫn đến sự biểu hiện quá mức của thụ thể Her 2 neu trên bề mặt tế bào ung thư vú (chiếm tỷ lệ 20% đến 25%), kích hoạt các chuỗi dẫn truyền tín hiệu nội bào qua con đường MAPK và PI3K/Akt, từ đó gia tăng tốc độ sinh mạch khối u và khả năng xâm lấn di căn.
• Cơ chế tác động miễn dịch học của Trastuzumab: Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp gắn trực tiếp vào domain IV vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này ngăn chặn sự phân cắt domain ngoại bào, ức chế tín hiệu nội bào và kích hoạt cơ chế độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) để tiêu diệt chọn lọc tế bào ác tính.
• Khung phân loại phân tử St. Gallen và Allred score: Ứng dụng hệ thống phân loại St. Gallen để phân tầng nguy cơ và chỉ định điều trị hệ thống, kết hợp thang điểm Allred trong đánh giá thụ thể nội tiết Estrogen (ER) và Progesterone (PR) nhằm định hướng kết hợp điều trị nội tiết bổ trợ cho khoảng 70% đến 80% bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính.
• Nguyên lý phối hợp Anthracycline và Taxane: Kết hợp phác đồ 4 chu kỳ AC (Doxorubicine xen vào chuỗi ADN ức chế topoisomerase II và Cyclophosphamide tạo liên kết chéo ADN) tiếp nối bởi 4 chu kỳ TH (Paclitaxel làm bền vững vi quản ức chế phân bào kết hợp kháng thể Trastuzumab) nhằm tối đa hóa hiệu quả tiêu diệt vi di căn mà vẫn kiểm soát được độc tính tích lũy trên cơ tim.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu: Nghiên cứu áp dụng thiết kế can thiệp lâm sàng không đối chứng. Cỡ mẫu được tính toán theo công thức ước lượng một tỷ lệ sống thêm không bệnh 4 năm với tỷ lệ kỳ vọng p = 0,857 dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm quốc tế NSABP B-31 và NCCTG N9831. Với mức sai lầm loại một alpha = 0,05 (tương ứng Z = 1,96) và độ chính xác mong muốn d = 0,1, cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là 46 bệnh nhân. Nghiên cứu đã tuyển chọn mẫu thuận tiện gồm 63 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn.
• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm bệnh nhân nữ từ 18 đến 70 tuổi, được chẩn đoán xác định ung thư vú nguyên phát thể biểu mô xâm nhập giai đoạn II hoặc III theo tiêu chuẩn AJCC 2010, đã trải qua phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên Patey hoặc phẫu thuật bảo tồn, có tình trạng Her 2 neu dương tính xác định bằng hóa mô miễn dịch IHC 3+ hoặc lai huỳnh quang tại chỗ FISH dương tính, chỉ số phân suất tống máu thất trái ban đầu LVEF từ 55% trở lên và chức năng gan, thận, tủy xương bình thường. Tiêu chuẩn loại trừ gồm các trường hợp tái phát, di căn xa, có tiền sử bệnh tim mạch nặng (suy tim, nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim không kiểm soát) hoặc mắc ung thư thứ hai.
• Quy trình can thiệp và thu thập dữ liệu: Bệnh nhân được điều trị tuần tự gồm 4 chu kỳ AC (Doxorubicine 60mg/m2 và Cyclophosphamide 600mg/m2 mỗi 3 tuần) sau đó chuyển sang 4 chu kỳ TH (Paclitaxel 175mg/m2 kết hợp Trastuzumab liều tải 8mg/kg, liều duy trì 6mg/kg mỗi 3 tuần), kế tiếp duy trì Trastuzumab 6mg/kg mỗi 3 tuần cho đủ thời gian 52 tuần (1 năm). Bệnh nhân được kết hợp xạ trị thành ngực/hạch vùng (liều 50 Gy) và điều trị nội tiết nếu có chỉ định.
• Phương pháp phân tích thống kê: Dữ liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS phiên bản 16.0. Các biến định tính được so sánh bằng kiểm định Chi bình phương (Chi-square test) hoặc Fisher's exact test với ngưỡng ý nghĩa thống kê p < 0,05. Xác suất sống thêm không bệnh (DFS) và sống thêm toàn bộ (OS) được ước lượng bằng phương pháp Kaplan-Meier. Lý do lựa chọn Kaplan-Meier vì đây là phương pháp chuẩn mực cho dữ liệu thời gian - biến cố, cho phép xử lý tối ưu các trường hợp kiểm duyệt (censored data) trong suốt thời gian theo dõi từ năm 2009 đến năm 2016. Độc tính được đánh giá theo thang đo CTCAE phiên bản 4.0 và mức độ suy tim theo phân loại NYHA.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

• Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng: Độ tuổi trung bình của 63 bệnh nhân trong nghiên cứu là 49 tuổi, trải dài từ 27 đến 66 tuổi. Trong đó, nhóm tuổi 40-49 chiếm tỷ lệ cao nhất với 46,1% (29 bệnh nhân), tiếp theo là nhóm 50-59 tuổi chiếm 36,5% (23 bệnh nhân), nhóm 30-39 tuổi chiếm 9,5% (6 bệnh nhân), nhóm từ 60 tuổi trở lên chiếm 6,3% (4 bệnh nhân) và nhóm dưới 30 tuổi chỉ chiếm 1,6% (1 bệnh nhân). Về yếu tố gia đình, có 4,8% (3 bệnh nhân) ghi nhận tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng, trong khi 95,2% không có tiền sử gia đình rõ ràng.
• Hiệu quả sống thêm ấn tượng: Phân tích dữ liệu theo dõi lâm sàng cho thấy phác đồ 4AC + 4TH kết hợp Trastuzumab 1 năm đem lại tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ vượt trội. Tỷ lệ sống thêm không bệnh ước tính tại thời điểm 4 năm duy trì ở mức cao tương đương các thử nghiệm bản lề quốc tế (đạt trên 85%), khẳng định vai trò của kháng thể đơn dòng trong việc triệt tiêu các ổ vi di căn sau phẫu thuật.
• Hồ sơ độc tính huyết học và toàn thân trong tầm kiểm soát: Độc tính hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ 3 và độ 4 xuất hiện chủ yếu ở các chu kỳ AC nhưng đã được kiểm soát an toàn nhờ sử dụng thuốc kích bạch cầu G-CSF dự phòng. Triệu chứng buồn nôn và nôn mức độ nhẹ đến vừa xuất hiện ở khoảng 50% bệnh nhân trong các chu kỳ đầu và giảm rõ rệt khi phối hợp thuốc chống nôn đối kháng thụ thể 5-HT3. Độc tính rụng tóc xảy ra ở hầu hết các trường hợp nhưng hồi phục hoàn toàn sau khi kết thúc hóa trị; tình trạng đau cơ khớp và viêm dây thần kinh ngoại vi do Paclitaxel chỉ ở mức độ 1-2 và tự thoái lui.
• Độc tính tim mạch và biến đổi phân suất tống máu thất trái (LVEF): Sự thay đổi chỉ số LVEF qua các mốc đánh giá 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng và 12 tháng cho thấy đa số bệnh nhân duy trì chức năng tim ổn định. Tỷ lệ suy tim có triệu chứng mức độ nặng (NYHA độ 3-4) duy trì ở mức rất thấp (dưới 3%). Các trường hợp sụt giảm LVEF trên 16% hoặc giảm trên 10% xuống dưới ngưỡng 50% đều được tạm dừng Trastuzumab và chức năng tống máu thất trái đã hồi phục về mức bình thường sau 4 đến 8 tuần theo dõi.

Thảo luận kết quả

Hiệu quả vượt bậc của phác đồ đến từ cơ chế hiệp đồng tiêu diệt tế bào u giữa hóa chất gây độc tế bào và liệu pháp nhắm trúng đích sinh học. Việc áp dụng phác đồ điều trị tuần tự 4AC tiếp nối 4TH thay vì sử dụng đồng thời Anthracycline với Trastuzumab là yếu tố then chốt giúp tối ưu hóa hiệu quả kháng u mà vẫn giảm thiểu đáng kể nguy cơ độc tính cơ tim tích lũy.

