Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở trẻ sơ sinh đủ tháng bị vàng da cần thay máu

Luận án tiến sĩ phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá sự phát triển của trẻ sơ sinh đủ tháng bị vàng da cần thay máu.

• Tác giả: Nguyễn Bích Hoàng
• Người hướng dẫn: PGS. Khu Thị Khánh Dung
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Đặc Điểm Lâm Sàng Và Cận Lâm Sàng Của Trẻ Sơ Sinh Vàng Da Cần Thay Máu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khái niệm sơ sinh đủ tháng, vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng
• 1.2. Định nghĩa trẻ sơ sinh đủ tháng
• 1.3. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
• 1.4. Khái niệm về tổn thương não do bilirubin
• 1.5. Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp
• 1.6. Sự hình thành bilirubin
• 1.7. Các dạng bilirubin trong huyết tương
• 1.8. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan
• 1.9. Sự bài tiết bilirubin vào đường mật và đường ruột
• 1.10. Chuyển hóa bilirubin trong bào thai. Chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh
• 1.11. Chẩn đoán và điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
• 1.12. Chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp
• 1.13. Chẩn đoán bệnh não cấp do bilirubin. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
• 1.14. Sinh lý bệnh, chẩn đoán và điều trị vàng da nhân
• 1.15. Sinh lý bệnh vàng da nhân
• 1.16. Chẩn đoán bệnh não mạn tính do bilirubin (vàng da nhân)
• 1.17. Điều trị di chứng vàng da nhân
• 1.18. Đánh giá sự phát triển thể chất, tâm vận động trẻ em trong hai năm đầu
• 1.19. Đánh giá sự tăng trưởng thể chất trong hai năm đầu
• 1.20. Đánh giá sự phát triển tâm thần - vận động trong hai năm đầu
• 1.21. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu
• 1.22. Một số yếu tố liên quan đến tổn thương não do bilirubin
• 1.23. Ảnh hưởng của tổn thương não do bilirubin, đối với sự tăng trưởng thể chất và sự phát triển tâm thần vận động của trẻ
• 1.24. Một số nghiên cứu về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.7. Phương pháp chọn mẫu
• 2.8. Các biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin
• 2.9. Các tiêu chuẩn chẩn đoán áp dụng trong đề tài
• 2.10. Tổ chức nghiên cứu và thu thập số liệu
• 2.11. Tổ chức nghiên cứu
• 2.12. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.13. Làm sạch số liệu
• 2.14. Xử lý số liệu
• 2.15. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu
• 3.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp
• 3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh não cấp do bilirubin
• 3.5. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa hai nhóm: Bệnh não cấp do bilirubin và không bệnh não cấp
• 3.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị thay máu
• 3.7. Đánh giá sự phát triển thể chất, tâm - vận động trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu
• 3.8. Đánh giá sự phát triển về tâm thần, vận động
• 3.9. Đánh giá tiến triển di chứng vàng da nhân
• 3.10. Đánh giá sự tăng trưởng về thể chất
• 3.11. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển ở trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu trong 2 năm đầu đời
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu
• 4.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ sơ sinh vàng da phải thay máu
• 4.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh não cấp do bilirubin
• 4.5. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa hai nhóm: Bệnh não cấp do bilirubin và không bị bệnh não cấp
• 4.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau điều trị thay máu
• 4.7. Đánh giá sự phát triển về thể chất, tâm - vận động trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu
• 4.8. Đánh giá sự phát triển về tâm thần, vận động
• 4.9. Đánh giá tiến triển di chứng vàng da nhân
• 4.10. Đánh giá sự tăng trưởng về thể chất
• 4.11. Phân tích một số yếu tố liên quan đến sự phát triển ở trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu trong hai năm đầu đời
• 4.12. So sánh sự phát triển tâm - vận động giữa nhóm trẻ di chứng và không di chứng
• 4.13. Một số yếu tố liên quan đến di chứng vàng da nhân ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ
• 4.14. Một số yếu tố liên quan đến sự phát triển đánh giá bằng test Denver phân bố theo DQ sau 24 tháng tuổi
• CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC SƠ ĐỒ

Tóm tắt

I. Đặc điểm lâm sàng trẻ sơ sinh vàng da

Trẻ sơ sinh vàng da là một hiện tượng phổ biến, đặc biệt trong những ngày đầu sau sinh. Vàng da thường được xác định khi nồng độ bilirubin trong máu vượt quá 120 μmol/l. Triệu chứng vàng da có thể thấy rõ qua sự thay đổi màu sắc da, từ vàng nhạt đến vàng đậm, tùy thuộc vào mức độ tăng bilirubin. Đặc điểm lâm sàng của trẻ sơ sinh bị vàng da thường đi kèm với các dấu hiệu như bú kém, li bì, và có thể có dấu hiệu tổn thương thần kinh nếu không được điều trị kịp thời. Theo nghiên cứu, tỷ lệ trẻ sơ sinh vàng da nặng có thể chiếm từ 4-16% tổng số trẻ sinh ra, và tình trạng này cần được phát hiện sớm để tránh các biến chứng nghiêm trọng như bệnh não cấp do bilirubin. Nguyên nhân vàng da ở trẻ sơ sinh thường liên quan đến sự chuyển hóa bilirubin chưa hoàn thiện, dẫn đến tình trạng tăng bilirubin gián tiếp trong máu. Việc theo dõi và đánh giá tình trạng vàng da ở trẻ sơ sinh là rất cần thiết để có phương pháp điều trị kịp thời.

