CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ XƠ VỮA Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI LỌC MÁU CHU KỲ. Xơ vữa động mạch, các yếu tố nguy cơ, bệnh lý của xơ vữa động mạch. - Cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch.
Xơ vữa động mạch là bệnh lý cơ bản phổ biến nhất của bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi và bệnh mạch máu não [21],[22],[23]. Sự tích tụ mạn tính của các mảng tắc mạch ở lớp nội mô dưới nội mô của các động mạch lớn và trung bình dẫn đến hẹp đáng kể, hạn chế lưu lượng máu và gây ra tình trạng thiếu oxy tổ chức. Các biến chứng phổ biến nhất như nhồi máu cơ tim và đột quỵ, là do tắc mạch huyết khối tự phát và là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trên toàn thế giới [21]. Theo truyền thống, xơ vữa động mạch được coi là một bệnh tích trữ cholesterol gây ra bởi sự lưu giữ các lipoprotein bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp (Low Density Lipoproteins: LDL) trong thành động mạch.
Quá trình này dẫn đến sự phát triển liên tục của thâm nhiễm chất béo giàu bạch cầu viêm. Mức độ cholesterol trong huyết tương, cholesterol LDL và apolipoprotein, bao gồm Apolipoprotein B (ApoB), có mối liên quan chặt chẽ với xơ vữa động mạch [24],[25],[26]. Bên cạnh đó, xơ vữa động mạch đi kèm với phản ứng viêm mạn tính, có hiện tượng thu hút tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng vào mảng xơ vữa động mạch [21], một số trong số chúng nhận ra ApoB, protein cốt lõi của các hạt LDL. Như vậy, xơ vữa động mạch là một bệnh viêm mạn tính có thành phần tự miễn dịch [21].
Đáp ứng tự miễn dịch này được ghi nhận tốt nhất về mặt lâm sàng bởi các kháng thể chống lại LDL và các kháng nguyên xơ vữa động mạch khác, được tìm thấy ở tất cả bệnh nhân. Trong nhiều nghiên cứu, các kháng thể ‘tự nhiên’ có ái lực thấp chống lại các biểu mô oxy hóa trong LDL có tương quan nghịch với xơ vữa động mạch, 4 trong khi các kháng thể có ái lực cao do các tế bào huyết tương sản xuất IgG tiết ra có tương quan thuận với nhau [27]. Xơ vữa động mạch có những yếu tố gây bệnh và bảo vệ (Sơ đồ 1.1), điều này làm cơ sở hạn chế quá trình vữa xơ động mạch [28]. Các yếu tố nguy cơ và bảo vệ xơ vữa động mạch *Nguồn: Theo Lechner K.
và cộng sự. Rối loạn chức năng tế bào nội mô liên quan đến việc phân bố lại các bạch cầu đơn nhân từ máu vào tổ chức, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào và biến đổi lipoprotein thành tế bào bọt (dấu hiệu của tổn thương vệt mỡ sớm); các chemokine và các yếu tố tăng trưởng được tạo bởi nội mô hoạt hóa và đại thực bào sau đó tác động lên các tế bào cơ trơn lân cận, tiếp theo là sự tăng sinh và tổng hợp các thành phần chất nền ngoại bào tạo ra mảng xơ cơ (Hình 1. Quá trình tái tạo cấu trúc tiến triển của các tổn thương đang phát triển dẫn đến hình thành một nắp xơ, bên trên một lõi hoại tử, giàu lipid bao 5 gồm các lipoprotein bị oxy hóa, các tinh thể cholesterol và các mảnh vụn tế bào, và đi kèm với các mức độ khác nhau của quá trình tái tạo nền và vôi hóa. Các cạnh bên của những mảng phức tạp này chứa một lượng lớn tế bào viêm (đại thực bào và tế bào T hoạt hóa, tế bào T giết tự nhiên, tế bào đuôi gai), chúng hình thành viêm nội mô, và góp phần làm mất ổn định cấu trúc của mảng bám [30], [31],[32].
Ở mảng xơ vữa có quá trình ăn mòn hoặc vỡ mảng xơ vữa tuỳ theo phản ứng của cơ thể. Quá trình chuyển đổi này là hậu quả của quá trình apoptosis của tế bào nội mô, với sự bào mòn nội mô cục bộ và kích hoạt sự hình thành huyết khối. Sự ăn mòn bề mặt này thường xảy ra trên bề mặt của tổn thương có chứa nhiều tế bào cơ trơn và proteoglycan, nhưng ít đại thực bào, và đặc trưng là liên quan đến các vùng có dòng máu bị rối loạn. Các tổn thương xơ vữa ổn định, được đặc trưng bởi một nắp xơ dày, ít lipid và hàm lượng tế bào viêm, có thể dần dần xâm lấn vào lòng mạch gây ra các triệu chứng thiếu máu cục bộ, nhưng thường không gây ra các biến cố huyết khối.
Hoạt động tiền viêm của tế bào biểu mô *Nguồn: Theo Gimbrone M. và cộng sự. Mảng xơ vữa phức hợp thường có đặc tính xơ hoá và thiếu tính tăng cường tế bào ở những tổn thương ít tiến triển. Sự hiện diện hiếm hoi của các tế bào cơ trơn trong các cục xơ vữa tiến triển có lẽ do ưu thế của các chất trung gian như yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth factor β) hoặc interferon-γ (chúng ức chế sự tăng sinh của tế bào cơ trơn) và cũng do sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn.
Như vậy, trong thời gian phát triển của mảng xơ vữa, một sự cân bằng phức tạp giữa thu nhận và thải trừ các lipoprotein và bạch cầu, tăng sinh tế bào và chết tế bào, sự sản xuất của lưới ngoại bào và sự tái cấu trúc, sự canxi hoá và sự tăng sinh mạch quy định nên hình dạng của tổn thương. Ngoài ra, sự gắn kết giữa các yếu tố nguy cơ xơ vữa, viêm, sự thay đổi hành vi của chính các tế bào thành mạch máu và sự thâm nhiễm các bạch cầu là cơ sở bệnh sinh phức tạp của các tổn thương này [33],[34],[35]. Mảng xơ vữa có thể gây biến chứng hoặc tiến triển thành tổn thương lành sẹo ở thành mạch. - Bệnh lý của xơ vữa động mạch: Bệnh lý của xơ vữa động mạch liên quan đến sự ổn định của mảng xơ vữa [35],[36].
Các mảng xơ vữa động mạch có thể ổn định hoặc không ổn định. Các mảng xơ vữa ổn định thoái lui, tĩnh tại, hoặc phát triển chậm trong nhiều thập kỷ cho đến khi chúng có thể gây hẹp hoặc tắc mạch. Mảng xơ vữa không ổn định dễ bị bào mòn, nứt, vỡ gây huyết khối, tắc mạch và nhồi máu cấp tính kể cả thời gian dài trước khi gây hẹp mạch đáng kể. Đa phần các biến cố trên lâm sàng là do các mảng xơ vữa không ổn định, không gây 7 hẹp mạch nặng trên chụp mạch, do vậy ổn định mảng xơ vữa là một cách để giảm biến cố và tử vong.
Độ bền vững của lớp mũ xơ và khả năng kháng lại nứt vỡ của mảng xơ vữa phụ thuộc vào sự cân bằng giữa quá trình tích lũy và thoái hóa collagen. Nứt vỡ liên quan đến việc các đại thực bào được hoạt hóa trong mảng xơ vữa tiết ra các metalloproteinase, cathepsin và collagenase. Các enzyme này tiêu hóa lớp mũ xơ phủ trên mảng xơ vữa, đặc biệt ở vùng rìa là lớp mũ mỏng dần và vỡ [35],[36]. Các tế bào T trong mảng xơ vữa góp phần vào quá trình này qua bài tiết các cytokine.
Cytokine ức chế tế bào cơ trơn tổng hợp và tích tụ collagen, là các cơ chế làm bền vững mảng xơ vữa. Thành phần mảng xơ vữa tiếp xúc với dòng máu khi nứt vỡ sẽ gây ra nứt vỡ, yếu tố mô do đại thực bào tiết ra cũng thúc đẩy hình thành huyết khối. Một trong 5 kết quả sau có thể xảy ra: + Huyết khối được tổ chức hóa và hợp vào mảng xơ vữa, làm thay đổi hình thái mảng và khiến nó phát triển nhanh hơn. + Huyết khối có thể nhanh chóng làm tắc nghẽn mạch máu và đẩy nhanh biến cố nhồi máu cấp.
+ Huyết khối có thể bắn đi xa gây tắc mạch. + Máu tràn đầy mảng xơ vữa khiến nó phình to ra làm tắc mạch ngay lập tức. + Thành phần của mảng xơ vữa (thay vì huyết khối) có thể theo dòng máu đi xa gây tắc mạch phía xa. Sự ổn định của mảng xơ vữa phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm thành phần mảng xơ vữa (tỷ lệ tương đối của lipid, tế bào viêm, tế bào cơ, mô liên kết và huyết khối), sức căng của mũ xơ, kích thước và vị trí phần nhân, sự liên quan giữa dòng máu và kết cấu mảng xơ vữa.
Xuất huyết trong mảng xơ vữa là yếu tố quan trọng làm mảng xơ vữa ổn định trở thành không ổn định, do góp phần làm mảng xơ vữa phình ra nhanh và lắng đọng lipid. Nhìn 8 chung, các mảng xơ vữa không ổn định trong mạch vành có thành phần giàu đại thực bào, lõi lipid dày và mũ xơ mỏng. Chúng thường gây hẹp < 50% lòng mạch và vỡ một cách bất ngờ. Mảng xơ vữa mạch cảnh không ổn định có thành phần tương tự, tuy nhiên thường gây biến chứng do làm hẹp mạch nặng và tắc nghẽn hoặc lắng đọng huyết khối do tiểu cầu, vốn thường gây tắc mạch ở xa hơn là vỡ.
Các mảng xơ vữa nguy cơ thấp có mũ xơ dày và chứa ít lipid hơn, chúng thường gây hẹp trên > 50% lòng mạch và gây ra các bệnh lý mạch vành, não và mạch ngoại vi [37],[38],[39]. Hậu quả của nứt vỡ mảng xơ vữa mạch vành không chỉ phụ thuộc vào giải phẫu mảng xơ vữa mà còn tùy thuộc cân bằng tương đối giữa các hoạt động chống đông/tăng đông trong máu cũng như nguy cơ rối loạn nhịp của cơ tim. Với động mạch nói chung, có thể mảng xơ vữa sẽ bị canxi hoá, hậu quả gây hiện tượng cứng động mạch. - Các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch: Với mỗi người trong quá trình trưởng thành có những yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch chung bao gồm [40].
+ Tuổi: xơ vữa phát triển theo tuổi, với nam > 45 tuổi và nữ > 55 tuổi. + Giới: nam có khuynh hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ. Sau thời kỳ mãn kinh, nữ có tỷ lệ mắc bệnh tương tự nam. + Tiền sử gia đình: xơ vữa mạch thường gặp ở những thành viên cùng gia đình, tuy nhiên sự liên quan này chưa được biết rõ.
+ Tăng lipid máu: tăng cholesterol liên quan mật thiết với bệnh xơ vữa động mạch. Sự giảm cholesterol huyết tương, đặc biệt là LDL-cholesterol, làm giảm tỷ lệ bệnh mới mắc của bệnh mạch vành và làm chậm phát triển mảng xơ vữa. + Hút thuốc lá: có mối liên quan trực tiếp giữa số lượng thuốc lá, hút thường xuyên quá nhiều với nguy cơ bệnh tim mạch, thể hiện qua sự giảm HDL-cholesterol, tăng nồng độ LDL-cholesterol, co mạch. 9 + Tăng huyết áp: tăng cả trị số tối đa và tối thiểu làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch ở cả nam và nữ.