Khi so sánh với các y văn quốc tế lớn, kết quả của nghiên cứu hoàn toàn tương đồng với các dữ liệu từ thử nghiệm HERA (giảm 34% nguy cơ tái phát, tỷ suất nguy cơ tử vong HR = 0,66), thử nghiệm gộp NSABP B-31/NCCTG N9831 trên 3.968 bệnh nhân (giảm 52% nguy cơ tái phát với HR = 0,48, cải thiện 13% tỷ lệ DFS tại mốc 4 năm) và thử nghiệm BCIRG 006 (HR = 0,61 đối với phác đồ AC-DH). Tỷ lệ biến cố suy tim trong nghiên cứu tại Bệnh viện K (dưới 3%) hoàn toàn tương đương với tỷ lệ 2,5% được ghi nhận trong các thử nghiệm quốc tế, chứng minh tính khả thi và độ an toàn cao khi áp dụng phác đồ này trên phụ nữ Việt Nam.

Trong thực hành phân tích và trình bày dữ liệu y học, toàn bộ kết quả nghiên cứu có thể được trực quan hóa mạch lạc:

• Biểu đồ cột phân bố: Thể hiện trực quan cơ cấu lứa tuổi bệnh nhân, nêu bật đỉnh mắc bệnh nằm trong độ tuổi lao động từ 40 đến 49 tuổi (46,1%).
• Đường cong sinh tồn Kaplan-Meier: Mô tả trực quan quỹ đạo sống thêm không bệnh (DFS) và sống thêm toàn bộ (OS) theo từng tháng theo dõi, đi kèm bảng số lượng bệnh nhân có nguy cơ (numbers at risk) tại các mốc 12, 24, 36 và 48 tháng.
• Biểu đồ đường xu hướng kết hợp bảng phân loại CTCAE: Trình bày diễn tiến chỉ số LVEF trung bình qua các mốc thời gian 0, 3, 6, 9 và 12 tháng, kết hợp bảng thống kê tỷ lệ các biến cố bất lợi về huyết học và ngoài huyết học, giúp các nhà lâm sàng dễ dàng theo dõi ngưỡng an toàn của thuốc.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp cụ thể:

• Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán sinh học phân tử bắt buộc: Bộ Y tế và ban lãnh đạo các bệnh viện chuyên khoa ung bướu trên toàn quốc cần ban hành hướng dẫn thực hành lâm sàng quy định xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch IHC xác định ER, PR, Her 2 neu và chỉ số Ki67 cho 100% mẫu bệnh phẩm ung thư vú xâm lấn; thực hiện xét nghiệm khẳng định lai huỳnh quang tại chỗ FISH cho tất cả các ca IHC 2+ trong lộ trình 6 tháng tới, nhằm đảm bảo tỷ lệ tiếp cận chẩn đoán phân tử chính xác đạt trên 95%.
• Thiết lập quy trình giám sát tim mạch định kỳ chuyên sâu: Các bác sĩ điều trị tại các trung tâm ung bướu cần phối hợp chặt chẽ với chuyên khoa tim mạch để thiết lập quy trình đo LVEF bằng siêu âm tim trước điều trị và định kỳ mỗi 3 tháng trong suốt 52 tuần truyền Trastuzumab. Mục tiêu duy trì tỷ lệ biến cố suy tim nặng dưới 2% và 100% bệnh nhân có suy giảm LVEF được phát hiện, tạm dừng thuốc và xử trí hồi phục kịp thời.
• Mở rộng chính sách bảo hiểm y tế và hỗ trợ giá thuốc sinh học: Cơ quan Bảo hiểm Xã hội Việt Nam và Bộ Y tế cần đàm phán giá thuốc với các đơn vị cung ứng dược phẩm, nâng tỷ lệ chi trả bảo hiểm y tế cho kháng thể đơn dòng Trastuzumab lên mức 50% đến 80% trong vòng 1 đến 2 năm tới, giúp tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư vú Her 2 neu dương tính hoàn thành đủ liệu trình chuẩn 1 năm từ mức ước tính dưới 40% hiện nay lên trên 85%.
• Xây dựng hệ thống quản lý cơ sở dữ liệu quốc gia (Registry): Các viện nghiên cứu và bệnh viện tuyến trung ương cần triển khai hệ thống phần mềm quản trị theo dõi bệnh nhân sau điều trị bổ trợ với các mốc thời gian 5 năm và 10 năm, cập nhật dữ liệu định kỳ mỗi 6 tháng để theo dõi tỷ lệ sống thêm dài hạn, nguy cơ tái phát muộn và các tác dụng phụ tim mạch thứ phát.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang giá trị học thuật và thực tiễn sâu sắc, phù hợp cho 4 nhóm đối tượng chính:

• Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Phẫu thuật tuyến vú: Cung cấp hướng dẫn chi tiết về phác đồ chuẩn 4AC + 4TH, phương pháp tính liều theo diện tích da (Doxorubicine 60mg/m2, Cyclophosphamide 600mg/m2, Paclitaxel 175mg/m2, Trastuzumab liều tải 8mg/kg và duy trì 6mg/kg), quy tắc chỉnh liều khi có độc tính huyết học và phác đồ phối hợp xạ trị, nội tiết đa mô thức trong thực hành điều trị hằng ngày.
• Dược sĩ lâm sàng và Nhà nghiên cứu Dược lý học: Cung cấp tài liệu tham khảo giá trị về dược động học của Trastuzumab (thời gian bán thải 16 ngày theo chu kỳ 3 tuần), cơ chế tương tác thuốc giữa Anthracycline và Taxane, cùng các giải pháp dự phòng phản vệ bằng Dexamethason, kháng Histamin và Diphenhydramin trước truyền thuốc.
• Học viên sau đại học, Bác sĩ nội trú và Nghiên cứu sinh Y khoa: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng trong ung bướu, phương pháp tính cỡ mẫu thực nghiệm dựa trên xác suất sống thêm, kỹ thuật phân tích số liệu thời gian - biến cố bằng mô hình Kaplan-Meier trên SPSS 16.0 và phương pháp đánh giá độc tính theo chuẩn quốc tế CTCAE 4.0.
• Các nhà hoạch định chính sách y tế và Quản lý bảo hiểm: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm đầu tiên về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc sinh học đích tại Việt Nam, phục vụ trực tiếp cho các phân tích đánh giá công nghệ y tế (HTA) và phân tích chi phí - hiệu quả để xây dựng danh mục thuốc bảo hiểm y tế.

Câu hỏi thường gặp

Xét nghiệm Her 2 neu có ý nghĩa quyết định như thế nào trong điều trị ung thư vú?

Thụ thể Her 2 neu khuếch đại xuất hiện ở 20% đến 25% bệnh nhân ung thư vú, thúc đẩy khối u phát triển ác tính và tăng nguy cơ tái phát. Xác định chính xác tình trạng dương tính bằng IHC 3+ hoặc FISH giúp bác sĩ chỉ định kháng thể Trastuzumab, giúp giảm tới 52% nguy cơ tái phát so với chỉ hóa trị đơn thuần.

Trình tự thực hiện phác đồ 4AC + 4TH kết hợp Trastuzumab diễn ra như thế nào?

Bệnh nhân trải qua 4 đợt AC (Doxorubicine 60mg/m2 + Cyclophosphamide 600mg/m2 chu kỳ 21 ngày), kế tiếp là 4 đợt TH (Paclitaxel 175mg/m2 + Trastuzumab liều đầu 8mg/kg, duy trì 6mg/kg chu kỳ 21 ngày), sau đó tiếp tục truyền Trastuzumab duy trì 6mg/kg mỗi 3 tuần cho đủ 52 tuần (1 năm).

Độc tính tim mạch của Trastuzumab có phục hồi được không và cần theo dõi ra sao?

Độc tính tim mạch của Trastuzumab biểu hiện bằng sự sụt giảm LVEF nhưng không phụ thuộc liều tích lũy và có khả năng phục hồi hoàn toàn sau khi tạm ngừng thuốc từ 4 đến 8 tuần. Bệnh nhân cần được siêu âm tim đo LVEF định kỳ mỗi 3 tháng; nếu LVEF giảm trên 16% thì cần tạm hoãn điều trị.

Khi nào bệnh nhân cần làm thêm xét nghiệm FISH sau khi đã nhuộm hóa mô miễn dịch?

Khi kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch IHC ở mức 2+ (kết quả nghi ngờ, màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình trên 10% tế bào u), bệnh nhân bắt buộc phải làm xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ FISH. Nếu tỷ lệ bản sao gen lớn hơn 2,2 thì được kết luận dương tính và chỉ định dùng Trastuzumab.

Sau khi hoàn thành 1 năm Trastuzumab, bệnh nhân có cần điều trị duy trì nào khác không?

Bệnh nhân có thụ thể nội tiết ER hoặc PR dương tính bắt buộc phải tiếp tục điều trị nội tiết bằng Tamoxifen hoặc nhóm ức chế Aromatase trong thời gian từ 5 đến 10 năm. Ngoài ra, các trường hợp có khối u từ giai đoạn T3 trở lên hoặc di căn hạch nách cần hoàn tất xạ trị bổ trợ vùng ngực với liều chuẩn 50 Gy.

Kết luận

• Khẳng định hiệu quả điều trị vượt bậc: Phác đồ hóa trị bổ trợ 4AC + 4TH kết hợp kháng thể đơn dòng Trastuzumab duy trì đủ 1 năm mang lại hiệu quả kiểm soát bệnh vượt trội, giúp nâng cao tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính tại Việt Nam.
• Tính an toàn và khả năng dung nạp tốt: Các tác dụng không mong muốn về huyết học và tiêu hóa hoàn toàn nằm trong tầm kiểm soát; độc tính tim mạch có tỷ lệ xuất hiện thấp (suy tim nặng dưới 3%) và chỉ số phân suất tống máu thất trái LVEF có khả năng hồi phục sau khi xử trí tạm ngừng thuốc.
• Đóng góp học thuật và thực tiễn tiên phong: Công trình cung cấp bộ dữ liệu can thiệp lâm sàng đầy đủ và chuẩn xác đầu tiên tại Bệnh viện K, chứng minh tính khả thi của việc ứng dụng liệu pháp điều trị đích sinh học trong điều kiện y tế thực tế tại Việt Nam.
• Lộ trình hành động tiếp theo: Cần tiếp tục theo dõi dài hạn nhóm bệnh nhân nghiên cứu đến mốc 10 năm, đồng thời mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm và đề xuất mở rộng diện chi trả của bảo hiểm y tế trong vòng 12 đến 24 tháng tới nhằm nâng cao tỷ lệ bệnh nhân được tiếp cận thuốc đích.
• Lời kêu gọi hành động: Các cơ sở y tế chuyên khoa ung bướu trên toàn quốc cần nhanh chóng chuẩn hóa quy trình xét nghiệm sinh học phân tử IHC/FISH và áp dụng rộng rãi phác đồ 4AC + 4TH kết hợp Trastuzumab để tối ưu hóa cơ hội chữa khỏi và kéo dài sự sống cho người bệnh ung thư vú.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.000 trường hợp UTV mới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000 trường hợp tử vong do UTV [1]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.

Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Hiện nay, với các tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành các phân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B, nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác. Trong số các phân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính) có tiên lượng xấu nhất [3]. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her 2 neu là một thụ thể tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her 2 neu) xuất hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhân UTV.

Khi gen ERBB2 bị khuếch đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u [4],[5],[6]. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này tạo nên phức hợp kháng nguyên - kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt tế các bào ung thư [7]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 2 Vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả rất đáng khích lệ qua bốn nghiên cứu lớn: HERA, B-31, N9831, BCIRG 006.

Kết quả của các nghiên cứu này đã khẳng định vai trò của trastuzumab trong việc làm tăng đáng kể thời gian sống thêm không bệnh 34%, giảm tỷ lệ tử vong 40% so với nhóm chứng không được điều trị bổ trợ với trastuzumab, độc tính chủ yếu của thuốc trastuzumab là gây suy tim xung huyết (2,5% so với 0,4% ở nhóm chứng). Trastuzumab không làm tăng độc tính của hóa chất trong các phác đồ điều trị phối hợp [8],[9],[10]. Mặc dù đạt được hiệu quả cao trong điều trị nhưng còn nhiều câu hỏi liên quan đến trastuzumab vẫn đang được nghiên cứu đó là thời gian tối ưu điều trị với trastuzumab, nên dùng đồng thời trastuzumab với hóa chất hay dùng tuần tự, các yếu tố nguy cơ liên quan đến tăng độc tính tim mạch, cơ chế kháng với trastuzumab là gì và hiệu quả khi phối hợp trastuzumab với các thuốc kháng thể đơn dòng khác như thế nào?. Các câu hỏi này đã và đang được nghiên cứu để đưa ra liệu pháp điều trị tối ưu cho các bệnh nhân [11],[12],[13].

Trastuzumab được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn sớm cũng như tái phát di căn, nhưng trong thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab tại Việt Nam không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị bổ trợ kéo dài 1 năm, liên quan đến độc tính tim mạch. Cho đến nay chưa có nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của trastuzumab trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính.

Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ. LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Dịch tễ học UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữa các vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Sub- Saharan Africa là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.

Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [15]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [15]. Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [16].

Chẩn đoán ung thƣ vú 1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định bằng mô bệnh học. Trên thực tế, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp.

Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiên lượng bệnh. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) Xin xem chi tiết phần phụ lục [17]. Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử Phân loại mô học Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra bảng phân loại UTV [18].

Độ mô học UTBM thể ống xâm nhập chia thành ba độ dựa vào sự kết hợp các đặc điểm về cấu trúc và tế bào và thường sử dụng một hệ thống tính điểm dựa trên ba chỉ số [19]. - Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu. Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia ít hoặc không có nhân chia. - Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảm biệt hóa.

Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức độ trung bình. - U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào u không còn hình dạng cấu trúc tuyến. Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhân chia cao. Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng trong lâm sàng hiện nay Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở cho phương pháp điều trị nội tiết.

Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính. Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớn trong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính. Cách đánh giá kết quả ER, PR: LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 6 Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 và PR88, kháng chuột, nồng độ pha loãng là 1/100. Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) và cường độ (CĐ).

Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 neu của khối u là một xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát. Bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 neu qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ (Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấu nếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2 neu. LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa dòng kháng Her 2 neu. Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dako được chia từ 0 đến 3 (+) [21]: - 0: Hoàn toàn không bắt màu.

- 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u. - 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tế bào u. - 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấy trên 10% các tế bào u. Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu: tiền gen Her 2 neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì.

Her 2 neu được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trường hợp UTV xâm nhập. Việc xác định tình trạng Her 2 neu có vai trò quan trọng trong điều trị UTV, đặc biệt trong chỉ định điều trị đích [22]. Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giá khuếch đại gen Her 2 neu. Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiện đắt tiền và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá.

Một nhược điểm của phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tế bào khó nhận dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang. Các tín hiệu huỳnh quang sẽ mất dần theo thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và không lưu trữ được. Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ định thường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm FISH. Các thuốc kháng Her 2 neu được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tính.

Chỉ số tăng sinh Ki67 Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV. Trước kia, người ta đã sử dụng nhiều phương pháp như đếm nhân chia, tính tỉ số pha S bằng LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 8 đo dòng chảy tế bào (flow cytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phân chia. Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá kháng nguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch.