CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm sơ sinh đủ tháng, vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng 1. Định nghĩa trẻ sơ sinh đủ tháng Theo Tổ chức Y tế thế giới, trẻ đủ tháng là trẻ được sinh ra trong khoảng từ 37 tuần đến 42 tuần (278 ± 15 ngày). Trẻ đẻ non là trẻ sinh ra trước thời hạn bình thường trong tử cung, có tuổi thai dưới 37 tuần và có khả năng sống được.
Trẻ sinh ra sau 42 tuần là trẻ già tháng. Theo cân nặng, trẻ sơ sinh đủ tháng có cân nặng khi sinh từ 2500 - 4000 gram (từ 10 - 90 bách phân vị trên biểu đồ Lubchenco). Có thể dựa vào đặc điểm hình thái cơ thể trẻ khi sinh để xác định tuổi thai theo bảng đánh giá tuổi thai [10]. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Vàng da là do có sự gia tăng của chất bilirubin trong máu.
Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 mol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua đường thận (nước tiểu) và đường mật (qua phân). Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường. Tuy nhiên do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức, trở thành vàng da bệnh lý. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal-HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 Vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý bao gồm các nhóm nguyên nhân: Tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp, các nguyên nhân khác và các yếu tố nguy cơ [11]. Khái niệm về tổn thương não do bilirubin Vàng da nhân (Kernicterus) là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl. Thuật ngữ này thường được sử dụng như là một chẩn đoán ở trẻ di chứng bệnh não mạn tính do bilirubin gián tiếp. Bệnh não do bilirubin (bilirubin encephalopathy) là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên.
Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin (acute bilirubin encephalopathy - ABE) có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin (chronic bilirubin encephalopathy) hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục [12]. Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [13]. Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1. Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố.
Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 bilirubin IXα, có công thức hóa học đầy đủ là 4Z, 15Z bilirubin IXα.
Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến một enzym là hem oxygenase là một quá trình phổ biến. Hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, cơ quan tiêu hủy hồng cầu già đóng góp lớn cho việc sản xuất bilirubin, 80% của hem có nguồn gốc từ nguồn này, phần còn lại từ quá trình tạo máu không hiệu quả và từ hemoprotein, nonhemoglobin. Quá trình dị hóa hem mang lại biliverdin, carbon monoxide và sắt Fe+2, biliverdin dưới tác dụng của enzym biliverdin reductase tạo bilirubin. Sắt được liên kết với ferritin để tái sử dụng, carbon monoxide dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin lên phổi.
Như vậy quá trình dị hóa hem đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng [14],[15]. Các dạng bilirubin trong huyết tương 1. Bilirubin axit Sự tạo thành bilirubin axit, hay sự gắn của bilirubin với ion H+ phụ thuộc tình trạng toan máu (pH máu thấp). Chính các cầu nối với ion H+ bên trong phân tử bilirubin sẽ làm các nhóm ưa nước bị bão hòa, nên bilirubin axit không tan trong nước.
Dạng axit, bilirubin dễ gắn lên màng tế bào, gây tổn thương màng và các thành phần trong tế bào, kể cả màng hồng cầu gây tan máu làm tăng nồng độ bilirubin, bilirubin axit là một dạng độc, gây tổn thương não ở trẻ sơ sinh [16],[17]. Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion) Bilirubin ở dạng gián tiếp trong máu có công thức dạng IX-alpha (4Z, 15Z), đó là dạng đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử (Z = zusammen, theo tiếng Đức có nghĩa là cùng nhau) và có điện tích âm, giải thích được bản chất ưa lipid của bilirubin, khi lưu hành trong máu bilirubin được gắn với albumin. Do có điện tích và ưa lipid nên bilirubin gián tiếp dễ dàng vượt qua LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 màng phospholipid, vì vậy mà bilirubin có thể xâm nhập qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não, nếu như không được gắn với albumin máu [18]. Theo Wang bilirubin gián tiếp là chất độc tiềm năng, cho nên khi vào máu hầu hết được gắn với albumin một cách nhanh chóng rồi được chuyển đến gan, liên kết với ligandin và emzym uridine diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) để tạo thành bilirubin kết hợp, phần bilirubin không gắn với albumin (hay còn gọi là bilirubin tự do) còn lại rất ít, không đủ gây hại cho cơ thể [19].
Bilirubin gián tiếp lưu thông trong máu, liên kết thuận nghịch với albumin, tỷ lệ bilirubin/albumin phải là dưới 0,8 (khoảng 7 mg bilirubin gắn với 1 gram albumin). Sự có mặt của các yếu tố cạnh tranh nội sinh và ngoại sinh, chẳng hạn như một số loại thuốc và một số protein khác như alpha fetoprotein, lipoprotein…có thể ảnh hưởng đến sự liên kết của bilirubin gián tiếp với albumin, dẫn đến nồng độ bilirubin gián tiếp tăng cao có thể vượt qua màng có chứa lipid, bao gồm cả hàng rào máu - não, gây nhiễm độc thần kinh. Các chất đồng phân của bilirubin Bilirubin gián tiếp là chất duy nhất trong cơ thể có khả năng hấp thu ánh sáng. Có 3 phản ứng hóa học cùng xảy ra trong quá trình quang liệu pháp: + Phản ứng quang oxy hoá tạo thành các sản phẩm tan trong nước.
+ Phản ứng hình thành các đồng phân hình học, loại đồng phân này sẽ được bài tiết ra ngoài qua đường mật mà không cần kết hợp. Các đồng phân này cũng có thể chuyển ngược lại thành dạng bilirubin ban đầu. + Phản ứng hình thành các đồng phân cấu trúc, có tính ổn định, được bài tiết ra ngoài, dưới dạng không đổi, qua mật và nước tiểu. Bilirubin mono và diglucuronide hay bilirubin trực tiếp (liên hợp) Bilirubin gián tiếp vào hệ thống tuần hoàn, được gắn với albumin để lưu hành trong máu và vận chuyển tới gan, bilirubin sẽ kết hợp với glucose và axit glucuronic dưới tác dụng của enzym UDPGT tạo thành bilirubin trực tiếp.
Khả LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 năng gắn của albumin phụ thuộc vào hai yếu tố chính: Khả năng hấp dẫn của albumin và sự có mặt của các chất gắn cạnh tranh trong máu. So với người lớn, lượng albumin dự trữ của trẻ sơ sinh, trẻ bệnh thường rất thấp, khoảng 115-230 mmol/l (so với 535 mmol/l của người lớn). Như vậy nếu albumin máu thấp hoặc có các chất cạnh tranh gắn albumin của bilirubin, thì bilirubin gián tiếp sẽ tăng cao trong máu [1]. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan Khi đến gan, bilirubin gián tiếp được vận chuyển vào các tế bào gan, nơi mà nó liên kết để gắn với ligandin (γ-protein), gentathione transferase B và một phần với các protein khác, nên không thể di chuyển ngược về huyết tương mà còn tăng khả năng kết hợp để thành bilirubin trực tiếp.
Sự hấp thu của bilirubin vào trong tế bào gan tăng lên cùng với tăng nồng độ ligandin. Nồng độ ligandin có thể được tăng lên khi có mặt của các dược chất như phenobarbital. Bilirubin được liên kết với acid glucuronic trong tế bào gan, bởi enzym UDPGT. Một số loại thuốc như Phenobarbital, Dexamethasone, Clofibrate có tác dụng làm tăng cường hoạt động của enzym UDPGT [14].
Sự bài tiết bilirubin vào đường mật và đường ruột Sau khi bài tiết vào trong đường mật và chuyển đến ruột, cuối cùng bilirubin được chuyển hóa do vi khuẩn ở đại tràng. Tuy nhiên, một số bilirubin kết hợp khi qua ruột non được enzym β-glucuronidases phân hóa trở lại thành bilirubin gián tiếp. Bilirubin này có thể được tái hấp thu vào lưu thông máu làm tăng bilirubin toàn phần trong huyết tương, sự tái hấp thu này cao hơn ở lứa tuổi sơ sinh, có thể do số lượng chất dinh dưỡng hạn chế và do thời gian vận chuyển các chất dinh dưỡng ở đường ruột lâu hơn ở trẻ sơ sinh trong những ngày đầu sau sinh, mặt khác có thể trong sữa mẹ của một số bà mẹ có các yếu tố (chưa được xác định) góp phần làm tăng lưu thông ruột. Chu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 kỳ của sự hấp thu, liên hợp, bài tiết và tái hấp thu này được gọi là "tuần hoàn gan - ruột” [18].
Chuyển hóa bilirubin trong bào thai Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do cơ thể mẹ đảm nhiệm. Bilirubin gián tiếp của thai nhi qua nhau thai gắn với albumin của mẹ, đến gan được chuyển hóa thành bilirubin kết hợp và được đào thải ra ngoài. Chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi và được chuyển xuống ruột thai nhi, có trong phân xu. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin gián tiếp và bilirubin axit.