Luận án Tiến sĩ: Tỷ lệ nhiễm HPV, yếu tố liên quan và điều trị tổn thương cổ tử cung

Giới thiệu tổng quan một luận án tiến sĩ tiêu biểu, bao gồm mục tiêu nghiên cứu, phương pháp luận và những đóng góp khoa học mới. Đây là tài liệu tham khảo

• Tác giả: Lâm Đức Tâm
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Vũ Quốc Huy
• Trường học: Đại học Y - Dược Huế
• Chuyên ngành: Phụ Khoa
• Đề tài: Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Human Papilloma virus, một số yếu tố liên quan và kết quả điều trị các tổn thương cổ tử cung ở phụ nữ thành phố Cần Thơ
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Huế

Tóm tắt

I. Tổng quan về nhiễm HPV và tổn thương cổ tử cung

Human Papilloma Virus (HPV) là nhóm virus DNA có hơn 200 type khác nhau. Trong đó, HPV type 16 và 18 chiếm khoảng 70% các trường hợp ung thư cổ tử cung. Nhiễm HPV là bệnh lây truyền qua đường tình dục phổ biến nhất trên thế giới. Phần lớn phụ nữ nhiễm HPV tự đào thải virus trong vòng 1-2 năm. Tuy nhiên, một số trường hợp nhiễm HPV dai dẳng dẫn đến tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung. Tổn thương cổ tử cung bao gồm các mức độ từ CIN I, CIN II đến CIN III. Tại Việt Nam, ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ hai trong các bệnh ung thư ở phụ nữ. Nghiên cứu tại Cần Thơ năm 2017 đã ghi nhận tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ thành phố này. Việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của HPV giúp xây dựng chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả.

1.1. Cơ chế sinh bệnh của HPV trên cổ tử cung

HPV xâm nhập tế bào biểu mô cổ tử cung qua các vết thương vi thể tại vùng chuyển tiếp. Virus sử dụng bộ máy nhân bản của tế bào chủ để sinh sản. Protein E6 và E7 của HPV type nguy cơ cao có khả năng bất hoạt protein ức chế khối u p53 và Rb. Quá trình này dẫn đến mất kiểm soát chu kỳ tế bào. Biểu mô cổ tử cung trải qua các giai đoạn tăng sản, loạn sản rồi tân sinh trong biểu mô. Từ CIN I đến CIN III, mức độ bất thường tế bào tăng dần theo thời gian.

1.2. Phân loại các tổn thương cổ tử cung

II. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến nhiễm HPV ở phụ nữ

Nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến nhiễm HPV đã được xác định. Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục sớm làm tăng nguy cơ nhiễm HPV. Số bạn tình nhiều hơn cũng làm tăng khả năng tiếp xúc với virus. Tình trạng vệ sinh sinh dục kém tạo điều kiện cho virus phát triển. Viêm sinh dục kéo dài được xem là yếu tố nguy cơ tổn thương cổ tử cung cao. Phụ nữ hút thuốc lá có nguy cơ tăng 1,87 lần so với người không hút. Sử dụng dụng cụ tử cung cũng có thể ảnh hưởng đến tổn thương tiền ung thư. Thuốc tránh thai nội tiết sử dụng trên 5 năm liên tục tăng nguy cơ ung thư cổ tử cung. Số lần sinh đẻ nhiều cũng là yếu tố nguy cơ đáng kể. Hệ miễn dịch suy giảm làm giảm khả năng đào thải HPV tự nhiên.

2.1. Yếu tố liên quan đến hành vi tình dục

Tuổi bắt đầu quan hệ tình dục trước 18 tuổi tăng nguy cơ nhiễm HPV đáng kể. Số bạn tình từ hai người trở lên làm tăng gấp ba lần nguy cơ nhiễm virus. Bạn tình có nhiều bạn tình khác cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng. Sử dụng bao cao su có tác dụng bảo vệ một phần nhưng không loại bỏ hoàn toàn nguy cơ. Lịch sử mắc bệnh lây truyền qua đường tình dục khác cũng làm tăng khả năng nhiễm HPV. Phụ nữ có chồng hoặc bạn tình nhiễm HPV có nguy cơ lây nhiễm cao.

2.2. Yếu tố liên quan đến tình trạng sức khỏe và sản phụ khoa

Tình trạng viêm nhiễm cổ tử cung và âm đạo kéo dài tăng nguy cơ ung thư cổ tử cung. Yếu tố lây nhiễm tồn tại trong âm đạo tạo điều kiện thuận lợi cho tân sinh biểu mô. Tỷ lệ nhiễm HPV tăng trên 35% ở phụ nữ có viêm cổ tử cung. Số lần sinh đẻ nhiều làm tăng nguy cơ tổn thương do chấn thương cơ học. Phụ nữ suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV có nguy cơ tiến triển nhanh hơn. Sử dụng thuốc tránh thai nội tiết trên 5 năm cần được theo dõi sát.

III. Phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung bằng áp lạnh

Áp lạnh là phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung được áp dụng rộng rãi. Phương pháp này sử dụng khí nitơ oxide hoặc carbon dioxide làm đông lạnh mô bệnh. Nhiệt độ áp lạnh đạt -89°C, tiêu diệt tế bào bất thường bằng cơ chế đông lạnh và tan băng. Áp lạnh được chỉ định cho tổn thương CIN I, CIN II diện tích nhỏ. Thủ thuật thực hiện nhanh, thường kéo dài 3-5 phút. Tại Thái Lan, 83,2% phụ nữ tái khám chủ động sau điều trị. Tỷ lệ thành công ở CIN I đạt 94%, CIN II đạt 92% theo phân tích tổng quan. Biến chứng chủ yếu là đau nhẹ khi thực hiện thủ thuật và tiết dịch âm đạo. Rất ít trường hợp chảy máu, nhiễm trùng hoặc đau mạn tính. Áp lạnh là phương pháp chi phí thấp, phù hợp với các nước đang phát triển.

3.1. Quy trình thực hiện và hiệu quả điều trị

Quy trình áp lạnh bắt đầu bằng xác định vùng tổn thương qua soi cổ tử cung hoặc VIA. Đầu dò áp lạnh được đặt úp sát bề mặt tổn thương. Thời gian đông lạnh tiêu chuẩn là 3 phút, sau đó tan băng 5 phút. Có thể lặp lại chu kỳ đông lạnh lần hai để tăng hiệu quả. Nghiên cứu tại Ấn Độ ghi nhận tỷ lệ thành công 81,4% với CIN I. Với CIN II-III, tỷ lệ thành công đạt 70,2%. Phụ nữ cần kiêng quan hệ tình dục 4 tuần sau điều trị.

3.2. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp áp lạnh

Áp lạnh có nhiều ưu điểm vượt trội so với các phương pháp khác. Chi phí thấp, không cần gây mê, thực hiện tại phòng khám ngoại trú. Thời gian thủ thuật ngắn, phụ nữ có thể về ngay trong ngày. Tỷ lệ hài lòng của bệnh nhân rất cao, trên 90% đánh giá tốt. Hạn chế chính là không có mẫu bệnh phẩm để giải phẫu bệnh sau điều trị. Không áp dụng được cho tổn thương diện tích lớn hoặc CIN III lan rộng. Một số trường hợp cần điều trị bổ sung nếu tổn thương không khỏi hoàn toàn.

IV. Kết luận và ứng dụng thực hành lâm sàng

Nghiên cứu tại Cần Thơ năm 2017 đã cung cấp dữ liệu quan trọng về nhiễm HPV. Kết quả giúp xây dựng chiến lược tầm soát phù hợp với phụ nữ Việt Nam. Tỷ lệ nhiễm HPV và các yếu tố nguy cơ được xác định rõ ràng. Phương pháp áp lạnh chứng minh hiệu quả điều trị cao với tổn thương mức độ nhẹ và trung bình. Biến chứng ít, chi phí thấp, phù hợp triển khai tại tuyến y tế cơ sở. Phụ nữ từ 30-49 tuổi là nhóm đối tượng ưu tiên tầm soát. Kết hợp xét nghiệm HPV với soi cổ tử cung nâng cao độ nhạy sàng lọc. Chương trình tiêm vắc-xin HPV cho trẻ em gái là biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Cần mở rộng đào tạo nhân lực y tế về kỹ thuật áp lạnh. Xây dựng hệ thống quản lý theo dõi bệnh nhân sau điều trị tại cộng đồng.

4.1. Ý nghĩa của nghiên cứu đối với công tác phòng chống ung thư

Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học về tình hình nhiễm HPV tại Cần Thơ. Dữ liệu giúp đánh giá gánh nặng bệnh lý tại cộng đồng. Kết quả là cơ sở để đề xuất chính sách y tế công cộng phù hợp. Chương trình tiêm chủng vắc-xin HPV cần được đẩy mạnh cho trẻ em gái từ 9-14 tuổi. Tầm soát định kỳ giúp phát hiện sớm tổn thương tiền ung thư. Điều trị kịp thời ngăn chặn tiến triển thành ung thư xâm lấn. Giảm tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị ung thư giai đoạn muộn.

4.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo và khuyến nghị

Nghiên cứu tiến cứu dài hạn cần được thực hiện để đánh giá tỷ lệ tái phát sau điều trị. Nghiên cứu đa trung tâm với mẫu lớn hơn giúp khái quát hóa kết quả. Đánh giá hiệu quả tiêm vắc-xin HPV trên quần thể Việt Nam là ưu tiên. Xây dựng hướng dẫn quốc gia về tầm soát và điều trị tổn thương cổ tử cung. Ứng dụng công nghệ sinh học phân tử trong phát hiện HPV type nguy cơ cao. Nghiên cứu kết hợp nhiều phương pháp điều trị cho tổn thương phức tạp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. GIẢI PHẪU - SINH LÝ CỔ TỬ CUNG Cổ tử cung (CTC) có hình nón cụt, có âm đạo bám vào chia CTC thành 2 phần: Phần trong âm đạo và phần trên âm đạo. Âm đạo bám quanh CTC theo đường chếch xuống và ra trước. Phần dưới nằm trong âm đạo là cổ ngoài.

Phần trên tiếp nối với thân tử cung bằng eo tử cung gọi là cổ trong. CTC được âm đạo bám vào tạo thành túi cùng trước, sau và 2 túi cùng bên. Phụ nữ chưa sinh có CTC trơn láng, trong đều, mật độ chắc, lỗ ngoài tròn. Sau sinh đẻ, CTC trở nên dẹp, mật độ mềm, lỗ ngoài rộng ra và không tròn đều như trước lúc chưa đẻ.

CTC được cấp máu bởi các nhánh của động mạch CTC- âm đạo sắp xếp theo hình nan hoa. Nhánh động mạch CTC- âm đạo phải và trái ít nối tiếp với nhau nên có đường vô mạch dọc giữa CTC [14], [40], [51]. Cấu trúc giải phẫu của cổ tử cung 1. Giải phẫu cổ tử cung Mặt ngoài CTC là biểu mô vảy không sừng hóa, thay đổi phụ thuộc vào estrogen theo từng lứa tuổi của phụ nữ: Thời kỳ sinh sản niêm mạc CTC dày, nhiều lớp, giàu glycogen, sau sinh lượng estrogen xuống dần đến cuối tháng thứ nhất với 4 hình ảnh niêm mạc CTC còn lại từ 1- 2 lớp tế bào mầm và mất glycogen.

Tuổi dậy thì lượng estrogen tăng dần làm cho niêm mạc CTC phát triển và gần giống như phụ nữ đang hoạt động sinh dục [14], [40], [51]. Cổ ngoài cổ tử cung: Được bao phủ bởi biểu mô vảy, lớp biểu mô này có từ 15-20 lớp, đi từ đáy tiến dần lên bề mặt theo thứ tự cao dần về độ trưởng thành [14], [51]. Đối phụ nữ đang hoạt động sinh dục, niêm mạc CTC gồm 5 lớp: Lớp tế bào đáy: Gồm một hàng tế bào hình tròn hay hình bầu dục nằm sát màng đáy, che phủ màng đệm, tế bào nhỏ- nhân to ưa kiềm. Trong nhân có nhiễm sắc thể rất mịn và tiểu nhân rõ.

Lớp tế bào cận đáy: Vài lớp tế bào trong hay đa diện, nhân tương đối to ưa kiềm. Nhân tròn, bầu dục, hạt nhiễm sắc mịn, tỷ lệ nhân- bào tương gần bằng nhau. Lớp tế bào trung gian: Được phát triển từ lớp tế bào cận đáy, tế bào dẹt, hình đa giác, bào tương lớn chứa nhiều glycogen, nhân nhỏ tròn ở trung tâm. Lớp sừng hoá nội của Dierks: Gồm tế bào dẹp, nhân đông thông thường lớp này mỏng khó nhìn thấy trên tiêu bản.

Lớp bề mặt: Gồm nhiều tế bào trưởng thành nhất của lớp biểu mô lát CTC. Tế bào dẹt, nguyên sinh chất trong suốt nhuộm màu kiềm, có mức độ sừng hóa nhẹ. Khác với tế bào ở các lớp sâu, tế bào bề mặt có nhân đông và nhỏ [14], [40], [51]. Mô học về các lớp tế bào của cổ tử cung Ống cổ tử cung: Được bao phủ bởi lớp tế bào tuyến gồm lớp tế bào hình trụ có nhân to nằm cực dưới tế bào, đỉnh chứa nhiều tuyến nhầy.

Bên dưới lớp tế bào trụ thỉnh thoảng có tế bào nhỏ, dẹt, ít bào tương gọi là tế bào dự trữ [14], [40], [51]. 5 Vùng chuyển tiếp giữa cổ trong và cổ ngoài cổ tử cung: Vùng này có nhiều tế bào khác nhau, thường biểu mô lát nhiều hơn biểu mô trụ tuyến. Biểu mô vảy của cổ tử cung 1. Sinh lý cổ tử cung Thời kỳ sơ sinh ranh giới giữa biểu mô vảy và trụ vượt ra bề ngoài CTC tạo nên lộ tuyến CTC bẩm sinh.

Qua thời kỳ thiếu niên ranh giới này sẽ chui sâu vào CTC và diễn tiến tiếp tục đến tuổi dậy thì ranh giới này từ từ chuyển ra ngoài. Thời kỳ hoạt động sinh dục ranh giới này nằm ở vị trí bình thường (lỗ ngoài CTC). Đến thời kỳ mãn kinh ranh giới này lại chui sâu vào CTC do niêm mạc teo lại. pH dịch âm đạo có tính acid nhẹ và pH thay đổi từ 3,8- 4,6.

Môi trường acid tự nhiên này không những liên quan đến số lượng trực khuẩn Doderlein có trong âm đạo với nhiệm vụ chuyển glycogen thành acid lactic mà còn liên quan đến lượng glycogen của các biểu mô vảy niêm mạc âm đạo- CTC và phụ thuộc vào sự chế tiết của estrogen. Với môi trường pH này có khả năng bảo vệ niêm mạc âm đạo- CTC chống tác nhân gây bệnh từ bên ngoài CTC [51]. CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG Các tổn thương cổ tử cung là những tổn thương thường xảy ra ở ranh giới vùng chuyển tiếp giữa biểu mô vảy và biểu mô trụ [14], [28], [51], [132]. Các tổn thương lành tính Bệnh lý lành tính CTC là tổn thương viêm, lộ tuyến, vùng tái tạo của lộ tuyến và các khối u lành tính.

Nguyên nhân là do nhiễm Gardenella vaginalis, nấm, Trachomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis. 6 Tổn thương viêm: Biểu hiện cấp tính, bán cấp tính hoặc mạn tính. Lâm sàng phụ thuộc nồng độ pH của môi trường âm đạo và nguyên nhân gây bệnh. Viêm cấp tính có đặc điểm là viêm đỏ, chạm vào đau hoặc chảy máu, biểu mô phù nề, xung huyết… Đối viêm mạn tính, biểu hiện là sự xâm nhập vào phía trong lỗ CTC nhưng chủ yếu là biểu mô trụ tràn ra bên ngoài lỗ CTC, phá hủy phía ngoài của CTC do sự hủy hoại của biểu mô không đều [14], [51].

Lộn tuyến cổ tử cung: Là tình trạng các tuyến bị lộn ra mặt ngoài CTC, thường gặp ở người đẻ nhiều, sang chấn do thủ thuật, dùng thuốc tránh thai. Khám thấy vùng đỏ quanh lỗ CTC và soi thấy hình chùm nho quanh CTC [14], [28]. Lộ tuyến cổ tử cung: Biểu mô trụ cổ trong lan xuống hoặc lộ ra ở phần cổ ngoài, nơi chỉ có biểu mô lát, chiếm 60% các tổn thương tại CTC. Chia thành lộ tuyến bẩm sinh (từ sơ sinh do cường estrogen); lộ tuyến mắc phải (do viêm nhiễm, sang chấn, thai nghén tăng estrogen).

Lâm sàng: ra khí hư nhầy, đặc, quánh bám vào vùng tổn thương CTC, vệ sinh có thể gây chảy máu, nhìn bằng mắt thường thấy mất lớp biểu mô vảy nhiều nụ nhỏ, không đều nhau, màu đỏ sậm. Soi CTC sau khi bôi acid acetic 3% thấy các tuyến như "chùm nho" và không bắt màu lugol. Sinh thiết: mất lớp biểu mô lát, chủ yếu tế bào trụ tiết nhầy. nếu viêm nhiễm có nhiều bạch cầu đa nhân và lympho bào [14], [28], [51].

Vùng tái tạo của lộ tuyến: Là vùng lộ tuyến cũ, biểu mô lát cổ ngoài chống lại sự lan vào biểu mô trụ nhằm để mặt ngoài CTC trở về bình thường. Sự hồi phục này diễn ra theo quá trình tái tạo biểu mô lát phát triển lan dần vào vùng tổn thương cũng như tế bào dự trữ nằm trong lớp biểu mô trụ tại CTC phát triển. Quá trình tái tạo xảy ra nhanh chóng, thuận lợi nếu được chống viêm, đốt diệt tuyến, sau đó biểu mô lát lấn át hoàn toàn biểu mô trụ. Ngược lại, quá trình tái tạo diễn ra chậm với điều kiện không thuận lợi, biểu mô lát không lấn át được biểu mô trụ nên để lại vùng tái tạo di chứng lành tính như cửa tuyến, đảo tuyến, nang Naboth [14], [28], [51].

Cửa tuyến và đảo tuyến: Là các tuyến còn sót lại trong vùng biểu mô lát tiếp tục chế tiết chất nhầy. Nhiều cửa tuyến kết hợp lại với một số tuyến còn sót lại trong vùng biểu mô lát mới phục hồi tạo thành đảo tuyến. 7 Nang Naboth là biểu mô lát che phủ cửa tuyến, nhưng chưa diệt được tuyến ở dưới nên tuyến vẫn tiếp tục chế tiết chất nhầy tạo thành nang. Các di chứng này đều lành tính [14], [51].

Các tổn thương khác: Đây là những tổn thương ít gặp nhưng cần điều trị như polype CTC, u xơ CTC, lạc nội mạc tử cung, sùi mào gà [14], [51]. Các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung 1. Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung Tổn thương tiền ung thư CTC là bất thường biểu mô vùng chuyển tiếp, do các rối loạn quá trình tái tạo của CTC [14], [28], [51], [132]. - Tế bào học cổ tử cung: Theo Bethesda năm 2001 chia thành ASC-US và ASC-H, AGUS, LSIL, HSIL.

- Soi cổ tử cung: Kết quả ghi nhận là biểu mô trắng với acid acetic: Bạch sản, lát đá, chấm đáy, dạng khảm, dày sừng, cửa tuyến bị đóng, condylome phẳng, condyloma lồi, mảng trắng, mạch máu tân sinh bất thường, lộ tuyến. Mô bệnh học: Có các biểu hiện như - CIN I: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày biểu mô lát. - CIN II: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô lát. - CIN III: Tế bào bất thường, loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộ biểu mô bao gồm cả carcinoma in situ (CIS): Toàn bộ bề dày biểu mô lát có hình ảnh tổn thương ung thư như bất điển hình về cấu trúc, hình thái CTC nhưng chưa có sự phá vỡ màng đáy để xâm lấn vào lớp đệm CTC [14], [28], [51].

Ung thư cổ tử cung Ung thư CTC thường gặp ở độ tuổi từ 40 đến 60 tuổi, biểu hiện lâm sàng không rõ ràng, thường là ra máu âm đạo bất thường hoặc khí hư lẫn máu, lẫn mủ hoặc có mùi hôi. Khi đặt mỏ vịt, CTC có thể thấy dạng sùi, bở, dễ chảy máu tại vùng chuyển tiếp, có 90- 95% ung thư biểu mô lát và 5- 10% trường hợp ung thư biểu mô tuyến. Giải phẫu bệnh theo WHO gồm u biểu mô (ung thư tế bào gai, biểu mô tuyến), u trung mô, u trung thận hoặc u di căn, u bạch huyết, melanoma, carcinoid. