Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết sơ sinh 1. Lịch sử nghiên cứu nhiễm khuẩn huyết Nhiễm khuẩn (sepsis) lần đầu tiên được đề cập đến trong kinh thánh ở Hy Lạp cổ đại. Từ “nhiễm trùng huyết” bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “sepo”, có nghĩa là “tôi thối rữa” và được sử dụng trong các bài thơ của Homer [16].
Vào khoảng năm 400 trước Công nguyên, Hippocrates xem khuẩn là sự phân hủy sinh học nguy hiểm có thể xảy ra trong cơ thể.Năm 129-199 sau Công nguyên, Galen, một bác sĩ người La Mã đã đưa ra giả thuyết về nhiễm trùng huyết và những nguyên lý về chữa lành vết thương mủ [16]. Năm 1546, Hieronymus Fracastorius đã viết về ‘‘Lý thuyết vi trùng’’. Ông cho rằng các bệnh nhân nhiễm trùng lây truyền là do tiếp xúc trực tiếp, gián tiếp thông qua đồ dùng bị nhiễm hoặc lây truyền từ xa (trong không khí) [17]. Đến thế kỷ 19, kiến thức về nguồn gốc và sự lây truyền của bệnh truyền nhiễm đã phát triển vượt bậc.
Bác sĩ Ignaz Semmelweiss nhận thấy, giải phẫu bệnh của trẻ tử vong sau sinh có nhiều điểm giống của bà mẹ tử vong bị sốt sau sinh. Ông cho rằng trẻ sơ sinh có mẹ sốt có thể đã nhận được qua rau thai những “thành phần bất thường” có trong máu mẹ, thủ thuật thăm khám âm đạo mẹ trong quá trình chuyển dạ có thể làm tăng nguy cơ tử vong cho cả mẹ và con. Do đó, ông đã yêu cầu nhân viên y tế rửa tay trước khi thăm khám âm đạo cho sản phụ và khử trùng phòng đẻ bằng canxi hypoclorit. Nhờ vậy, năm 1848, tỷ lệ tử vong hậu sản của mẹ giảm mạnh [18].
Đây có thể là phát hiện đầu tiên mang tính đột phá về bệnh lý nhiễm khuẩn liên quan đến cuộc đẻ ở sản phụ và sơ sinh. 4 Năm 1879, Louis Pasteur chứng minh sự có mặt của vi khuẩn trong máu và dịch âm đạo của 2 phụ nữ sốt hậu sản. Ông cũng đề nghị cần sát khuẩn âm đạo của mẹ bằng acid boric 4% để giảm lây nhiễm từ mẹ sang con [18]. Paul Erlich (1845–1915) là người đầu tiên đưa ra lý thuyếtvề sự tồn tại của các hợp chất có thể giết chết tác nhân gây nhiễm khuẩn.
Năm 1929, Alexander Flemingkhám phá ra kháng sinh penicillin, mở ra một kỷ nguyên mới về điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn [19]. Cho đến nay, nhiều nghiên cứu về vi khuẩn học, kháng sinh, vắc xin và các bệnh lý nhiễm khuẩn đã được thực hiện. Dù còn nhiều thách thức, y học hiện đại đã đạt được bước tiến vượt bậc trong phòng tránh và điều trị nhiễm khuẩn. Một số khái niệm về nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh đủ tháng - Nhiễm khuẩn sơ sinh (NKSS): Là nhiễm khuẩn xảy ra trong vòng 28 ngày đầu sau sinh [20].
NKSS được phân loại dựa theo thời điểm khởi phát nhiễm khuẩn: NKSS sớm khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện trong vòng 72 giờ sau đẻ; NKSS muộn khi các biểu hiện nhiễm trùng xảy ra sau 72 giờ [21]. - Nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh được định nghĩa là một tình trạng toàn thân bao gồm những thay đổi huyết động học hoặc các biểu hiện lâm sàng khác có thể dẫn đến các tổn thương nghiêm trọng và tử vong do vi sinh vật như vi khuẩn, virus, nấm men gây nên[20]. - Trẻ sơ sinh là trẻ được tính từ khi sinh đến hết ngày thứ 28 sau sinh. Trẻ sơ sinh đủ tháng khi tuổi thai từ 37 tuần - 42 tuần, sinh non là dưới 37 tuần, già tháng là trên 42 tuần (tính từ ngày đầu của kỳ kinh cuối) [22].
Đặc điểm hệ miễn dịch của trẻ sơ sinh [23] - Bạch cầu đa nhân trung tính: Khi bị nhiễm khuẩn, hệ miễn dịch của trẻ chậm đáp ứng do khả năng hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính kém. Hoạt động của bạch cầu đa nhân trung tính giảm ở trẻ sơ sinh do thiếu khả năng bám dính, oxy hóa, tập hợp và 5 khả năng biến hình. Ngoài ra, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính thấp ở trẻ sơ sinh cũng là một yếu tố nguy cơ làm tăng tình trạng nhiễm khuẩn. - Hệ thống monocyte và đại thực bào Số lượng tế bào monocyte ở trẻ sơ sinh bình thường nhưng chức năng của đại thực bào trong hệ thống liên võng nội mô kém.
Khả năng hóa ứng động của monocyte ở trẻ sơ sinh kém do đó làm giảm đáp ứng viêm ở các mô. Các cytokine và các yếu tố hoá ứng động cũng được sản xuất với nồng độ thấp. Trong 15 ngày đầu, khả năng thực bào của các đại thực bào ở trẻ sơ sinh kém. Do đó, trẻ dễ nhiễm khuẩn ngay sau sinh.
- Tế bào diệt tự nhiên (Natural killer cells) Là những tế bào thuộc phân nhóm của lymphocytes có khả năng tiêu diệt các tế bào nhiễm virus. Khả năng gây độc tế bào của tế bào diệt tự nhiên ở trẻ sơ sinh kém hơn người lớn. - Tế bào lympho T Tế bào lympho T ở sơ sinh sản xuất ra ít các lymphokine của tế bào T. Do đó, khả năng hoạt hoá các tế bào “diệt” tự nhiên, đại thực bào kém.
Tế bào lympho ở trẻ sơ sinh bị suy giảm chức năng, không có khả năng tập trung hiệu quả ở các ổ viêm. - Immunoglobulin (Ig) - IgG: Được tổng hợp từ tuần thứ 12 của bào thai nhưng số lượng rất thấp. Các IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) có mặt trong bào thai phần lớn có nguồn gốc từ mẹ. IgG có vai trò chống lại một số vi khuẩn Gram dương, virus nhưng không chống được vi khuẩn Gram âm.
- IgM: Được tổng hợp từ tuần thứ 11 của bào thai, không qua rau thai nhưng liên kết với các nội độc tố của trực khuẩn Gram (-) mạnh hơn nhiều so với IgG, nhờ đó trẻ có khả năng chống lại các vi khuẩn Gram (-), virus. Khi 6 IgM tăng là một biểu hiện nhiễm khuẩn. Chỉ có IgG và IgM có khả năng liên kết và hoạt hoá bổ thể. - IgE: Được phát hiện từ tuần thứ 11 của bào thai nhưng với nồng độ rất thấp, gần như không tìm thấy trong máu cuống rốn.
- Bổ thể Sự tổng hợp bổ thể của bào thai xuất hiện từ tuần thứ 6 – 14 của thai kỳ nhưng tới lúc sinh cũng chỉ đạt 50 - 65% nồng độ trong huyết thanh người lớn. Hơn thế nữa, nồng độ các enzym đảm bảo cho sự hoạt động của bổ thể thấp ở trẻ sơ sinh. - Cytokin và các hóa chất trung gian Những hóa chất trung gian đã được nghiên cứu ở trẻ sơ sinh bao gồm yếu tố hoại tử mô (Tumor Necrosis Factor - TNF), interleukin 1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và các leukotrien. Khả năng sản xuất các cytokin ở trẻ sơ sinh còn yếu do liên quan đến sự chưa trưởng thành của các đại thực bào.
Cơ chế bệnh sinh và tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn huyết sơ sinh 1. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng [24] - Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn sơ sinh sớm Nhiều nghiên cứu tiến hành tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của NKSS do Group B Streptococcus (GBS), nguyên nhân chính của NKH và viêm màng não sơ sinh tại các nước châu Âu, Mỹ. Yếu tố chính mẫn cảm gây nên nhiễm khuẩn GBS typ III là do thiếu kháng thể của kháng nguyên gây bệnh, vỏ carbohydrate của GBS typ III. Khoảng 15-30% phụ nữ có GBS khu trú tại âm đạo hoặc trực tràng.
50% số bà mẹ nhiễm GBS sinh thường có con cũng có GBS tại da, dịch mũi họng hoặc đường tiêu hóa. Trẻ có nhiều vị trí tìm thấy GBS có nguy cơ tiến triển thành nhiễm khuẩn sơ sinh cao hơn. Nhóm trẻ nhiễm GBS đều có nồng độ kháng thể kháng GBS thấp hơn so với trẻ không bị nhiễm khuẩn [24]. 7 Tình trạng hàng rào sinh lý bảo vệ (gồm da, niêm mạc đường tiêu hóa, đường hô hấp) không đầy đủ cũng là một trong các yếu tố gây nên tình trạng mẫn cảm của sơ sinh với nhiễm khuẩn.
Trẻ sơ sinh có da mỏng hơn trẻ lớn, dễ tổn thương trong quá trình đẻ, đặc biệt do các thủ thuật sản khoa và hồi sức sau đẻ. Ngoài ra, hàng rào miễn dịch của ruột yếu, nồng độ acid trong dạ dày thấp cũng là yếu tố thuậnlợi để vi khuẩn xâm nhập theo đường tiêu hóa. Nồng độ kháng thể trên đường hô hấp, hệ thống niêm mạc, mạch máu còn non yếu, chưa phát triển đầy đủ khiến trẻ dễ bị vi khuẩn xâm nhập qua đường hô hấp. Vi khuẩn từ đường âm đạo hoặc tiết niệu của mẹ như Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Salmonella spp, Mycoplasma hominis và một số vi khuẩn ngoài âm đạo có thể xâm nhập nhanh chóng vào sơ sinh trong quá trình sinh đẻ.
Số lần thăm khám khi chuyển dạ bằng tay hoặc các dụng cụ không vô khuẩn cũng là yếu tố làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn ở sơ sinh [24]. - Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn sơ sinh muộn Cơ chế nhiễm khuẩn trong NKSS muộn tương tự như nhiễm khuẩn bệnh viện. Nằm viện dài ngày, đặc biệt là đối với trẻ được sử dụng kháng sinh kéo dài có thể ảnh hưởng đến vi khuẩn chí của trẻ. Một số vi khuẩn chí khiến trẻ có thể mẫn cảm hơn với vi khuẩn xâm nhập gây nhiễm khuẩn.
Vi khuẩn trên da, đường tiêu hóa, hô hấp của trẻ và của mẹ, của nhân viên y tế và các thiết bị chăm sóc đều có thể là nguyên nhân gây NKSS muộn. - Yếu tố nguy cơ chủ yếu của nhiễm khuẩn sơ sinh muộn là các thủ thuật xâm nhập trong quá trình điều trị như catheter mạch máu, phẫu thuật, dẫn lưu hoặc các thiết bị hỗ trợ xâm nhập như nội khí quản… Thủ thuật xâm nhập qua da, mạch máu hay đường hô hấp phá vỡ hàng rào bảo vệ sinh lý của cơ thể, tạo điều kiện để vi khuẩn xâm nhập. Tác nhân gây nhiễm khuẩn huyết ở sơ sinh đủ tháng Vi sinh vật gây NKH sơ sinh rất đa dạng, bao gồm vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm. Mô hình vi sinh vật cũng thay đổi theo thời điểm khởi phát nhiễm khuẩn và khác nhau ở từng vùng, quốc gia.
Một số căn nguyên gây nhiễm khuẩn sơ sinh [25] Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn Group B Streptococcus Coagulase-negative staphylococci Escherichia coli Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Enterococcus spp Enterococcus spp Group B Streptococcus Staphylococcus aureus Enterobacter spp Group A Streptococcus Escherichia coli Haemophilus spp Pseudomonas spp - Group B Streptococcus Tỷ lệ NKH sơ sinh do GBSkhoảng 1 – 8/1000 trẻ sinh sống và 160- 300/1000 trẻ đẻ non sống. GBS là nguyên nhân của 50% NKSS sớm trên toàn cầu [26].