II. Cận lâm sàng và điều trị vàng da

Cận lâm sàng đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị vàng da ở trẻ sơ sinh. Các xét nghiệm cận lâm sàng như xét nghiệm bilirubin huyết thanh giúp xác định mức độ tăng bilirubin và phân loại nó thành bilirubin tự do và bilirubin kết hợp. Điều trị vàng da thường bao gồm việc chiếu đèn quang trị liệu nhằm giảm nồng độ bilirubin trong máu. Tuy nhiên, trong trường hợp nồng độ bilirubin quá cao, phương pháp thay máu là cần thiết để loại bỏ bilirubin khỏi hệ thống tuần hoàn. Việc thực hiện thay máu cần được tiến hành trong điều kiện y tế đảm bảo để tránh các biến chứng có thể xảy ra. Nghiên cứu cho thấy, trẻ sơ sinh vàng da sau khi thay máu có thể phục hồi tốt nếu được theo dõi và chăm sóc đúng cách.

III. Đánh giá sự phát triển của trẻ sơ sinh sau thay máu

Đánh giá sự phát triển của trẻ sơ sinh sau khi thay máu là một yếu tố quan trọng trong việc theo dõi tình trạng sức khỏe lâu dài của trẻ. Đánh giá sự phát triển thể chất, tâm thần và vận động ở trẻ sơ sinh vàng da cần thay máu thường được thực hiện qua các bài kiểm tra định kỳ như test Denver. Kết quả cho thấy, nhiều trẻ sơ sinh có thể phát triển bình thường nếu được chăm sóc và theo dõi chặt chẽ. Tuy nhiên, một số trẻ có thể gặp phải các di chứng như rối loạn phát triển tâm thần và vận động. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ sơ sinh vàng da là cần thiết để đưa ra các biện pháp can thiệp kịp thời, giúp trẻ hòa nhập tốt hơn với cộng đồng.

IV. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ vàng da ở trẻ sơ sinh

Nguyên nhân gây ra vàng da ở trẻ sơ sinh có thể rất đa dạng, bao gồm cả yếu tố sinh lý và bệnh lý. Nguyên nhân vàng da thường gặp là do sự tan vỡ hồng cầu gia tăng, sự thiếu hụt enzym chuyển hóa bilirubin, hoặc các tình trạng bệnh lý khác. Yếu tố nguy cơ như tiền sử gia đình, tình trạng sức khỏe của mẹ trong thai kỳ, và các biến chứng trong quá trình sinh nở cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng phát triển vàng da ở trẻ. Việc nhận diện sớm các yếu tố nguy cơ này có thể giúp bác sĩ có những biện pháp dự phòng và điều trị kịp thời, giảm thiểu nguy cơ tổn thương não do bilirubin.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Vàng da tăng bilirubin gián tiếp là hiện tượng sinh lý phổ biến ở trẻ sơ sinh, chiếm tới 85% số trẻ sơ sinh sống do đặc thù chuyển hóa bilirubin trong những ngày đầu sau sinh. Tuy nhiên, một tỷ lệ bệnh nhi tiến triển thành vàng da nặng với nồng độ bilirubin tự do trong máu tăng cao quá mức, có nguy cơ vượt qua hàng rào máu não gây độc tế bào thần kinh. Tình trạng này có thể dẫn tới tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng thần kinh mạn tính nặng nề (vàng da nhân, bại não, điếc tiếp nhận, chậm phát triển tâm thần và vận động).

Theo y văn thế giới, tỷ lệ vàng da sơ sinh bệnh lý tại Châu Âu và Hoa Kỳ dao động từ 4% đến 5%, trong khi tại Châu Á lên tới 14% - 16%. Tại Việt Nam, nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương ghi nhận vàng da tăng bilirubin gián tiếp chiếm 21,26% tổng số trẻ sơ sinh nhập viện điều trị. Thay máu là biện pháp can thiệp cấp cứu loại bỏ nhanh bilirubin khỏi tuần hoàn khi liệu pháp chiếu đèn không hiệu quả hoặc nồng độ bilirubin đã vượt ngưỡng nguy cơ tổn thương não. Xu hướng xuất viện sớm (1 - 2 ngày sau sinh) ở trẻ sơ sinh đủ tháng nhưng thiếu sự giám sát vàng da tại cộng đồng khiến nhiều trường hợp nhập viện muộn khi đã xuất hiện dấu hiệu bệnh não cấp. Do đó, việc xác định các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá tiến trình phát triển dài hạn của nhóm trẻ sơ sinh đủ tháng sau can thiệp thay máu là một khoảng trống nghiên cứu cấp thiết tại Việt Nam.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Bích Hoàng (chuyên ngành Nhi khoa, mã số 62720135, bảo vệ năm 2015 tại Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Khu Thị Khánh Dung và PGS.TS Nguyễn Phú Đạt) xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu.
2. Đánh giá sự phát triển thể chất, tâm thần và vận động trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu.
3. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển ở trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu trong hai năm đầu đời.

Đối tượng nghiên cứu là trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi thai từ 37 đến 42 tuần, cân nặng khi sinh $\ge 2500$ gram) được chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp có chỉ định và được thực hiện thay máu tại khoa Sơ sinh, Bệnh viện Nhi Trung ương. Phạm vi thời gian nghiên cứu và theo dõi tiến cứu được thực hiện từ tháng 5 năm 2010 đến tháng 5 năm 2014, theo dõi định kỳ bệnh nhi từ thời điểm xuất viện đến khi trẻ đạt ít nhất 24 tháng tuổi.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn của luận án đã hệ thống hóa các mốc phát triển lý thuyết và thực nghiệm về vàng da sơ sinh và bệnh não do bilirubin:

• Lịch sử bệnh học: Thuật ngữ vàng da nhân (Kernicterus) mô tả hiện tượng nhuộm vàng và hoại tử các nhân xám trung ương của não do Christian Georg Schmorl công bố năm 1903.
• Phân loại tổn thương não: Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) và các tác giả phân định rõ hai thực thể: Bệnh não cấp do bilirubin (Acute Bilirubin Encephalopathy - ABE) có thể hồi phục nếu can thiệp kịp thời, và Bệnh não mạn tính do bilirubin (Chronic Bilirubin Encephalopathy hay vàng da nhân kinh điển) với tổn thương không thể hồi phục. Shapiro SM (2010) đề xuất các tiêu chuẩn chẩn đoán di chứng vàng da nhân từ 3 đến 18 tháng tuổi và phân loại thành các phân nhóm: vàng da nhân kinh điển, vàng da nhân kín đáo (subtle kernicterus), thể chiếm ưu thế vận động, và thể chiếm ưu thế thính giác.
• Cơ chế sinh lý bệnh và độc tính tế bào: Brodersen thiết lập công thức gắn kết bilirubin với albumin và chỉ số độc tính bilirubin (Index Bilirubin Toxicity - IBT). Daood MJ, Fernandes, Ye HB, Brites D phân tích tác động của bilirubin tự do gây tổn thương màng tế bào, rối loạn chức năng ty thể (ức chế phức hợp IV, phóng thích Cytochrome c), quá tải canxi lưới nội chất và kích hoạt các phản ứng oxy hóa khử (ROS, RNS) dẫn đến chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hoại tử tế bào thần kinh.
• Công cụ chẩn đoán và lượng giá: Kramer (1969) với bảng phân vùng vàng da theo diễn tiến đầu gót; Johnson và cộng sự (1999) với thang điểm BIND (Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction); Fandal W. với trắc nghiệm Denver (DDST, hoàn thiện thành Denver II năm 1990); Nancy Bayley (1969) với thang đo Bayley; chuẩn tăng trưởng thể chất trẻ em của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2006) và Quần thể tham khảo NCHS.
• Các nghiên cứu can thiệp và dịch tễ học: Burke (Hoa Kỳ), Wong (Malaysia 2013), Owa JA (Nigeria 2009), Zhi Zhonghua (Trung Quốc 2012), Zhuang (Trung Quốc 2013), Maimburg RD (Đan Mạch). Tại Việt Nam, các công trình của Ngô Minh Xuân (1999 tại Bệnh viện Từ Dũ), Trần Liên Anh (2002 tại Bệnh viện Nhi Trung ương), Lê Minh Quí (2006 tại Bệnh viện Nhi Đồng 1), Khu Thị Khánh Dung (2007) đã ghi nhận thực trạng vàng da nặng phải thay máu và tỷ lệ tổn thương não.

Vị trí của luận án được xác lập thông qua việc giải quyết khoảng trống: Trước thời điểm luận án, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu thuần tập tiến cứu nào theo dõi dọc thuần nhất trên đối tượng trẻ sơ sinh đủ tháng vàng da phải thay máu, đánh giá một cách hệ thống và đa chiều cả về tăng trưởng thể chất (nhân trắc học), phát triển tâm thần - vận động (Test Denver II), thính học (đo phản ứng thính giác thân não - BAER) và hình ảnh học thần kinh (chụp cộng hưởng từ sọ não - MRI) liên tục trong 24 tháng đầu đời.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

• Cơ chế chuyển hóa bilirubin: Bilirubin tạo thành từ sự thoái hóa của Hem (xúc tác bởi Hem oxygenase - HO thành Biliverdin, sau đó Biliverdin reductase khử thành bilirubin IX$\alpha$). Bilirubin gián tiếp lưu hành trong huyết tương dưới dạng gắn kết thuận nghịch với Albumin. Khi nồng độ bilirubin vượt quá khả năng gắn kết của Albumin (tỷ lệ B/A $> 0,8$) hoặc khi có toan máu (pH thấp làm chuyển thành bilirubin axit không tan), dạng bilirubin tự do dễ dàng thấm qua hàng rào máu não gắn vào màng phospholipid giàu lipid của tế bào thần kinh.
• Cơ chế tổn thương chọn lọc: Bilirubin có ái tính đặc biệt với các vùng tiêu thụ oxy cao và cấu trúc nhân xám trung ương: cầu nhạt (globus pallidus), nhân dưới đồi (subthalamic nucleus), hồi hải mã, nhân dây thần kinh sọ (III, IV, V, VIII) và tế bào Purkinje ở tiểu não.
• Chỉ số độc tính bilirubin (IBT): $$I = \log(B/P) - 2\text{pH} + 15{,}5$$ (Trong đó $B$ là nồng độ bilirubin gián tiếp, $P$ là nồng độ albumin dự trữ). Khi $I > 0$, bilirubin chuyển thành dạng axit lắng đọng vào mô.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu:
  • Mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang.
  • Mục tiêu 2 và 3: Nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi dọc (prospective longitudinal cohort study) từ giai đoạn sơ sinh đến khi tròn 24 tháng tuổi.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu:
  • Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{\Delta^2}$$ Với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0{,}05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1{,}96$), sai số tuyệt đối $\Delta = 0{,}05$, tỷ lệ ước tính di chứng vàng da nhân $p = 0{,}05$ (dựa trên số liệu của Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2007 là 4,7%), cỡ mẫu tối thiểu tính được là 73 bệnh nhân. Luận án chọn cỡ mẫu thực tế là 146 bệnh nhân (gấp đôi cỡ mẫu tính toán) nhằm bù trừ nguy cơ mất dấu trong quá trình theo dõi dọc 24 tháng.
  • Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu có chủ đích liên tiếp tất cả trẻ sơ sinh đủ tháng nhập viện đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi thai 37 - 42 tuần, cân nặng $\ge 2500\text{g}$), vàng da tăng bilirubin gián tiếp có chỉ định thay máu theo khuyến cáo năm 2004 của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP), được điều trị thay máu tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Trẻ mắc các bệnh lý tổn thương thần kinh khác phối hợp (xuất huyết não màng não, viêm màng não, ngạt nặng do nguyên nhân sản khoa...), trẻ không tuân thủ đầy đủ quy trình theo dõi định kỳ đến 24 tháng tuổi, bệnh nhân tử vong hoặc gia đình xin về trong giai đoạn cấp.
• Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu:
  • Bệnh án nghiên cứu thống nhất thu thập tiền sử sản khoa, bệnh sử, triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa (Bilirubin toàn phần, trực tiếp, Albumin máu, tỷ lệ B/A, khí máu), huyết học (nhóm máu ABO, Rh mẹ - con, kháng thể kháng hồng cầu, test Coombs, định lượng enzym G6PD).
  • Đánh giá mức độ bệnh não cấp (ABE) theo bảng điểm BIND (1 - 3 điểm: nhẹ; 4 - 6 điểm: trung bình; 7 - 9 điểm: nặng).
  • Kỹ thuật thay máu: Thay máu toàn phần thể tích $160\text{ ml/kg}$ (bằng 2 lần thể tích máu cơ thể) qua ống thông tĩnh mạch rốn bằng phương pháp chu kỳ kéo - đẩy.
  • Lịch trình theo dõi định kỳ sau xuất viện: Lúc 1, 3, 6, 9, 12, 18 và 24 tháng tuổi.
  • Đánh giá nhân trắc học: Đo cân nặng (kg), chiều cao (cm), đối chiếu theo chuẩn tăng trưởng của WHO (2006) và NCHS.
  • Đánh giá phát triển tâm thần - vận động: Sử dụng Test Denver II gồm 125 tiết mục trên 4 lĩnh vực (Vận động thô sơ, Vận động tinh tế - thích ứng, Ngôn ngữ, Cá nhân - xã hội), tính toán hệ số phát triển (DQ - Developmental Quotient).
  • Thăm dò chức năng và chẩn đoán hình ảnh: Đo phản ứng thính giác thân não (BAER) trong 3 tháng đầu đời sử dụng thuốc an thần Triclofos $20\text{ mg/kg}$ đường uống, kích thích âm thanh cường độ $90\text{ dB}$; Chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) trên máy chuyên dụng đánh giá tổn thương nhân xám (tăng tín hiệu T1W giai đoạn sớm, tăng tín hiệu T2W/FLAIR giai đoạn mạn tính).

Hạng mục phương pháp	Nội dung chi tiết trong luận án
Thiết kế	Mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi thuần tập tiến cứu 24 tháng
Địa điểm	Khoa Sơ sinh và các khoa chuyên khoa, Bệnh viện Nhi Trung ương
Thời gian	Tháng 5/2010 đến tháng 5/2014
Đối tượng	Trẻ sơ sinh đủ tháng ($\ge 37$ tuần, $\ge 2500\text{g}$) vàng da có chỉ định thay máu
Cỡ mẫu	146 bệnh nhân (tính toán lý thuyết $n = 73$)
Chỉ định thay máu	Hướng dẫn của Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP 2004)
Kỹ thuật can thiệp	Thay máu qua tĩnh mạch rốn, thể tích $160\text{ ml/kg}$ ($2\times$ thể tích máu)
Công cụ đánh giá	Thang BIND, Test Denver II, Thính lực BAER, MRI sọ não, Chuẩn WHO 2006
Mốc theo dõi	1, 3, 6, 9, 12, 18, và 24 tháng tuổi

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết cơ sở lý luận về vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh đủ tháng:

• Phân tích chu trình chuyển hóa bilirubin từ khâu sản xuất hem ngoại sinh và nội sinh, sự gắn kết Albumin, cơ chế tiếp nhận của protein Ligandin tại tế bào gan, quá trình liên hợp qua enzym UDPGT (Uridine diphosphate glucuronyl transferase) và chu trình gan - ruột dưới tác động của men $\beta$-glucuronidase.
• Phân định các nguyên nhân gây tăng bilirubin gián tiếp: bất đồng nhóm máu mẹ con (hệ ABO, Rh), thiếu hụt enzym hồng cầu (G6PD, Pyruvate kinase), huyết khối/tụ máu, chậm đào thải phân xu.
• Hệ thống hóa các giai đoạn lâm sàng của bệnh não do bilirubin: giai đoạn cấp tính (ABE) với biểu hiện sớm (li bì, bú kém, giảm trương lực cơ), giai đoạn trung gian (tăng trương lực cơ, ưỡn cong người, khóc thét, sốt), giai đoạn nặng (hôn mê, co giật, cơn ngừng thở); và giai đoạn mạn tính (vàng da nhân) với tứ chứng kinh điển: múa vờn - tăng trương lực cơ ngoại tháp, điếc tiếp nhận thần kinh, rối loạn vận nhãn (dấu hiệu mặt trời lặn/nhìn ngước), và loạn sản men răng sữa màu vàng xanh.
• Đánh giá các phương pháp điều trị: Quang trị liệu tích cực (bước sóng $430 - 490\text{ nm}$, cường độ $\ge 30\ \mu\text{W/cm}^2/\text{nm}$, khoảng cách $10 - 15\text{ cm}$) và can thiệp thay máu cấp cứu.
• Tổng thuật các thang đo phát triển thể chất và tâm vận động trẻ em trong 2 năm đầu đời.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương:

• Tiêu chí lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ và thuật toán chọn mẫu có chủ đích.
• Quy trình chuẩn bị thay máu: lựa chọn nhóm máu phù hợp (loại trừ bất đồng kháng nguyên - kháng thể và các tác nhân vi sinh), kỹ thuật đặt catheter tĩnh mạch rốn, kiểm soát thể tích kéo - đẩy, theo dõi điện giải, đường huyết, khí máu và dấu hiệu sinh tồn trong suốt quá trình thay máu.
• Phác đồ đánh giá lâm sàng ABE theo Johnson và cs (1999) ngay trước can thiệp.
• Quy trình phối hợp đa chuyên khoa theo dõi dọc: Khoa Sơ sinh phối hợp với khoa Tâm thần, Thần kinh, Phục hồi chức năng, Mắt - Răng Hàm Mặt - Tai Mũi Họng, Chẩn đoán hình ảnh.
• Phương pháp đánh giá thính giác khách quan qua BAER và hình ảnh học sọ não qua MRI.
• Các biến số nghiên cứu, quy trình làm sạch dữ liệu, phân tích thống kê y học (kiểm định $\chi^2$, Student's t-test, phân tích hồi quy đa biến xác định yếu tố nguy cơ) và bảo đảm y đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thông qua 33 bảng số liệu và 10 biểu đồ:

• Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi nhập viện:
  • Tỷ lệ bệnh nhân phân bố theo giới tính, tuổi thai, cân nặng khi sinh; tiền sử sản khoa và các bệnh lý sơ sinh đi kèm.
  • Phân bố ngày tuổi nhập viện: phần lớn bệnh nhi nhập viện muộn khi da đã vàng sậm lan đến lòng bàn tay, bàn chân (vùng 5 Kramer).
  • Nồng độ Bilirubin toàn phần, nồng độ Bilirubin gián tiếp trung bình và tỷ lệ B/A theo từng nhóm ngày tuổi nhập viện. Tỷ lệ thiếu máu và mức độ liên quan giữa Hemoglobin (Hb) với nồng độ Bilirubin máu.
  • Tỷ lệ bệnh não cấp do bilirubin (ABE) tại thời điểm nhập viện được phân loại theo thang điểm BIND (nhẹ, trung bình, nặng). So sánh sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ Bilirubin, tỷ lệ B/A, pH máu giữa nhóm có ABE và nhóm không có ABE.
  • Đánh giá hiệu quả sau can thiệp: Sự sụt giảm rõ rệt của nồng độ Bilirubin toàn phần và cải thiện các chỉ số sinh hóa, huyết học ngay sau thay máu.
• Đánh giá sự phát triển thể chất trong 2 năm đầu:
  • Cân nặng và chiều cao trung bình của trẻ theo các mốc 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng tuổi.
  • So sánh sự tăng trưởng thể chất giữa nhóm trẻ có di chứng vàng da nhân và nhóm không có di chứng; tỷ lệ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân và thấp còi theo chuẩn WHO 2006.
• Đánh giá sự phát triển tâm thần - vận động bằng Test Denver II:
  • Phân bố điểm số và hệ số phát triển (DQ) ở 4 lĩnh vực: Cá nhân - xã hội, Vận động tinh tế - thích ứng, Ngôn ngữ, Vận động thô sơ tại từng mốc thời gian.
  • Kết quả đo phản ứng thính giác thân não (BAER) phát hiện tỷ lệ tổn thương thần kinh thính giác.
  • Hình ảnh tổn thương nhân xám trung ương (đặc biệt là vùng cầu nhạt) trên phim cộng hưởng từ sọ não (MRI) ở nhóm nghi ngờ di chứng.
  • Tỷ lệ và phân loại mức độ di chứng vàng da nhân sau 24 tháng theo dõi.
• Phân tích các yếu tố liên quan đến sự phát triển và di chứng:
  • Mô hình phân tích đơn biến và đa biến xác định mối liên quan giữa các biến số độc lập (ngày tuổi nhập viện, nồng độ bilirubin đỉnh, tỷ lệ B/A, tình trạng toan máu, mức độ ABE trước thay máu) với nguy cơ di chứng vàng da nhân và chậm phát triển tâm thần - vận động sau 24 tháng tuổi.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện giải các phát hiện nghiên cứu đối chiếu với y văn trong nước và quốc tế:

• Về đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân nhập viện muộn: Luận giải thực trạng trẻ sơ sinh đủ tháng có chỉ định thay máu thường do tình trạng chủ quan của gia đình và nhân viên y tế tuyến cơ sở khi trẻ xuất viện sớm, dẫn đến chẩn đoán trễ khi nồng độ bilirubin đã vượt ngưỡng gây độc thần kinh.
• Về giá trị của các chỉ số cận lâm sàng: Phân tích tương quan giữa nồng độ bilirubin gián tiếp, tỷ lệ B/A và tình trạng toan máu trong cơ chế phá vỡ hàng rào máu não. Bàn luận tính ưu việt và độ nhạy của thang điểm BIND trong lượng giá mức độ tổn thương não cấp tính.
• Về hiệu quả của kỹ thuật thay máu: Đánh giá sự biến đổi nồng độ bilirubin trước và sau thay máu, sự tái phân bố bilirubin từ mô vào lòng mạch, khả năng loại bỏ kháng thể miễn dịch và các rủi ro kỹ thuật liên quan đến thủ thuật thay máu qua tĩnh mạch rốn.
• Về sự phát triển thể chất và tâm thần - vận động:
  • So sánh tốc độ tăng trưởng thể chất của nhóm trẻ di chứng so với trẻ bình thường, chỉ ra các khó khăn về nuôi dưỡng, trào ngược dạ dày thực quản và rối loạn trương lực cơ ảnh hưởng đến khả năng hấp thu dinh dưỡng.
  • Biện giải sự chậm phát triển phân bố theo từng lĩnh vực của Test Denver II (trong đó vận động thô và ngôn ngữ chịu ảnh hưởng nặng nhất).
  • Phân tích độ tương thích giữa kết quả đo thính lực BAER, dấu hiệu lâm sàng ngoại tháp và vị trí tổn thương đặc hiệu trên MRI sọ não (tăng tín hiệu đối xứng hai bên tại cầu nhạt).
• Về các yếu tố tiên lượng di chứng: Bàn luận sâu về các yếu tố nguy cơ độc lập trong mô hình hồi quy đa biến, khẳng định thời gian xuất hiện ABE kéo dài trước khi thay máu và nồng độ bilirubin tự do là các yếu tố dự báo di chứng vàng da nhân sau 2 năm đầu đời.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về lý luận và khoa học

• Cung cấp dẫn liệu khoa học toàn diện và hệ thống về quy luật diễn biến lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh não do bilirubin cấp tính và quá trình chuyển dịch sang di chứng mạn tính ở trẻ sơ sinh đủ tháng sau thay máu tại Việt Nam.
• Làm sáng tỏ mối liên hệ giữa các chỉ số sinh hóa chuyên biệt (nồng độ bilirubin máu, tỷ lệ B/A, tình trạng toan máu) với mức độ tổn thương thực thể trên hình ảnh cộng hưởng từ sọ não (MRI) và tổn thương chức năng dẫn truyền thính giác thân não (BAER).
• Cung cấp mô hình định lượng đánh giá sự phát triển tâm thần - vận động thông qua hệ số phát triển (DQ) của Test Denver II trên 4 lĩnh vực chuyên biệt trong 24 tháng đầu đời của trẻ sơ sinh đủ tháng có tiền sử vàng da nặng.

Đóng góp về thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Xây dựng quy trình theo dõi dọc định kỳ (tại các mốc 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng tuổi) có sự kết hợp đa chuyên khoa (Sơ sinh, Thần kinh, Tâm thần, Phục hồi chức năng, Thính học) nhằm phát hiện sớm các khiếm khuyết phát triển để can thiệp kịp thời.
• Đề xuất áp dụng thang điểm BIND của Johnson và cộng sự trong phân loại nhanh mức độ tổn thương não cấp tính tại các đơn vị sơ sinh, phục vụ chỉ định thay máu khẩn cấp.
• Khẳng định giá trị bắt buộc của việc đo thính lực khách quan (BAER) trong 3 tháng đầu và chỉ định chụp MRI sọ não ở các trẻ có biểu hiện rối loạn trương lực cơ nhằm xác chẩn di chứng vàng da nhân.
• Kiến nghị ngành y tế tăng cường chương trình giám sát, tư vấn và sàng lọc vàng da sơ sinh cho trẻ đủ tháng trước và sau khi xuất viện sớm, nhằm giảm tỷ lệ nhập viện muộn và giảm tỷ lệ phải thay máu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu: Luận án được triển khai tại một trung tâm nhi khoa tuyến cuối (Bệnh viện Nhi Trung ương), nơi tập trung nhiều ca bệnh nặng được chuyển tuyến từ các địa phương, do đó mẫu nghiên cứu có thể có tỷ lệ tổn thương não cấp tính và nồng độ bilirubin cao hơn mặt bằng chung. Nghiên cứu theo dõi dọc trong 24 tháng đối mặt với nguy cơ biến động mẫu do bệnh nhân ở xa khó duy trì đầy đủ các mốc tái khám.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm tại các vùng địa lý khác nhau; kéo dài thời gian theo dõi dọc sau 24 tháng tuổi (giai đoạn tiền tiểu học và học đường) nhằm đánh giá toàn diện các rối loạn phát triển thần kinh tinh tế, khả năng ngôn ngữ chuyên sâu, hành vi và nhận thức học đường; nghiên cứu thử nghiệm các phương pháp bảo vệ thần kinh phối hợp và ứng dụng kỹ thuật máy thay máu tự động.

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ Nhi khoa và Sơ sinh: Cung cấp tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá mức độ ABE bằng bảng điểm BIND, hướng dẫn chỉ định và theo dõi thay máu theo khuyến cáo quốc tế, nhận diện sớm các dấu hiệu nguy hiểm ở trẻ đủ tháng.
• Đối với bác sĩ Thần kinh, Phục hồi chức năng và Thính học: Cung cấp phác đồ theo dõi phát triển thần kinh - vận động dài hạn bằng Test Denver II, kỹ thuật đánh giá thính lực BAER và phân tích hình ảnh tổn thương nhân xám trên MRI sọ não phục vụ can thiệp phục hồi chức năng sớm.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học: Tài liệu tham khảo về phương pháp luận thiết kế nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi dọc, kỹ thuật tính cỡ mẫu, phương pháp xử lý số liệu đa biến trong lâm sàng sơ sinh.
• Đối với nhà quản lý y tế và y tế cơ sở: Cung cấp cơ sở khoa học để xây dựng hướng dẫn quốc gia về quản lý, theo dõi vàng da sơ sinh tại cộng đồng đối với các sản phụ xuất viện sớm.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng nghiên cứu của luận án có đặc điểm nhân trắc và tiêu chuẩn chọn mẫu như thế nào?
Nghiên cứu lựa chọn trẻ sơ sinh đủ tháng có tuổi thai từ 37 tuần đến 42 tuần, cân nặng khi sinh $\ge 2500\text{ gram}$, được chẩn đoán vàng da tăng bilirubin gián tiếp nặng có chỉ định và được thực hiện thay máu tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương theo khuyến cáo của Hội Nhi khoa Hoa Kỳ năm 2004.

2. Công cụ nào được tác giả sử dụng để đánh giá tổn thương não cấp tính (ABE) trước khi thay máu?
Luận án sử dụng bảng điểm BIND (Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction) của Johnson và cộng sự (1999), chấm điểm từ 1 đến 9 để lượng giá lâm sàng qua các dấu hiệu tinh thần, trương lực cơ và tiếng khóc, chia thành 3 mức độ: nhẹ (1 - 3 điểm), trung bình (4 - 6 điểm) và nặng (7 - 9 điểm).

3. Kỹ thuật thay máu trong nghiên cứu được tiến hành với thể tích và đường truyền như thế nào?
Thủ thuật thay máu được thực hiện qua ống thông tĩnh mạch rốn bằng phương pháp chu kỳ kéo - đẩy, với tổng thể tích máu thay bằng 2 lần thể tích máu cơ thể ($160\text{ ml/kg}$ cân nặng), sử dụng máu phù hợp nhóm máu ABO, Rh và loại trừ các bất đồng kháng thể phát hiện được.

4. Quy trình theo dõi sự phát triển của bệnh nhi sau xuất viện được thiết lập theo các mốc thời gian và phương pháp đánh giá nào?
Bệnh nhi được theo dõi định kỳ tại 7 mốc: 1, 3, 6, 9, 12, 18 và 24 tháng tuổi. Quy trình đánh giá bao gồm: đo nhân trắc (cân nặng, chiều cao theo chuẩn WHO/NCHS), làm Test Denver II trên 4 lĩnh vực tính hệ số DQ, đo phản ứng thính giác thân não (BAER) trong 3 tháng đầu đời và chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) ở các trường hợp nghi ngờ di chứng.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Nguyễn Bích Hoàng là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu, giải quyết toàn diện vấn đề vàng da tăng bilirubin gián tiếp nặng phải thay máu ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Thông qua thiết kế mô tả kết hợp thuần tập tiến cứu theo dõi dọc 24 tháng trên 146 bệnh nhi, luận án đã xác định rõ các đặc điểm bệnh não cấp tính, hiệu quả can thiệp thay máu và các yếu tố tiên lượng di chứng thần kinh mạn tính. Công trình cung cấp quy trình theo dõi đa chuyên khoa kết hợp Test Denver II, đo thính lực BAER và chụp MRI sọ não, mang lại giá trị khoa học và ứng dụng thực tiễn cao cho chuyên ngành Nhi khoa và Sơ sinh học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm sơ sinh đủ tháng, vàng da tăng bilirubin gián tiếp và di chứng 1. Định nghĩa trẻ sơ sinh đủ tháng Theo Tổ chức Y tế thế giới, trẻ đủ tháng là trẻ được sinh ra trong khoảng từ 37 tuần đến 42 tuần (278 ± 15 ngày). Trẻ đẻ non là trẻ sinh ra trước thời hạn bình thường trong tử cung, có tuổi thai dưới 37 tuần và có khả năng sống được.

Trẻ sinh ra sau 42 tuần là trẻ già tháng. Theo cân nặng, trẻ sơ sinh đủ tháng có cân nặng khi sinh từ 2500 - 4000 gram (từ 10 - 90 bách phân vị trên biểu đồ Lubchenco). Có thể dựa vào đặc điểm hình thái cơ thể trẻ khi sinh để xác định tuổi thai theo bảng đánh giá tuổi thai [10]. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh Vàng da là do có sự gia tăng của chất bilirubin trong máu.

Khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 120 mol/l da trẻ sơ sinh sẽ có màu vàng, có thể tăng loại gián tiếp (bilirubin tự do) không tan trong nước với nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh, hoặc tăng loại kết hợp (bilirubin trực tiếp) tan trong nước, đào thải ra ngoài qua đường thận (nước tiểu) và đường mật (qua phân). Vàng da tăng bilirrubin ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng tự nhiên, liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những ngày đầu sau sinh, nói chung đó là một hiện tượng sinh lý bình thường. Tuy nhiên do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức, trở thành vàng da bệnh lý. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp sinh lý do hồng cầu vỡ nhiều sau sinh hơn lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (hemoglobin fetal-HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 4 Vàng da tăng bilirubin gián tiếp bệnh lý bao gồm các nhóm nguyên nhân: Tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp, các nguyên nhân khác và các yếu tố nguy cơ [11]. Khái niệm về tổn thương não do bilirubin Vàng da nhân (Kernicterus) là vàng da do tăng bilirubin gián tiếp gây tổn thương nhân xám của não, được mô tả từ năm 1903 bởi nhà bệnh lý học Christian Georg Schmorl. Thuật ngữ này thường được sử dụng như là một chẩn đoán ở trẻ di chứng bệnh não mạn tính do bilirubin gián tiếp. Bệnh não do bilirubin (bilirubin encephalopathy) là khái niệm chung chỉ tình trạng tổn thương não do bilirubin gây nên.

Bao gồm bệnh não cấp do bilirubin (acute bilirubin encephalopathy - ABE) có thể hồi phục và bệnh não mạn tính do bilirubin (chronic bilirubin encephalopathy) hay còn gọi là vàng da nhân, hiếm có khả năng hồi phục [12]. Quá trình tiến triển của tổn thương não do bilirubin được chia làm nhiều giai đoạn, theo Hội Nhi khoa Hoa Kỳ thì tổn thương não do bilirubin gồm ba giai đoạn, giai đoạn đầu và giai đoạn trung gian, can thiệp phù hợp có khả năng phục hồi, giai đoạn ba là nặng có thể tử vong, hiếm có khả năng phục hồi, sẽ để lại di chứng thần kinh vĩnh viễn [13]. Sinh lý bệnh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1. Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm dị hóa cuối cùng của huyết sắc tố.

Dưới xúc tác của enzym, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ hem) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể, carbon monoxide được đào thải qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng hem, của Fe-protoporphyrin IX, nên có công thức là biliverdin IXα.