CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP Ở TRẺ SƠ SINH 1. Định nghĩa Vàng da là tình trạng da trẻ sơ sinh có màu vàng khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 μmol/l [1], [5], [7]. Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân khác nhau.
Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do không tan trong nước, khi nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc tăng bilirubin TT – dạng kết hợp tan trong nước, có thể đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh [6],[4]. Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý. Do đó, khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý.
Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau sinh do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu [1], [6]. Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân khác. Vàng da tăng bilirubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những trẻ có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng da [4], [5]. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.
Chuyển hóa bilirubin Trong bào thai Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này được đưa xuống ruột, có trong phân su. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin GT và bilirubin axit [1], [4], [5]. Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên kết với α 4 fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan [4], [15]. Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai trở về bào thai, chứng tỏ có một sự lọc rất hiệu quả của nhau thai từ tuần hoàn thai nhi.
Do đó thai nhi hiếm khi vàng da trừ trường hợp tan máu nghiêm trọng [4], [8]. Tăng bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con. Trẻ sơ sinh Sau khi sinh, sự chuyển hóa bilirubin GT của trẻ do mẹ đảm nhiệm trong thời kỳ bào thai mất làm xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người lớn) [1], [4], [9].
Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu [1], [6]. Sự giáng hóa bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của β glucuronidase đã duy trì chu trình ruột- gan làm tăng tái hấp thu bilirubin [4], [13]. Trẻ sơ sinh do có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác.
Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa HEM. Dưới xúc tác của enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ HEM) sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin [4]. Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng, CO dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin rồi đào thải ra ngoài qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng Fe-protoporphyrin IX nên có công thức là biliverdin IXα.
Khi Thư viện ĐH Thăng Long 5 được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzyme biliverdin reductase sẽ trở thành 4Z- 15Z bilirubin IXα. Như vậy quá trình dị hóa HEM đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng [16]. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương Bilirubin axit Bilirubin axit được tạo thành do sự gắn bilirubin với ion H+ phụ thuộc vào tình trạng toan máu của cơ thể. Các cầu nối với ion H+bên trong phân tử bilirubin sẽ làm các nhóm ưa nước bị bão hòa, nên bilirubin axit không tan trong nước.
Khi ở dạng axit, bilirubin dễ gắn lên màng tế bào, kể cả màng hồng cầu gây tan máu. Bilirubin axit là một dạng độc, gây tổn thương não ở trẻ sơ sinh. Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion) trong môi trường kiềm, cầu nối ion H+ của phân tử bilirubin dễ bị phá vỡ và mang điện tích âm. Vì vậy bilirubin dễ dàng gắn với phosphatidylcholin (lecethin) và ngấm qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não, nếu như không được gắn với albumin máu [16].
Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan Khi đến gan, bilirubin GT được vận chuyển vào các tế bào gan, nơi mà nó liên kết để gắn với ligandin (γ-protein), gentathione transferase B và một phần với các protein khác, nên không thể di chuyển ngược về huyết tương mà còn tăng khả năng kết hợp để thành bilirubin TT. Bilirubin được liên kết với acid glucuronic trong tế bào gan bởi enzym uridine diphosphoglucuronosyl transferase thành một phân tử hòa tan trong nước, bài tiết vào đường mật và thải ra ngoài [1]. Sự bài tiết bilirubin vào đường mật và đường ruột Sau khi bài tiết vào trong đường mật và chuyển đến ruột, cuối cùng bilirubin được chuyển hóa do vi khuẩn ở đại tràng. Tuy nhiên, một số bilirubin TT khi qua ruột non bị enzym β-glucuronidases phân hóa trở lại thành bilirubin GT.
Bilirubin này có thể được tái hấp thu vào hệ tuần hoàn làm tăng bilirubin TP trong huyết tương, sự tái hấp thu này cao hơn ở lứa tuổi sơ sinh. Chu trình của sự hấp thu, liên hợp, bài tiết và tái hấp thu này được gọi là “chu trình gan – ruột” [4]. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu Tan máu do bệnh của hồng cầu - Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu, bệnh hồng cầu hình cầu, bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis), thiếu hụt các enzym hồng cầu: thiếu glucose 6 Thư viện ĐH Thăng Long 7 phosphate dehydrogenase (G6PD), enzym pyruvate kinase (PK), thalassemia, bệnh đa hồng cầu.
- Tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu - Bất đồng nhóm máu mẹ - con: chủ yếu hệ ABO, hệ Rh. - Sự thoát mạch của máu: u máu dưới da đầu sau sinh, xuất huyết nội sọ, xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban hoặc chấm xuất huyết dưới da, xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt) [8]. - Các nguyên nhân khác: + Trẻ đẻ non, trẻ ngạt. + Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết.
+ Dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài. - Dùng một số loại thuốc như naphtalein thiazid - Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes Simplex, giang mai,… 1. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp Thiếu enzym glucuronyl transferase ở gan: - Hội chứng Crigler Najjar typ I, II; hội chứng Gilbert, thiếu enzym G6PD [16]. - Các bệnh thứ phát: dùng thuốc novobiocin; hội chứng Lucey Driscoll; vàng da do sữa mẹ; trẻ đẻ non thấp cân do gan chưa trưởng thành; tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym của gan; các loại thuốc làm ảnh hưởng đến chức năng tế bào gan.
- Do thiếu protein Y – Z. - Do tái tuần hoàn gan – ruột: Gặp trong xơ nang tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng), liệt ruột. Bệnh cũng gặp trong trường hợp thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa. Một số nguyên nhân khác - Các rối loạn chuyển hóa: galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng giáp bẩm sinh, suy tuyến yên, mẹ bị đái tháo đường.
8 - Vàng da tăng bilirubin GT liên quan đến đột biến gen. - Dùng thuốc: Aspirin, Sulfonamide, Penicillin, Gentamycin… [1], [4]. Yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp Các yếu tố về phía mẹ Các yếu tố về phía con - Bất đồng nhóm máu hệ ABO và Rh - Sang chấn trong cuộc đẻ: tụ máu, bầm tím - Nuôi con bằng sữa mẹ trên da, đỡ đẻ bằng dụng cụ. - Dùng thuốc: diazepam, oxytocin - Dùng thuốc: sulfisoxazole acetyl có chứa - Chủng tộc: Châu Á, người Mỹ bản erythromycin ethylsuccinate (Pediazole), địa chloramphenicol - Bệnh của mẹ: đái tháo đường thai - Giảm cân quá nhiều sau sinh kỳ - Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes Simplex - Chế độ ăn không đều đặn - Giới tính nam - Đa hồng cầu - Đẻ non - Có anh/chị trước đó bị vàng da 1.
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1. Lâm sàng Da vàng Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi có màu vàng đậm là dấu hiệu nặng, khám dưới ánh sáng tự nhiên, có thể nhìn thấy trực tiếp hoặc dùng ngón tay miết trên da trẻ để phát hiện. Vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân. Để đánh giá mức độ vàng da trên lâm sàng có thể áp dụng bảng phân loại vàng da theo vùng cơ thể của Kramer (1996).