Luận án tiến sĩ nghiên cứu chỉ số tim cổ chân nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu chỉ số tim cổ chân nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng

• Tác giả: Bùi Thế Long
• Người hướng dẫn: Bùi Mỹ Hạnh
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên cứu chỉ số tim cổ chân và nồng độ homocystein ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Chỉ số Tim – cổ chân (CAVI) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân
• 1.2. Biến chứng mạch máu mạn tính do bệnh đái tháo đường típ 2
• 1.3. Biến chứng loét bàn chân ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2
• 1.4. Chỉ số tim – cổ chân (Cardio Ankle Vascular Index)
• 1.5. Nồng độ Homocystein (Hcy) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân
• 1.6. Cấu trúc phân tử Homocystein
• 1.7. Yếu tố gây tăng homocystein máu
• 1.8. Cơ chế gây xơ vữa mạch máu do tăng homocystein máu
• 1.9. Ảnh hưởng của homocystein trên mạch máu của bệnh nhân đái tháo đường
• 1.10. Liên quan giữa nồng độ homocystein và các biến chứng mạch máu lớn, biến chứng loét bàn chân ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2
• 1.11. Một số nghiên cứu về Chỉ số tim cổ chân, nồng độ homocyctein và bệnh nhân đái tháo đường típ 2 loét bàn chân
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.7. Nội dung nghiên cứu
• 2.8. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
• 2.9. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.10. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung về nhóm đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm chỉ số Tim – cổ chân (CAVI), nồng độ Homocystein huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có loét bàn chân
• 3.3. Đặc điểm chỉ số Tim – cổ chân (CAVI)
• 3.4. Đặc điểm nồng độ Homocystein (Hcy)
• 3.5. Mối liên quan giữa CAVI và Hcy với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có loét bàn chân
• 3.6. Mối liên quan giữa CAVI với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.7. Mối liên quan giữa nồng độ Hcy với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.8. Mối liên quan giữa CAVI, nồng độ Hcy với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Một số đặc điểm lâm sàng ở các đối tượng nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu
• 4.4. Đặc điểm chỉ số Tim - cổ chân CAVI và nồng độ Homocyctein (Hcy) ở đối tượng nghiên cứu
• 4.5. Chỉ số Tim – cổ chân (CAVI)
• 4.6. Mối liên quan chỉ số Tim - cổ chân (CAVI), nồng độ Hcy với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có LBC
• 4.7. Mối liên quan giữa chỉ số CAVI với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4.8. Mối liên quan giữa nồng độ Homocystein với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4.9. Mối liên quan giữa chỉ số CAVI với nồng độ Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ có loét bàn chân
• 4.10. Mối liên quan giữa CAVI và nồng độ Hcy với các tổn thương mạch máu qua siêu âm ĐM chi dưới ở bệnh nhân ĐTĐ có LBC
• 4.11. Chỉ số CAVI và nồng độ Homocystein với nguy cơ Loét bàn chân ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2
• MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Chỉ số Tim cổ chân CAVI ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân

Chỉ số Tim – cổ chân (CAVI) là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá tình trạng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. CAVI phản ánh độ cứng của mạch máu, một yếu tố có liên quan mật thiết đến nguy cơ mắc các biến chứng tim mạch. Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân thường có chỉ số CAVI cao hơn so với nhóm không có loét. Điều này cho thấy sự gia tăng độ cứng của mạch máu có thể là một yếu tố tiên đoán nguy cơ loét bàn chân. Theo một số nghiên cứu, chỉ số CAVI có thể được sử dụng như một công cụ sàng lọc để phát hiện sớm các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường. Việc theo dõi chỉ số này có thể giúp các bác sĩ đưa ra các biện pháp can thiệp kịp thời nhằm giảm thiểu nguy cơ loét bàn chân và các biến chứng khác.

1.1. Biến chứng mạch máu mạn tính do bệnh đái tháo đường típ 2

Bệnh đái tháo đường típ 2 có thể dẫn đến nhiều biến chứng mạch máu mạn tính, bao gồm cả biến chứng mạch máu lớn và nhỏ. Biến chứng mạch máu lớn thường liên quan đến bệnh lý tim mạch, trong khi biến chứng mạch máu nhỏ ảnh hưởng đến các cơ quan như thận và mắt. Theo nghiên cứu, khoảng 50% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đã có biến chứng tại thời điểm chẩn đoán. Việc phát hiện sớm và quản lý các biến chứng này là rất quan trọng để giảm thiểu tỷ lệ tử vong và tàn phế ở bệnh nhân. Các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và tình trạng viêm cũng góp phần làm tăng nguy cơ mắc các biến chứng này.

1.2. Biến chứng loét bàn chân ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Loét bàn chân là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của bệnh đái tháo đường típ 2. Tỷ lệ mắc loét bàn chân ở bệnh nhân đái tháo đường có thể lên đến 25% trong suốt cuộc đời. Các yếu tố như biến chứng thần kinh ngoại vi, bệnh động mạch ngoại vi và nhiễm trùng là những nguyên nhân chính dẫn đến sự hình thành loét. Cơ chế bệnh sinh của loét bàn chân thường liên quan đến sự kết hợp của nhiều yếu tố, bao gồm cả tình trạng thiếu máu và tổn thương thần kinh. Việc chăm sóc và quản lý bàn chân đúng cách có thể giúp giảm thiểu nguy cơ loét và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

II. Nồng độ Homocystein Hcy ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân

Nồng độ Homocystein (Hcy) trong máu là một yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân có nồng độ Hcy cao thường có nguy cơ mắc các biến chứng mạch máu lớn và nhỏ cao hơn. Homocystein có thể gây ra tình trạng stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mạc, dẫn đến sự phát triển của xơ vữa động mạch. Việc theo dõi nồng độ Hcy có thể giúp các bác sĩ đánh giá nguy cơ tim mạch và đưa ra các biện pháp can thiệp kịp thời. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc giảm nồng độ Hcy có thể làm giảm nguy cơ mắc các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường.

2.1. Cấu trúc phân tử Homocystein

Homocystein là một acid amin được tạo thành từ quá trình chuyển hóa methionin. Cấu trúc phân tử của homocystein có thể ảnh hưởng đến khả năng gây ra các tổn thương mạch máu. Nồng độ homocystein trong máu có thể tăng lên do nhiều yếu tố, bao gồm chế độ ăn uống không hợp lý, thiếu vitamin B6, B12 và acid folic. Việc hiểu rõ về cấu trúc và cơ chế hoạt động của homocystein có thể giúp các nhà nghiên cứu phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

2.2. Liên quan giữa nồng độ homocystein và các biến chứng mạch máu lớn

Nồng độ homocystein cao đã được chứng minh là có liên quan đến sự phát triển của các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Các nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân có nồng độ homocystein cao thường có nguy cơ mắc bệnh động mạch vành và đột quỵ cao hơn. Việc kiểm soát nồng độ homocystein có thể là một phần quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân đái tháo đường, giúp giảm thiểu nguy cơ mắc các biến chứng nghiêm trọng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Biến chứng bàn chân do bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế, suy giảm chất lượng cuộc sống và gia tăng tỷ lệ tử vong ở người bệnh. Theo thông báo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), loét bàn chân (LBC) là một trong những nguyên nhân chính khiến người bệnh ĐTĐ phải nhập viện điều trị; tỷ lệ mắc loét bàn chân chiếm khoảng 20% tổng số người bệnh ĐTĐ và có tới 15% bệnh nhân phải mang tổn thương loét bàn chân trong suốt cuộc đời. Bệnh sinh của loét bàn chân đái tháo đường là sự phối hợp phức tạp giữa ba yếu tố then chốt: bệnh lý thần kinh ngoại vi, bệnh động mạch ngoại vi (ĐMNV) và tình trạng nhiễm trùng. Quá trình xơ vữa động mạch (XVĐM) ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 diễn ra sớm, lan tỏa và nặng nề hơn so với người không mắc bệnh, dẫn tới tình trạng thiếu máu nuôi dưỡng chi dưới, cản trở quá trình liền vết thương và gia tăng nguy cơ cắt cụt chi.

Nhằm phát hiện sớm tổn thương xơ vữa thành mạch và đánh giá nguy cơ biến chứng mạch máu, các phương pháp thăm dò chức năng và dấu ấn sinh học mới đã được đưa vào nghiên cứu thực nghiệm. Chỉ số tim – cổ chân (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI) là một chỉ số không xâm lấn đánh giá độ cứng động mạch tổng thể từ gốc động mạch chủ đến cổ chân, có ưu điểm nổi bật là không phụ thuộc vào huyết áp tại thời điểm đo. Song song với đó, homocystein (Hcy) – một acid amin chứa lưu huỳnh sinh ra trong quá trình chuyển hóa methionine – được xác định là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập, liên quan mật thiết đến stress oxy hóa, rối loạn chức năng tế bào nội mạc và tình trạng xơ vữa huyết khối. Tuy nhiên, tại Việt Nam trước đây, các nghiên cứu về CAVI và homocystein chủ yếu tập trung vào các nhóm bệnh lý như tăng huyết áp, bệnh động mạch vành hoặc suy thận; còn thiếu các công trình nghiên cứu hệ thống đánh giá đồng thời hai chỉ số này gắn liền với tổn thương động mạch chi dưới trên siêu âm Doppler ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có biến chứng loét bàn chân.

Xuất phát từ khoảng trống thực tiễn đó, nghiên cứu sinh Bùi Thế Long đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Nghiên cứu chỉ số tim - cổ chân, nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân", chuyên ngành Nội khoa (mã số: 9720107), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Bùi Mỹ Hạnh tại Học viện Quân y (năm 2023).

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 nội dung chính:

1. Khảo sát chỉ số Tim – cổ chân (CAVI), nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa chỉ số Tim – cổ chân, nồng độ homocystein với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: Luận án được thực hiện trên 401 đối tượng điều trị nội trú và khám tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương trong khoảng thời gian từ tháng 11 năm 2014 đến tháng 12 năm 2021. Mẫu nghiên cứu được phân chia thành 3 nhóm đối tượng cụ thể:

• Nhóm nghiên cứu: 176 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có biến chứng loét bàn chân điều trị tại Khoa Chăm sóc Bàn chân.
• Nhóm chứng bệnh: 178 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 chưa có biến chứng loét bàn chân điều trị tại Khoa Điều trị yêu cầu.
• Nhóm chứng thường: 47 người trưởng thành khỏe mạnh, không mắc ĐTĐ típ 2, không tăng huyết áp, không có tiền sử bệnh lý tim mạch và bệnh mạn tính.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án hệ thống hóa các nền tảng lý thuyết và bằng chứng lâm sàng về biến chứng mạch máu đái tháo đường, các phương pháp đánh giá độ cứng động mạch và vai trò sinh bệnh học của homocystein:

Về biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường: Nghiên cứu UKPDS 33 chỉ ra rằng có khoảng 50% bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã xuất hiện biến chứng tại thời điểm được chẩn đoán. Tác giả Mai Thế Trạch và Nguyễn Thy Khê (2007) phân chia biến chứng mạch máu thành biến chứng mạch máu lớn (bệnh động mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi chi dưới) và biến chứng vi mạch (bệnh võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh đái tháo đường). Về tổn thương bàn chân, cơ chế hình thành vết loét được xác lập qua 5 yếu tố chính: biến chứng thần kinh ngoại vi (cảm giác, vận động, tự động), bệnh động mạch ngoại vi, nhiễm trùng bàn chân, hạn chế vận động khớp và các yếu tố tác động ngoại sinh từ giày dép, vệ sinh (Đỗ Trung Quân, 2006).

Về chỉ số Tim – cổ chân (CAVI): Vận tốc lan truyền sóng mạch (PWV) từng được sử dụng phổ biến để đánh giá độ cứng động mạch, nhưng kết quả đo phụ thuộc nhiều vào mức huyết áp tại thời điểm thăm khám. Để khắc phục nhược điểm này, hệ thống đo CAVI được phát triển dựa trên giả thuyết thông số độ cứng $\beta$ của Kozaburo Hayashi kết hợp với phương trình Bramwell-Hill (1878). Các công trình của Shirai K. (2006, 2011) và Roland Asmar (2017) đã chứng minh CAVI phản ánh độ cứng của toàn bộ trục động mạch từ gốc động mạch chủ đến động mạch cổ chân và hoàn toàn độc lập với huyết áp tức thời. Nghiên cứu của Nakamura và cs (2008) trên 109 bệnh nhân chỉ ra CAVI tương quan thuận với mức độ xơ vữa động mạch vành và độ dày lớp nội trung mạc (IMT). Nghiên cứu của Joon và cs (2011) trên 320 bệnh nhân ĐTĐ ghi nhận tăng CAVI ($\ge 9$) có liên quan với dày IMT (OR = 5,77), mảng xơ vữa (OR = 5,36), bệnh thần kinh ngoại vi (OR = 2,03) và microalbumin niệu (OR = 2,47). Các nghiên cứu của Hisumoto T. và cs (2018), Namekata và cs (2019) cũng khẳng định CAVI tăng cao ở bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương mạch vành và bệnh võng mạc. Tại Việt Nam, Lê Văn Dũng (2012) đã khảo sát chỉ số CAVI trên bệnh nhân chụp động mạch vành tại Bệnh viện Bạch Mai, xác định điểm cắt CAVI $\ge 8,65$ có giá trị dự báo bệnh mạch vành.

Về nồng độ Homocystein huyết tương: Cấu trúc phân tử và quá trình chuyển hóa homocystein được tổng kết qua nghiên cứu của Selhub Jacob (1999) và Miller (2012). Trong máu, homocystein tồn tại ở dạng gắn protein (chiếm khoảng 70-80%), dạng kết hợp dimer (Hcy-Hcy, Hcy-Cystein chiếm 10-20%) và dạng tự do (1-2%). Chuyển hóa homocystein gồm hai con đường: tái methyl hóa thành methionine (xúc tác bởi methionine synthase, MTHFR, phụ thuộc vitamin B12 và acid folic) và chuyển hóa sulphur tạo cystathionine (xúc tác bởi CBS, phụ thuộc vitamin B6). Tăng homocystein máu gây tổn thương tế bào nội mạc, tăng stress oxy hóa, tăng sinh cơ trơn mạch máu, oxy hóa LDL-C và thúc đẩy tạo huyết khối (Woo và cs, Sainani G.). Nghiên cứu Hoorn chỉ ra nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ tăng gấp 2,33 lần khi tăng mỗi 5 $\mu\text{mol/L}$ homocystein huyết tương. Nghiên cứu của Gonzalez và cs (2010), Li và cs (2021) đều xác nhận nồng độ homocystein ở nhóm ĐTĐ có loét bàn chân cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không loét. Tại Việt Nam, các tác giả Đỗ Trung Quân và cs (2013), Đặng Anh Đào và cs (2014), Phạm Toàn Trung và cs (2014) đã công bố các dữ liệu về sự tăng nồng độ homocystein ở bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương võng mạc, tăng huyết áp và microalbumin niệu.

Vị trí của luận án: Luận án của Bùi Thế Long lựa chọn giải quyết khoảng trống nghiên cứu bằng cách khảo sát đồng thời chỉ số CAVI và nồng độ homocystein huyết tương trên một cỡ mẫu tương đối lớn (401 đối tượng), đối chiếu trực tiếp các chỉ số này với hình ảnh tổn thương hình thái mạch máu chi dưới qua siêu âm Doppler màu và phân độ loét bàn chân theo thang điểm Wagner - Meggitt tại một bệnh viện chuyên khoa nội tiết tuyến cuối ở Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án dựa trên cơ sở vật lý - sinh lý học mạch máu và hóa sinh học chuyển hóa:

1. Nguyên lý tính toán chỉ số CAVI: Giả thuyết thông số độ cứng $\beta$ của Hayashi: $$\beta = \frac{\ln(Ps/Pd)}{\Delta D / Dd}$$ Phương trình Bramwell-Hill (1878): $$PWV^2 = \frac{\Delta P}{\rho} \times \frac{V}{\Delta V}$$ Từ mối liên hệ giữa biến thiên thể tích và biến thiên đường kính mạch máu $\frac{V}{\Delta V} = \frac{D}{2\Delta D}$, phương trình xác định CAVI được thiết lập: $$CAVI = \ln\left(\frac{Ps}{Pd}\right) \times \frac{2\rho}{\Delta P} \times PWV^2$$ Trong đó: $Ps$, $Pd$ là huyết áp tâm thu và tâm trương; $\Delta P = Ps - Pd$; $\rho$ là tỷ trọng máu; $PWV$ là vận tốc lan truyền sóng mạch từ van động mạch chủ đến cổ chân.

2. Tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng:

• Phân loại mức độ loét bàn chân theo thang điểm Meggitt - Wagner (Độ 0 đến Độ 5).
• Phân loại giai đoạn lâm sàng đau cách hồi theo Leriche và Fontaine.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ típ 2 theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2014).
• Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp theo Hội Tim mạch học Việt Nam (2018).
• Đánh giá thể trạng thừa cân, béo phì theo tiêu chuẩn BMI của Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Châu Á - Thái Bình Dương (2000) và tỷ số vòng eo/vòng mông (WHR $\ge 0,90$ ở nam; $\ge 0,85$ ở nữ).
• Đánh giá mức lọc cầu thận (GFR) ước tính và phân loại microalbumin niệu (MAU).

Bảng phân loại mức độ loét bàn chân theo Wagner – Meggitt	Đặc điểm tổn thương mô bệnh học và giải phẫu
Độ 0	Không có vết thương hở, có thể có biến dạng bàn chân hoặc viêm mô tế bào
Độ 1	Loét nông, tổn thương giới hạn ở lớp da, không thâm nhập các mô ở sâu
Độ 2	Loét sâu qua tổ chức dưới da, tổn thương đụng chạm tới gân, xương, khớp, dây chằng
Độ 3	Tổn thương sâu kèm theo viêm gân, viêm tủy xương, ổ áp xe hoặc viêm mô tế bào sâu
Độ 4	Hoại tử khô hoặc ướt khu trú ở ngón chân hoặc phần trước của bàn chân
Độ 5	Hoại tử lan rộng toàn bộ cấu trúc bàn chân, đe dọa bảo tồn chi

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích, so sánh có đối chứng giữa 3 nhóm (nhóm nghiên cứu loét bàn chân, nhóm chứng bệnh ĐTĐ không loét, nhóm chứng người bình thường).

• Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu: Áp dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện. Cỡ mẫu tối thiểu được tính theo công thức xác định một giá trị tỷ lệ: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ ước tính loét bàn chân $p = 0,10$ (10%), độ chính xác mong muốn $d = 0,05$. Cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu là $n = 138$. Để phòng ngừa sai số thu thập, cỡ mẫu thực tế được mở rộng lên 176 bệnh nhân ĐTĐ có LBC, 178 bệnh nhân ĐTĐ không LBC và 47 đối tượng chứng khỏe mạnh.

• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân dưới 18 tuổi; ĐTĐ típ 1, ĐTĐ thai kỳ; người mắc các biến chứng cấp tính (hôn mê nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan lactic, đột quỵ não cấp tính); suy thận mạn lọc máu chu kỳ; bệnh lý tuyến giáp (suy giáp, cường giáp), Parkinson; liệt do chấn thương hoặc thoát vị đĩa đệm; loét do tỳ đè kéo dài; người đang sử dụng các vitamin B6, B12, acid folic.

• Kỹ thuật và công cụ thu thập dữ liệu:

  • Đo chỉ số CAVI: Thực hiện bằng máy đo xơ vữa tự động VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi, Nhật Bản) tại Khoa Thăm dò chức năng - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội. Thiết bị ghi đồng thời điện tâm đồ, tâm thanh đồ và mạch ký tại 4 chi để tính toán thời gian dẫn truyền sóng xung ($T, tba, tb, t'b$) và vận tốc sóng mạch.
  • Xét nghiệm Homocystein huyết tương: Thực hiện trên hệ thống máy miễn dịch tự động IMMULITE 2000 (Siemens) tại Khoa Hóa sinh - Bệnh viện Nội tiết Trung ương theo quy trình chuẩn hóa.
  • Siêu âm mạch máu chi dưới: Thực hiện bằng máy siêu âm Doppler màu Philips HD 11 XE, đo độ dày lớp nội trung mạc (IMT) động mạch đùi chung hai bên, khảo sát sự hiện diện của mảng vữa xơ vôi hóa và đánh giá tình trạng hẹp, tắc động mạch ngoại vi.
  • Xét nghiệm cận lâm sàng khác: Glucose máu, $\text{HbA}_{1\text{c}}$, bộ mỡ máu (Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL-C, LDL-C), chức năng thận (Ure, Creatinin, eGFR), microalbumin niệu (MAU).

• Xử lý số liệu: Số liệu được làm sạch, quản lý và phân tích bằng phần mềm thống kê y học chuyên dụng (SPSS), áp dụng các thuật toán so sánh biến định tính ($\chi^2$), biến định lượng ($t$-test, ANOVA), tương quan tuyến tính (Pearson/Spearman), hồi quy đa biến và dựng đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu trong dự báo nguy cơ loét bàn chân.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương 1 tổng thuật chi tiết toàn bộ cơ sở lý luận y học và tổng quan các kết quả nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến đề tài. Nội dung chương tập trung vào 4 trục lý thuyết:

1. Biến chứng mạch máu mạn tính do bệnh ĐTĐ típ 2: Trình bày chi tiết cơ chế xơ vữa thành mạch dưới tác động của tình trạng tăng đường huyết mạn tính, rối loạn chức năng nội mạc thông qua sự ức chế tổng hợp Nitric Oxide (NO), gia tăng chất co mạch Endothelin-1, hoạt hóa Protein Kinase C (PKC), NF-$\kappa$B và chất ức chế hoạt hóa plasminogen PAI-1.
2. Bệnh lý loét bàn chân đái tháo đường: Phân tích 5 khâu sinh bệnh học chính, làm rõ sự tương tác giữa tổn thương thần kinh cảm giác (mất cảm giác bảo vệ), biến dạng bàn chân do teo cơ gian cốt (tổn thương thần kinh vận động), khô nứt da (tổn thương thần kinh tự động) và tình trạng thiếu máu cục bộ do bệnh động mạch ngoại vi (xơ vữa vôi hóa lớp áo giữa dạng Monckeberg). Đồng thời trình bày bảng phân loại Wagner - Meggitt từ độ 0 đến độ 5.
3. Chỉ số Tim - cổ chân (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI): Phân tích nguyên lý vật lý, phương trình toán học Hayashi và Bramwell-Hill; ưu điểm độc lập với huyết áp tức thời so với PWV; các yếu tố ảnh hưởng (tuổi, giới tính, thuốc điều trị hạ áp, statin, insulin, thuốc hạ đường huyết như Glimepiride); và vai trò chỉ điểm xơ vữa động mạch của CAVI.
4. Nồng độ Homocystein huyết tương: Trình bày cấu trúc phân tử, tỷ lệ các dạng phân bố trong máu, hai chu trình chuyển hóa chính (tái methyl hóa và chuyển sulphur), các yếu tố gây tăng homocystein máu (di truyền đột biến enzym CBS, MTHFR; thiếu hụt dinh dưỡng vitamin B12, B6, folate; suy giảm chức năng thận) và cơ chế bệnh sinh gây xơ vữa thành mạch thông qua việc tạo ra các gốc oxy hóa tự do ($H_2O_2$, superoxide), kích thích oxy hóa LDL-C tạo tế bào bọt và tổn thương nội mạc.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả toàn bộ thiết kế nghiên cứu, tiêu chuẩn chọn mẫu, quy trình thu thập dữ liệu và kỹ thuật xét nghiệm thăm dò:

• Đối tượng: 401 người gồm 176 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có LBC, 178 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không LBC và 47 người nhóm chứng khỏe mạnh. Địa điểm nghiên cứu đặt tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương từ 11/2014 đến 12/2021.
• Các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được xây dựng chặt chẽ nhằm loại bỏ các yếu tố gây nhiễu nồng độ homocystein máu (như suy thận lọc máu chu kỳ, đang uống vitamin nhóm B/folate) và các nguyên nhân gây loét không do đái tháo đường.
• Quy trình khám lâm sàng chuẩn: Cân đo nhân trắc (chiều cao, cân nặng, vòng eo, vòng mông), tính BMI, WHR, phân độ đau cách hồi theo Fontaine, khám tổn thương thực thể bàn chân, bắt mạch mu chân và mạch chày sau.
• Quy trình kỹ thuật cận lâm sàng: Hướng dẫn chi tiết tư thế bệnh nhân, cách cuốn các băng huyết áp 4 chi, gắn điện cực và đầu dò tâm thanh đồ trên máy VaSera VS-1500N để thu được sóng xung mạch đạt tiêu chuẩn; kỹ thuật định lượng homocystein trên máy IMMULITE 2000; kỹ thuật siêu âm Doppler màu đo IMT và phát hiện mảng xơ vữa động mạch đùi trên máy Philips HD 11 XE.
• Nêu rõ các phương pháp xử lý thống kê y học và cam kết đảm bảo y đức theo quy định của Bộ Y tế và Học viện Quân y.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm thông qua hệ thống bảng biểu và đồ thị phân tích:

1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân tích cơ cấu tuổi, giới tính, thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ, các chỉ số nhân trắc học (BMI, WHR), tỷ lệ tăng huyết áp, tỷ lệ đau cách hồi theo Fontaine và triệu chứng mạch chi dưới yếu hoặc mất mạch giữa các nhóm.
2. Đặc điểm các chỉ số cận lâm sàng và hình thái mạch máu:
   • Các chỉ số sinh hóa máu, nồng độ glucose, $\text{HbA}_{1\text{c}}$, bộ mỡ máu, chỉ số microalbumin niệu (MAU) và mức lọc cầu thận ước tính (GFR).
   • Độ dày nội trung mạc (IMT) động mạch đùi chung 2 bên: Nhóm ĐTĐ có LBC có tỷ lệ dày IMT và mảng xơ vữa cao hơn rõ rệt so với nhóm không LBC và nhóm chứng.
   • Tỷ lệ phát hiện tắc, hẹp động mạch chi dưới trên siêu âm Doppler ở nhóm bệnh nhân có loét bàn chân.
3. Đặc điểm chỉ số CAVI và nồng độ Homocystein huyết tương:
   • Giá trị trung bình của chỉ số CAVI ở nhóm ĐTĐ có LBC cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm ĐTĐ không LBC và nhóm chứng bình thường; tỷ lệ bệnh nhân có $CAVI \ge 9$ ở nhóm có LBC chiếm ưu thế.
   • Nồng độ homocystein huyết tương trung bình ở nhóm ĐTĐ có LBC tăng cao hơn rõ rệt so với nhóm ĐTĐ không LBC và nhóm chứng khỏe mạnh.
   • Sự biến thiên của CAVI và Hcy theo các mức độ nặng của vết loét bàn chân theo phân loại Wagner - Meggitt (từ độ 1 đến độ 5).
4. Phân tích mối tương quan và giá trị dự báo:
   • Tương quan tuyến tính đơn biến: Chỉ số CAVI tương quan thuận với tuổi, thời gian mắc bệnh ĐTĐ, độ dày IMT động mạch đùi và tương quan nghịch với mức lọc cầu thận GFR; nồng độ Hcy tương quan thuận với tuổi, IMT và tương quan nghịch với GFR. Giữa Hcy và CAVI có mối tương quan thuận rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ có LBC.
   • Phân tích hồi quy đa biến xác nhận CAVI và Homocystein là các yếu tố liên quan độc lập với tổn thương xơ vữa tắc mạch chi dưới.
   • Phân tích diện tích dưới đường cong ROC biểu thị giá trị của CAVI, Homocystein và IMT động mạch đùi trong việc dự báo nguy cơ biến chứng loét bàn chân ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 dành để đối chiếu, phân tích và biện luận các kết quả nghiên cứu thu được với các công trình khoa học trong và ngoài nước:

• Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ truyền thống: Phân tích mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh ĐTĐ, kiểm soát đường huyết kém, tăng huyết áp, béo bụng (WHR) và tình trạng rối loạn lipid máu với sự khởi phát biến chứng bàn chân.
• Bàn luận về biến đổi chỉ số CAVI: So sánh giá trị CAVI đo được với các nghiên cứu của Shirai K., Nakamura, Joon, Hisumoto. Biện giải cơ chế vì sao CAVI phản ánh chính xác tình trạng xơ cứng thành mạch mà không bị sai lệch bởi áp lực huyết áp tại thời điểm đo. Phân tích sự suy giảm độ đàn hồi thành mạch dưới tác động của hiện tượng ngộ độc đường huyết và biến đổi cấu trúc collagen, elastin lớp áo giữa động mạch.
• Bàn luận về nồng độ Homocystein: So sánh nồng độ Hcy ở nhóm loét và không loét với các công bố quốc tế của Gonzalez (2010), Mao (2012), Li (2021) và các nghiên cứu trong nước của Đỗ Trung Quân (2013), Đặng Anh Đào (2014). Làm rõ vai trò của tăng Hcy huyết tương trong việc thúc đẩy stress oxy hóa, hủy hoại tế bào nội mạc, tăng kết tập tiểu cầu và ức chế quá trình tái tạo mô hạt tại ổ loét bàn chân.
• Bàn luận về mối liên quan giữa CAVI, Homocystein với các tổn thương mạch máu qua siêu âm và nguy cơ loét bàn chân: Phân tích sự tương đồng giữa tình trạng tăng CAVI, tăng Hcy với mức độ dày IMT và hình ảnh mảng xơ vữa gây tắc hẹp động mạch đùi chung. Biện luận về khả năng ứng dụng kết hợp CAVI và Hcy như các dấu ấn sinh học bổ trợ có giá trị trong sàng lọc sớm và phân tầng nguy cơ biến chứng loét bàn chân ở người bệnh ĐTĐ típ 2.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được những kết quả cụ thể và đóng góp mới trên cả phương diện lý luận y học và ứng dụng thực tiễn lâm sàng:

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp hệ thống dữ liệu thực nghiệm toàn diện tại Việt Nam về sự biến đổi của chỉ số xơ cứng động mạch không xâm lấn CAVI và nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có biến chứng loét bàn chân, so sánh đối chứng chặt chẽ với nhóm ĐTĐ chưa loét và người bình thường.
• Làm sáng tỏ mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự gia tăng chỉ số CAVI và nồng độ homocystein với mức độ tổn thương hình thái thành mạch chi dưới (độ dày IMT, mảng xơ vữa, tình trạng tắc mạch trên siêu âm Doppler) và mức độ trầm trọng của vết loét theo thang điểm Wagner - Meggitt.
• Chứng minh tính độc lập và giá trị bổ trợ của CAVI và homocystein bên cạnh các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu chi dưới ở bệnh nhân đái tháo đường.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

• Khẳng định tính khả thi, an toàn và độ tin cậy của phương pháp đo CAVI bằng máy tự động trong việc thăm dò chức năng xơ cứng động mạch ở người bệnh đái tháo đường.
• Đề xuất việc đưa chỉ số CAVI và định lượng nồng độ homocystein huyết tương vào quy trình khám sàng lọc, theo dõi định kỳ nhằm phát hiện sớm các tổn thương xơ vữa mạch máu tiềm tàng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển loét bàn chân.
• Thiết lập các ngưỡng cắt (cut-off) trên đường cong ROC cho chỉ số CAVI và nồng độ homocystein, hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng tiên lượng nguy cơ loét bàn chân, từ đó có kế hoạch can thiệp điều trị nội khoa tích cực hoặc chuyển tuyến chuyên khoa chăm sóc bàn chân kịp thời nhằm giảm tỷ lệ cắt cụt chi.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Một số hạn chế của luận án

• Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang tại một thời điểm nên chủ yếu xác lập mối liên quan và tương quan thống kê, chưa thể khẳng định hoàn toàn mối quan hệ nhân quả tuyệt đối giữa biến đổi CAVI, homocystein với sự khởi phát của tổn thương loét bàn chân.
• Đối tượng nghiên cứu được thu thập từ một trung tâm chuyên khoa nội tiết tuyến cuối (Bệnh viện Nội tiết Trung ương) bằng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, có thể tồn tại sai số lựa chọn do tỷ lệ bệnh nhân nặng và tổn thương mạch máu phức tạp tập trung cao hơn so với cộng đồng chung.
• Luận án chưa tiến hành theo dõi dọc tiến triển của vết loét, thời gian liền sẹo hoặc tỷ lệ cắt cụt chi sau các phác đồ can thiệp điều trị hạ homocystein hoặc kiểm soát độ cứng thành mạch theo thời gian.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Cần triển khai các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu (cohort studies) theo dõi dọc nhiều năm để đánh giá chính xác vai trò dự báo biến cố loét bàn chân mới xuất hiện ở những bệnh nhân ĐTĐ có tăng CAVI và tăng homocystein ban đầu.
• Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng can thiệp có đối chứng đánh giá hiệu quả của việc điều trị hạ homocystein máu (bổ sung acid folic, vitamin B6, B12) hoặc các thuốc cải thiện độ mềm mại thành mạch đối với tốc độ liền vết loét và giảm tỷ lệ cắt cụt chi ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Nội tiết - Đái tháo đường, Tim mạch và Phẫu thuật mạch máu: Luận án cung cấp các thông số thực tế, phương pháp kết hợp thăm dò không xâm lấn (CAVI, siêu âm Doppler) và xét nghiệm hóa sinh (Homocystein) để ứng dụng trực tiếp vào quy trình khám sàng lọc, chẩn đoán phân độ tổn thương và phân tầng nguy cơ loét bàn chân.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Nội khoa: Luận án là tài liệu tham khảo chuẩn mực về cấu trúc, phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang có đối chứng, cách xử lý số liệu tương quan đa biến, phân tích đường cong ROC cũng như kỹ thuật tổng quan y văn chuyên sâu.
• Đối với các nhà quản lý y tế và xây dựng hướng dẫn lâm sàng: Cung cấp cơ sở khoa học để xem xét bổ sung các danh mục kỹ thuật đo độ xơ vữa động mạch không xâm lấn vào hướng dẫn quản lý toàn diện bệnh đái tháo đường tại các cơ sở y tế chuyên khoa.

Câu hỏi thường gặp

1. Chỉ số CAVI khác biệt như thế nào so với phương pháp đo vận tốc sóng mạch (PWV) truyền thống?
Chỉ số CAVI được phát triển dựa trên thông số độ cứng $\beta$ của Hayashi và phương trình Bramwell-Hill. Điểm khác biệt mấu chốt là thuật toán tính toán của máy đo CAVI đã loại trừ hoàn toàn sự tác động của huyết áp tức thời tại thời điểm đo, giúp kết quả phản ánh chính xác độ cứng nội tại của toàn bộ trục động mạch từ quai động mạch chủ đến cổ chân, không bị dao động theo huyết áp như PWV.

2. Nồng độ Homocystein huyết tương tham gia vào cơ chế gây xơ vữa mạch máu và loét bàn chân bằng con đường nào?
Homocystein tự oxy hóa trong máu sinh ra các gốc oxy hóa tự do ($H_2O_2$, superoxide), làm suy giảm tổng hợp Nitric Oxide (NO), gây tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu. Đồng thời, homocystein thúc đẩy quá trình oxy hóa LDL-C tạo tế bào bọt, kích thích tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch và hoạt hóa các yếu tố đông máu dẫn tới xơ vữa huyết khối, giảm lưu lượng máu nuôi dưỡng chi dưới và làm chậm quá trình liền vết thương.

3. Đối tượng nghiên cứu của luận án gồm những nhóm nào và được thu thập tại đâu?
Nghiên cứu được thực hiện trên 401 đối tượng tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương (từ 11/2014 đến 12/2021), chia thành 3 nhóm: 176 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có biến chứng loét bàn chân (Khoa Chăm sóc Bàn chân), 178 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không có loét bàn chân (Khoa Điều trị yêu cầu) và 47 người trưởng thành khỏe mạnh không mắc ĐTĐ và tăng huyết áp làm nhóm chứng.

4. Luận án sử dụng những công cụ, thiết bị chính nào để thu thập các chỉ số thăm dò cận lâm sàng?
Nghiên cứu sử dụng máy đo xơ vữa tự động VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi) để đo chỉ số CAVI, hệ thống máy miễn dịch tự động IMMULITE 2000 (Siemens) để định lượng nồng độ homocystein huyết tương, và máy siêu âm Doppler màu Philips HD 11 XE để khảo sát độ dày nội trung mạc (IMT) cũng như tình trạng xơ vữa tắc mạch chi dưới.

5. Thang điểm nào được tác giả sử dụng để đánh giá và phân loại mức độ nặng của tổn thương loét bàn chân?
Tác giả sử dụng hệ thống phân loại Meggitt - Wagner gồm 6 mức độ tổn thương (từ Độ 0: không có vết thương hở, biến dạng chân; Độ 1: loét nông; Độ 2: loét sâu đến gân/khớp; Độ 3: loét sâu kèm viêm xương/áp xe; Độ 4: hoại tử khu trú ngón chân/tiền bàn chân; đến Độ 5: hoại tử toàn bộ bàn chân).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Bùi Thế Long là công trình nghiên cứu chuyên sâu, giải quyết thỏa đáng hai mục tiêu khoa học về khảo sát chỉ số tim - cổ chân (CAVI) và nồng độ homocystein huyết tương ở người bệnh đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân tại Việt Nam. Các kết quả thực nghiệm trên 401 đối tượng đã chứng minh chỉ số CAVI và nồng độ homocystein ở nhóm có biến chứng loét bàn chân tăng cao rõ rệt và tương quan chặt chẽ với tổn thương dày nội trung mạc, xơ vữa tắc mạch chi dưới trên siêu âm Doppler cũng như phân độ nặng theo thang điểm Wagner. Công trình cung cấp cơ sở khoa học xác đáng cho việc ứng dụng phối hợp đo CAVI và xét nghiệm homocystein trong thực hành lâm sàng nhằm phát hiện sớm tổn thương mạch máu, phân tầng nguy cơ và tối ưu hóa chiến lược điều trị phòng ngừa biến chứng cắt cụt chi ở bệnh nhân đái tháo đường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Chỉ số Tim – cổ chân (CAVI) ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có loét bàn chân 1. Biến chứng mạch máu mạn tính do bệnh đái tháo đường típ 2 Biến chứng của bệnh ĐTĐ típ 2 diễn tiến từ từ trong khoảng thời gian dài và tác động lên rất nhiều cơ quan như tim, mạch máu, mắt, thần kinh và thận, có thể gây tàn phế và thậm chí đe dọa đến tính mạng. Theo UKPDS 33, 50% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã có biến chứng tại thời điểm được chẩn đoán [13].

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU Biến chứng mạch máu lớn Biến chứng mạch máu nhỏ Bệnh Bệnh Bệnh mạch Bệnh Bệnh Bệnh thần mạch mạch não ngoại vi kinh võng mạc thận vành Sơ đồ 1. Các biến chứng mạch máu do đái tháo đường *Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khê (2007) [14] 1. Biến chứng mạch máu lớn ĐTĐ làm tăng tỷ lệ mắc và chết do bệnh lý tim mạch. Nguyên nhân chính gây tử vong trong ĐTĐ típ 2 là bệnh lý mạch máu lớn [14].

Bệnh động mạch vành luan an 4 Cơn đau thắt ngực: có thể là con ĐTN điển hình hoặc đau ngực thoáng qua hoặc chỉ có biểu hiện mệt mỏi. Nhồi máu cơ tim (NMCT): triệu chứng đau ngực có thể không điển hình, thường ít hoặc không đau ngực, có khi chỉ tình cờ phát hiện dấu hiệu NMCT cũ trên điện tim. Đặc điểm tổn thương động mạch vành (ĐMV) ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 là gây hẹp vừa phải nhưng lan toả và phức tạp, với hệ thống tuần hoàn bàng hệ nghèo nàn [14], [15]. Bệnh mạch máu não Xơ vữa động mạch não, cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nặng nề với nhiều đoạn hẹp dài.

Tiến triển của bệnh mạch máu não ở bệnh nhân ĐTĐ có thể âm thầm, các mảng xơ vữa làm giảm dần lưu lượng tuần hoàn não đưa đến giảm trí nhớ, cơn thiếu máu não thoáng qua, nặng hơn là tắc mạch (hay gặp thể nhồi máu não ổ khuyết), xuất huyết não. Đột quỵ ở những bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương thần kinh nặng hơn, tử vong nhiều hơn, nguy cơ tái phát cao hơn và tiên lượng lâu dài xấu hơn [14]. Bệnh mạch máu ngoại vi chi dưới Tổn thương mạch máu chi dưới điển hình là tổn thương kiểu Monckeberg, là tổn thương do calci hóa lớp áo giữa của thành mạch kích thước trung bình, biểu hiện lâm sàng bằng các triệu chứng: đau cách hồi, đau chi tư thế nằm, chân lạnh, tím đỏ ở phần dưới, động mạch mu chân yếu hoặc không bắt được, teo các cơ liên đốt, cuối cùng là loét, hoại tử. Trên lâm sàng có 2 thể: tổn thương bàn chân do bệnh lý thần kinh đơn thuần và do kết hợp giữa bệnh lý thần kinh với bệnh mạch máu gây thiếu máu [14].

Biến chứng vi mạch Bênh ̣ võng mạc đái tháo đường Nguyên nhân chính gây mù lòa. Gồm 2 giai đoạn: bê ̣nh lý võng mạc đái tháo đường không tăng sinh và bê ̣nh lý võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Lượng glucose máu trong mạch máu cao khiến cho những mạch máu luan an 5 nhỏ tại võng mạc bị nghẽn, có thể bị vỡ gây tấy đỏ, sưng gây ra tổn thương mắt (bệnh võng mạc do ĐTĐ típ 2). Ngoài biến chứng vi mạch võng mạc, tại mắt còn có các biến chứng như: rối loạn chiết quang, rối loạn màu sắc, đục thuỷ tinh thể, viêm thần kinh thị, liê ̣t cơ vâ ̣n nhãn, glaucome [16].

Bênh ̣ vi mạch thâṇ đái tháo đường Thường xảy ra đồng thời với bê ̣nh lý võng mạc, là nguyên nhân hàng đầu suy thâ ̣n mạn. Lượng glucose máu cao trong máu gây tổn thương tế bào vi mạch thận, làm giảm chức năng lọc, bài tiết nước tiểu của thận. Bệnh nặng dẫn đến suy thận và huỷ hoại chức năng của thận. Triê ̣u chứng ưu thế ở giai đoạn sớm là proteine niê ̣u xuất hiê ̣n sau 10-15 năm khởi bê ̣nh đái tháo đường, mà biểu hiê ̣u giai đoạn đầu là albumine niê ̣u vi thể [2].

Biến chứng thần kinh đái tháo đường Chẩn đoán bê ̣nh lý thần kinh đái tháo đường là mô ̣t chẩn đoán loại trừ. Bê ̣nh lý thần kinh cảm giác cấp tính: xảy ra sau 1 thời gian kiểm soát chuyển hóa kém hay do thay đổi đô ̣t ngô ̣t kiểm soát glucose máu. Bê ̣nh lý đa dây thần kinh vâ ̣n đô ̣ng - cảm giác mạn tính thường gă ̣p nhất, lớn hơn 50% trường hợp. Đóng vai trò chủ yếu trong bê ̣nh sinh loét bàn chân ĐTĐ.

Biểu hiê ̣u lâm sàng chủ yếu cảm giác bỏng, cảm giác châm chích, cảm giác điê ̣n giâ ̣t, dị cảm, tăng cảm giác đau và cảm giác đau sâu. Ngoài ra thường phối hợp các dấu hiê ̣u rối loạn thần kinh tự đô ̣ng ở ngoại biên: bàn chân lạnh hay nóng, đôi lúc tĩnh mạch mu chân giãn, da khô, nốt chai ở vùng tì đè. Bê ̣nh lý mô ̣t dây thần kinh thường ít gă ̣p, khởi phát đô ̣t ngô ̣t. Tổn thương thần kinh giữa (5,8%), thần kinh trụ (2,1%), thần kinh quay (0,6%), thần kinh mác chung.

Tổn thương thần kinh sọ rất hiếm gă ̣p (0,05%) [2]. Biến chứng loét bàn chân ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 Trong các biến chứng mạn tính thì bệnh lý bàn chân ĐTĐ là một trong những biến chứng nặng nề và nguy hiểm. Dựa trên các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ hiện mắc loét bàn chân do ĐTĐ hàng năm trên thế giới dao động từ 4% đến luan an 6 10%. Các nghiên cứu đã cho thấy khoảng 25% bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ phát triển vết loét bàn chân trong suốt cuộc đời của họ [17].

Loét bàn chân là những tổn thương loét nằm phía dưới hai mắt cá chân. Tổn thương loét là những tổn thương phá vỡ toàn bộ cấu trúc da bao gồm lớp biểu bì, hạ bì và lớp dưới da. Những tổn thương dạng phỏng nước, nấm da không được gọi là loét [18]. Cơ chế bệnh sinh hình thành tổn thương loét bàn chân do đái tháo đường: Được chia thành 5 yếu tố chính 1.

Biến chứng thần kinh ngoại vi 2. Bệnh động mạch ngoại vi 3. Nhiễm trùng bàn chân 4. Hạn chế vận động khớp 5.

Yếu tố ngoại sinh: giày dép, vệ sinh và chăm sóc bàn chân. Cơ chế bệnh sinh bệnh lý bàn chân đái tháo đường * Nguồn: Đỗ Trung Quân (2006) [19] luan an 7 Biến chứng thần kinh ngoại vi Biến chứng thần kinh cảm giác ngoại vi: gần 58% bệnh nhân ĐTĐ có biểu hiện của BCTK cảm giác ngoại vi, khoảng 82% các trường hợp LBC do ĐTĐ có BCTK cảm giác ngoại vi đi kèm. Khi LBC có BCTK cảm giác đi kèm, bệnh nhân tiếp tục đi đứng có thể làm cho vết loét tổn thương nặng hơn. Mất cảm giác nhiệt còn là nguyên nhân gây ra những tổn thương ở bàn chân như bỏng nhiệt, bỏng hoá chất.

BCTK cảm giác ngoại vi là một yếu tố quan trọng trong việc hình thành và thúc đẩy vết thương tiến triển nặng hơn [20]. Biến chứng thần kinh vận động ngoại vi: teo hệ thống các cơ gian cốt và hệ thống các cơ nhỏ ở bàn chân, làm thay đổi cấu trúc giải phẫu và chức năng của bàn chân và khớp. Teo cơ gian cốt làm bệnh nhân khó đứng vững, mất thăng bằng khi đi lại và gây ra các biến dạng bàn chân như tật ngón cái vẹo ngoài, ngón chân hình vuốt. BCTK vận động gây ra những thay đổi về hình thái cấu trúc bàn chân như vòm bàn chân cao, teo lớp mỡ dưới da.

Thay đổi này làm giảm khả năng chống sốc của bàn chân, dẫn tới gan bàn chân bị gia tăng áp lực gây ra các vi chấn thương và gây ra loét [21]. Biến chứng thần kinh tự động ngoại vi: Biến chứng thần kinh tự động làm giảm sự chi phối của rễ thần kinh tự động đến các tuyến mồ hôi chi phối, gây khô da và giảm khả năng đàn hồi, đặc biệt từ 1/3 giữa cẳng chân trở xuống. Da khô và cứng gây ra nứt kẽ, rách da, tổ chức chai sẽ hình thành xung quanh tổ chức tổn thương. Bệnh động mạch ngoại vi Bệnh động mạch ngoại vi là tình trạng hẹp do xơ vữa động mạch hoặc tắc hoàn toàn các động mạch chi dưới gây giảm tưới máu cơ và các bộ phận liên quan (da, thần kinh) phía hạ lưu.

Bênh diễn biến kéo dài qua nhiều giai đoạn, hậu quả là chân bị thiếu máu với biểu hiện ban đầu bằng rối loạn chức năng, sau tiến đến thiếu máu nuôi dưỡng trầm trọng gây loét và hoại tử chi. Quá trình xơ vữa động mạch, huyết khối ảnh hưởng đến tất cả các mạch máu ngoại biên của người ĐTĐ: động mạch bị xơ vữa sớm, lan tỏa luan an 8 nặng nề hơn người không ĐTĐ. Chuyển hóa bất thường trong ĐTĐ làm thay đổi chức năng – cấu trúc động mạch (thành động mạch cứng, thể tích dòng máu giảm, mảng xơ vữa phát triển dọc chiều dài mạch máu). Rối loạn chuyển hóa glucose máu là yếu tố thúc đẩy xơ vữa động mạch.

Trong máu của bệnh nhân ĐTĐ có sự gia tăng bất thường yếu tố protein C phản ứng (CRP), một yếu tố gây viêm có vai trò rất quan trọng trong sự hình thành các mảng xơ vữa. CRP gây tác dụng ức chế tổng hợp và làm giảm hoạt tính sinh học của nitric oxide (NO) nội mô. Chính sự rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh nhân ĐTĐ làm tăng tính nhạy cảm của động mạch đối với tình trạng vữa xơ. Cùng với sự sụt giảm nồng độ NO, ĐTĐ còn làm tăng nồng độ các chất gây co mạch như endothelin - 1, làm tăng hoạt tính của protein kinase C (PKC), nuclear factor kappa B (NFK-B) dẫn tới tăng trương lực thành mạch, phì đại tế bào cơ trơn thành mạch, thúc đẩy quá trình xơ vữa.

Không những vậy, tình trạng tăng hoạt tính PKC, tăng tổng hợp PAI-1 (plasminogen activator inhibitor - 1) - yếu tố gây ức chế ly giải plasmin từ plasminogen, giảm nồng độ NO do bệnh ĐTĐ đã làm tiểu cầu tăng bộc lộ các receptor glycoprotein Ib, IIb/IIIa, làm tăng nguy cơ hình thành cục máu đông. Ngoài ra, ĐTĐ còn làm tăng nguy cơ đông máu do làm tăng bộc lộ yếu tố mô, giảm yếu tố kháng đông như antithrombin III [22]. Thêm vào đó, bệnh tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá là những yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ xuất hiện và trầm trọng thêm tổn thương hệ ĐMNV. Hậu quả dẫn tới giảm tưới máu nuôi dưỡng hai bàn chân, dẫn tới lớp da bảo vệ bàn chân dễ bị tổn thương trước các lực sinh cơ học tác động vào bàn chân, làm vết loét khó liền và làm giảm hệ thống miễn dịch tại chỗ.