CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ung thư vú 1.1 Giới thiệu Ung thư vú (UTV) là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư ở phụ nữ. Sự phát triển của UTV là một quá trình gồm nhiều bước liên quan đến nhiều loại tế bào, và việc ngăn ngừa nó vẫn còn nhiều thách thức trên thế giới. Chẩn đoán sớm ung thư vú là một trong những cách tiếp cận tốt nhất để ngăn ngừa căn bệnh này. Ở một số nước phát triển, tỷ lệ sống tương đối sau 5 năm của bệnh nhân ung thư vú là trên 80% do được phòng ngừa sớm.
Trong thập kỷ gần đây, đã có nhiều tiến bộ trong sự hiểu biết về bệnh UTV cũng như trong việc phát triển các phương pháp phòng ngừa. Cơ chế sinh bệnh và cơ chế kháng thuốc của khối u được tiết lộ khi phát hiện ra tế bào gốc ung thư vú, người ta tìm thấy nhiều gen liên quan đến ung thư vú. UTV là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới, chiếm khoảng 570.000 ca tử vong vào năm 2015. Hơn 1,5 triệu phụ nữ (25% tổng số phụ nữ mắc bệnh ung thư) được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú mỗi năm trên toàn thế giới 1, 2.
Ở Mỹ, người ta ước tính rằng 30% tổng số ca ung thư mới (252.710 ca) ở phụ nữ là ung thư vú vào năm 2017. UTV là một bệnh ung thư di căn và thường có thể di chuyển đến các cơ quan ở xa như xương, gan, phổi và não. Chẩn đoán sớm bệnh có thể tiên lượng tốt và tỷ lệ sống sót cao. Theo Bộ Y tế Việt Nam năm 2020 [4], UTV là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới.
Mỗi năm nước ta có khoảng hơn 15.230 phụ nữ mới mắc và hơn 6.100 người tử vong do UTV. UTV ở nam chiếm khoảng 1% các trường hợp UTV. Đa số UTV xuất phát từ các tế bào biểu mô của vú. Bệnh Paget của vú có thể kèm theo UTV.
Do vậy, khi có thành phần ung thư trên Paget vú cần được điều trị như UTV thông thường với giai đoạn tương ứng. Các yếu tố tiên lượng quan trọng bao gồm: kích thước u nguyên phát, số lượng hạch di căn, thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người số 2 (human epidermal growth factor receptor-HER2). Tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân UTV ngày càng được cải thiện. Thống kê tại Hoa kỳ năm 2001-2002: giai đoạn 0: 100%; giai đoạn I: 88%; giai đoạn II: 74-81%; giai đoạn III: 41-67%; giai đoạn IV: 15%.
Đến năm 2012, tỷ lệ này là: giai đoạn 0 và I: 100%; giai đoạn II: 93%; giai đoạn III: 72%; giai đoạn IV: 22%. Theo báo cáo ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan 2020, tại Việt Nam, trong số ung thư ở nữ, số người mới mắc ung thư vú đứng hàng thứ nhất, với 21.555 người, chiếm 25.8%, tính theo cả hai giới đứng hàng thứ ba (sau ung thư gan và ung thư phổi). Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi của ung thư vú ở nữ là 34. Ở cả hai giới, số tử vong 5 do ung thư vú đứng hàng thứ tư (với 9.345 trường hợp) sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư dạ dày.
Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do ung thư vú là 13. Tại Việt Nam, cách đây 5 đến 10 năm thì tỷ lệ người bệnh ung thư tới khám, điều trị ở giai đoạn muộn là hơn 70%. Thời gian qua, công tác truyền thông được đẩy mạnh, đặc biệt là trong Chương trình quốc gia về phòng, chống bệnh không lây nhiễm, nhờ đó, tỷ lệ người mắc bệnh ung thư đến khám và điều trị bệnh ở giai đoạn sớm tăng dần.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ Các khối u vú thường bắt đầu từ sự tăng sinh của ống dẫn sữa, sau đó phát triển thành các khối u lành tính hoặc thậm chí là ung thư di căn sau khi liên tục bị kích thích bởi các yếu tố gây ung thư khác nhau. Môi trường vi mô khối u như ảnh hưởng mô đệm hoặc đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát và tiến triển ung thư vú.
Tuyến vú của chuột có thể bị tạo ra u khi chỉ chất đệm tiếp xúc với chất gây ung thư, không phải chất nền ngoại bào hoặc biểu mô. Các đại thực bào có thể tạo ra một vi môi trường gây viêm đột biến, có thể thúc đẩy sự hình thành mạch và cho phép các tế bào ung thư thoát khỏi sự từ chối miễn dịch. Các kiểu methyl hóa DNA khác nhau đã được quan sát thấy giữa môi trường bình thường và môi trường liên quan 3 đến khối u, cho thấy rằng những thay đổi biểu sinh trong vi môi trường khối u có thể thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Gần đây, một phân lớp mới của các tế bào ác tính trong các khối u được gọi là tế bào gốc ung thư (CSC) được quan sát thấy và có liên quan đến sự khởi phát, thoát ra và tái phát của khối u.
Đây dân nhỏ của các tế bào, trong đó có thể phát triển từ tế bào gốc hoặc tế bào nguyên bản trong các mô bình thường, có khả năng tự tái tạo và có khả năng kháng các liệu pháp truyền thống như hóa trị và xạ trị. Trong các yếu tố nguy cơ mắc bệnh, nổi bật là tiền sử gia đình có người mắc UTV, đặc biệt có từ 2 người mắc trở lên ở lứa tuổi trẻ. Người ta cũng tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen BRCA1 và BRCA2 với UTV, ung thư buồng trứng và một số ung thư khác. Một số yếu tố khác bao gồm: có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn.
Béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, sử dụng rượu cũng góp phần tăng nguy cơ bị bệnh. Viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc UTV. Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng. Tuy nhiên, bệnh cũng có thể xuất hiện ở những người rất trẻ.
Các phương pháp điều trị ung thư vú Điều trị ung thư vú thường cần nhiều hơn một liệu pháp can thiệp. Đa số các phác đồ điều trị sử dụng liệu pháp chống ung thư đường toàn thân và trong một số trường hợp có thể xem xét điều trị tại chỗ và tại vùng như phẫu thuật hoặc xạ trị (Bảng 1. Tóm lược các phương pháp điều trị ung thư vú [4] Điều trị Cơ chế tác động và lợi ích lâm Ý nghĩa của phương pháp điều trị sàng Phẫu Cắt tuyến vú làm sạch để giảm đau, Lấy tổ chức hoại tử và nhiễm trùng; thuật giảm chảy máu và giảm bội nhiễm Giảm áp, giảm đau, giảm khó thở Xạ trị Ung thư vú lan rộng có thể xạ trị để Gây tổn thương ADN và gây chết tế giảm đau và giảm chảy máu bào ung thư Hóa trị Các thuốc nhóm taxane.Các thuốc Tác động vào chu kỳ phân chia tế nhóm anthracycline. Thuốc nhóm bào gây chết tế bào ung thư.
kim loại platin. Thuốc nhóm Alkylating Liệu Thuốc điều biến hoặc đối vận ER Ngăn các hormon kích thích tế pháp bào ung thư vú phát triển. nội tiết Điều trị Thuốc gắn vào đích Her-2. Thuốc ức Nhận diện và tấn công vào các tế đích chế Her-2/tyrosine kinase.Thuốc ức bào ung thư vú có phân tử sinh học phân tử chế CDK4/6, mTOR, PARP.
Tổng quan về mô hình in silico trong nghiên cứu phát triển thuốc điều trị bệnh ung thư 1.1 Tình hình nghiên cứu quốc tế Mô hình in silico đang ngày càng trở nên quan trọng trong nghiên cứu phát triển thuốc điều trị bệnh ung thư trên toàn thế giới, giúp tăng tốc quá trình phát triển thuốc và nâng cao khả năng tìm ra các phân tử dược phẩm tiềm năng. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mô hình in silico chỉ là một phần trong quá trình phát triển thuốc và kết quả từ mô hình này cần được xác nhận và kiểm chứng thông qua thử nghiệm thực nghiệm trước khi áp dụng cho con người. Ưu điểm của phương pháp là giảm thiểu chi phí và thời gian trong quá trình phát hiện và phát triển thuốc. Thông thường, mỗi loại thuốc mới được đưa ra thị trường phải tốn kém khoảng 800 triệu euro và tốn thời gian 10-15 năm [5].
Trong khi đó, với các hệ thống máy tính nối mạng hiện đại thì hàng triệu cấu trúc có thể được sàng 7 lọc ảo chỉ trong thời gian vài tuần [6]. Vì vậy, phương pháp in silico được nhiều tác giả sử dụng trong nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ung thư nói chung [7-9] và ung thư vú [10, 11], ung thư phổi [12], dung thư dạ dày [13], ung thư đại trực tràng [14] nói riêng. Ví dụ như: Công trình tiêu biểu sử dụng mô hình in silico trong nghiên cứu về bệnh ung thư vú từ Ấn độ, nhóm tác giả Vraj Shah và cộng sự [15] đã sử dụng phương pháp docking phân tử để nghiên cứu tương tác giữa 25 dẫn xuất curcumin với Enzyme estrogen receptor (ER) và aromatase. Bên cạnh đó, các đặc tính giống thuốc và dược động học cũng được phân tích bằng phương pháp ADMET.
Kết quả đã đề xuất 3/25 dẫn xuất curcumin là hợp chất tiềm năng để phát triển thuốc điều trị ung thư vú.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam Ở Việt Nam, ngành hóa học tính toán đã phát triển rất mạnh trong những năm gần đây và có nhiều đóng góp cho sự phát triển khoa học của nước ta. Về sử dụng phương pháp docking để thiết kế và sàng lọc thuốc mới kháng ung thư có một số nghiên cứu tiêu biểu như: Nhóm tác giả Lê Thị Thu Hường đã sử dụng phương pháp in silico để thiết kế và sàng lọc nhằm tìm kiếm các hợp chất hoá học mới, có hoạt tính ức chế mạnh enzyme HDAC2, có tiềm năng để phát triển thành thuốc chống ung thư [16]; Và nghiên cứu “Tổng hợp, tiếp cận dược lý và đánh giá khả năng ức chế enzyme histone deacetylase 8 (HDAC8) in silico của một số dẫn xuất tương tự belinostat” của nhóm tác giả Trần Quang Đệ cũng đã bước đầu thành công trong tổng hợp năm dẫn xuất tương tự belinostat có khả năng kháng ung thư [17]. Bên cạnh đó, việc ứng dụng phương pháp hóa lượng tử để phân tích mối quan hệ quan giữa cấu trúc và hoạt tính kháng oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc từ thiên nhiên được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của PGS.TS Phạm Cẩm Nam [18-21].
