ĐẶT VẤN ĐỀ Tỉ lệ mắc và tần suất bệnh đái tháo đường gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới đặc biệt là đái tháo đường týp 2. Bệnh đã trở thành một trong những vấn đề y tế hàng đầu cho tất cả các quốc gia, ở các nước đang phát triển bệnh được xếp vào nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm. Bệnh đái tháo đường đang là một vấn đề nan giải, là gánh nặng đối với sự phát triển kinh tế xã hội vì sự gia tăng và hậu quả nặng nề của bệnh, hàng năm nhân loại đã phải tiêu tốn hàng ngàn tỷ USD chi phí trực tiếp cho bệnh [2]. Đái tháo đường làm tổn thương nhiều cơ quan và gây ra rất nhiều biến chứng khác nhau cho bệnh nhân.
Nghiên cứu cho thấy, nếu không được quản lý, điều trị và phòng bệnh kịp thời thì bệnh nhân đái tháo đường rất dễ bị các biến chứng như: 44% người bệnh đái tháo đường bị biến chứng thần kinh, 71% biến chứng về thận, 8% bị biến chứng mắt mờ. Tổn thương thận hay còn gọi là bệnh thận mạn do đái tháo đường là một biến chứng nguy hiểm và thường gặp, bệnh được xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ, là nguyên nhân dẫn đến suy thận mãn tính trong đó suy thận mãn tính giai đoạn cuối do đái tháo đường týp 2 là nguyên nhân hàng đầu phải áp dụng biện pháp điều trị thay thế. Bệnh được chẩn đoán bằng sự xuất hiện sự tăng bài xuất albumin nước tiểu, sự giảm mức lọc cầu thận hoặc các biểu hiện khác của tổn thương thận [34]. Bilirubin toàn phần huyết tương là sản phẩm của quá trình chuyển hóa nhân hem ở người.
Các nghiên cứu đã chứng minh sự biến đổi nồng độ bilirubin toàn phần huyết tương làm giảm nguy cơ huyết áp cao; bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tính. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết tương máu còn là yếu tố nguy cơ dẫn đến bệnh động mạch ngoại vi. Nhiều bằng chứng cho thấy bilirubin toàn phần huyết tương có thể có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2. Stress oxy 2 hóa là một đóng góp chính trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng đái tháo đường và bilirubin đã được chứng minh là có tác dụng chống oxy hóa.
Khi bilirubin hoạt động như một chất chống oxy hóa, đó là hướng vào biliverdin. Vì bilirubin hòa tan trong lipid nó có thể bảo vệ các tế bào chống lại sự peroxy hóa lipid. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng bilirubin toàn phần huyết tương có thể đóng vai trò nhân quả trong sự phát triển hội chứng chuyển hóa cũng như đái tháo đường. Mặt khác bilirubin toàn phần huyết tương cũng là một trong những mắt xích quan trọng trong vòng xoắn bệnh lý thận, là nguyên nhân của quá trình suy thận mạn [29].
Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy rối loạn bilirubin toàn phần huyết tương máu, lipoprotein máu, thiếu máu, tăng huyết áp. có mối liên quan chặt chẽ với nhau và là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự phát triển của bệnh thận mạn cũng như các biến chứng nguy hiểm ở bệnh nhân suy thận mạn [36], [42]. Để hiểu rõ hơn mối liên quan giữa bilirubin toàn phần huyết tương, đái tháo đường và bệnh thận chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu: 1. Mô tả nồng độ bilirubin toàn phần huyết tương và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Nội tiết Ttrung ương.
Phân tích mối liên quan giữa nồng độ bilirubin toàn phần huyết tương và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với mức độ tổn thương thận ở các đối tượng trên. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Đặc điểm chung bệnh thận do đái thái đƣờng Bệnh thận do đái tháo đường là bệnh lý tổn thương thận thứ phát do đái tháo đường. Biểu hiện lâm sàng bao gồm triệu chứng của bệnh đái tháo đường đi trước, sau một thời gian xuất hiện thêm triệu chứng của bệnh thận.
Tổn thương mô bệnh học thận đặc trưng bởi tích lũy các chất rỉ và tạo thành hình hạch ở cầu thận, dẫn tới hyalin hóa và xơ hóa cầu thận. Tiến triển của bệnh thận phụ thuộc vào mức độ kiểm soát huyết áp, glucose máu, lipid máu. Tổn thương thận do ĐTĐ là biến chứng gặp với tỉ lệ cao, từ 20 đến 40% tùy theo từng đối tượng nghiên cứu. Tỉ lệ bệnh nhân tiến triển từ không có albumin niệu sang thể có albumin niệu vào khoảng 2,0%/năm; tỉ lệ bệnh nhân chuyển từ microalbumin niệu (MAU) sang marcroalbumin niệu (MAC) là 2,5%/năm; tỉ lệ bệnh nhân chuyển từ MAU sang suy thận trung bình 2%/năm.
Tốc độ tiến triển của giảm mức lọc cầu thận (MLCT) từ 2 – 20 ml/phút/năm, trung bình vào khoảng 12 ml/phút/năm. Hậu quả cuối cùng là suy thận mạn tính giai đoạn cuối, làm gia tăng tỉ lệ bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do ĐTĐ nhất là ở các nước phát triển. Theo thống kê năm 2012 ở Hoa Kỳ tỉ lệ bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối do ĐTĐ là trên 40% [40]. Tại Việt Nam, một số công bố kết quả nghiên cứu trên các đối tượng khác nhau cho thấy tỉ lệ biến chứng thận cũng ở mức cao 22,7 – 38,9% [14], [23].
Biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ thường đi kèm với các biến chứng mạn tính khác bởi nó là hậu quả tổn thương lan tỏa hệ thống mạch máu lớn và mạch máu nhỏ ở bệnh nhân ĐTĐ. Suy chức năng thận làm gia tăng rối loạn nội môi, trầm trọng thêm rối loạn chuyển hóa trong cơ thể người bệnh, làm tăng nặng các biến chứng khác, tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ [22]. Cơ chế bệnh sinh biến chứng thận do đái tháo đường Sinh bệnh học bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bao gồm 3 yếu tố chủ yếu, đó là sự thay đổi huyết động, rối loạn chuyển hóa một số chất và ảnh hưởng của yếu tố gen [38]. Rối loạn huyết động Sự thay đổi huyết động bao gồm huyết động hệ thống và huyết động tại thận đều là các yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ.
THA thường xuất hiện trước khi giảm MLCT và là yếu tố làm tăng tỉ lệ tiến triển bệnh thận. THA hệ thống chủ yếu do tăng nồng độ của angiotensin 2, có tác dụng co mạch. Các thụ cảm thể tiếp nhận angiotensin 2 phân bố tại động mạch đi của cầu thận nhiều hơn so với động mạch đến, do đó khi angiotensin gắn vào các thụ thể tại động mạch đi nhiều hơn sẽ gây co động mạch đi của cầu thận. Hậu quả của tình trạng trên là gây tăng áp lực trong cầu thận, làm màng nền cầu thận dày hơn, thải nhiều albumin ra nước tiểu.
Đây là cơ chế huyết động quan trọng gây tổn thương thận. Tăng MLCT là một chỉ điểm cho sự xuất hiện MAU độc lập với HbA1c. Tăng MLCT xảy ra ở giai đoạn rất sớm khi có THA do hoạt hóa thần kinh giao cảm. Tăng tính thấm màng nền cầu thận cũng như tăng MLCT là do giảm sức cản của các tiểu động mạch thận.
Sự thay đổi này xảy ra do ảnh hưởng của cơ chế tự điều hòa áp lực bên trong cầu thận bởi các cytokin như prostanoid, nitric oxide, yếu tố tăng sinh nội mạc mạch máu, hệ renin- angiotensin- aldosterol đặc biệt là angiotensin 2. Những thay đổi về huyết động tạo điều kiện thoát albumin ra khỏi mao mạch cầu thận, tăng sản xuất chất mầm tế bào gian mạch làm màng đáy cầu thận dày lên, gây tổn thương tế bào đáy có chân ở mặt ngoài màng đáy cầu thận. Rối loạn chuyển hóa Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ là kết quả tác động của nhiều yếu tố bao gồm: sự nhiễm độc glucose, quá trình glycat hóa protein, sự tích tụ 5 các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa muộn, sự gia tăng hoạt động qua con đường chuyển hóa polyol và hexosamin gây ra sự dư thừa quá mức các phân tử phản ứng với oxygen. Chính các phân tử này kích hoạt trở lại các con đường chuyển hóa không bình thường đã nêu trên gây ra vòng xoắn bệnh lý.
Glucose có tác dụng kích thích một số phân tử có vai trò như phát tín hiệu: protein-kinase C, diacyl-glycerol, mitogenic kinase, các yếu tố sao chép làm gia tăng áp lực trong cầu thận, kích hoạt bệnh thận do ĐTĐ [38]. Các yếu tố tăng trưởng cũng liên quan đến cơ chế sinh bệnh học tổn thương thận do ĐTĐ. Các yếu tố tăng trưởng bao gồm TGF- ß1, yếu tố tăng trưởng mô liên kết (connective tissue growth factors) có tác dụng gây xơ hóa khoảng kẽ và gian bào. Hormon tăng trưởng GH và insulin like growth factors 1 (ILGF-1) làm tăng MLCT và phì đại cầu thận.
Nồng độ VEGF- vascular endothelial growth factor trong máu nói chung và trong mao mạch cầu thận nói riêng gia tăng càng làm tăng nguy cơ xuất hiện và tiến triển bệnh thận do ĐTĐ. Angiotensin 2 ngoài tác dụng gây rối loạn huyết động còn kích thích tăng sinh tế bào gian mạch làm tích lũy và phì đại chất mầm của khoang gian bào. Khi tiểu động mạch cầu thận bị co thắt dẫn đến tăng áp lực mao mạch cầu thận, kích thích các thụ thể áp lực, tăng tiết TGF-b1 và fibronectin là những chất có tác dụng tăng sinh tổ chức liên kết khoảng kẽ và thâm nhập đại thực bào vào khoảng kẽ. Hormon tuyến cận giáp có tác dụng phân bào tại thận.
Trong bệnh ĐTĐ có sự gia tăng parathyroid hormon related protein (PTHrP) qua trung gian receptor PTH1. Tăng glucose và angiotensin 2 làm tăng PTHrP thông qua thụ thể PTH 1 do đó làm tăng PTH [38]. Vitamin D cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ. Chất 1,25 dihydroxy vitamin D3 ngăn cản quá trình sản xuất fibrinectin và collagen N protein do tăng glucose gây ra.
Vitamin D3 còn ngăn chặn protein ức chế đại thực bào - MIP1 (macrophage inhibitor protein 1), renin- angiotensin, TGF- ß1 của tế bào gian mạch và tế bào cạnh cầu thận. Ở bệnh 6 nhân ĐTĐ khi đã có tổn thương thận (nhất là khi đã có suy thận mạn tính) sẽ giảm nồng độ vitamin D3 do đó các tác dụng ức chế kể trên sẽ không xảy ra. Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy ion magnesium đóng vai trò trong việc xuất hiện các biến chứng nói chung và biến chứng thận do ĐTĐ nói riêng. Nếu thiếu magnesium gây rối loạn chức năng nội mạc, viêm, giảm đáp ứng với stress oxy hóa, hậu quả là gia tăng vữa xơ động mạch.
Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có khoảng 1/3 trường hợp giảm nồng độ magnesium trong máu do tăng đào thải qua thận.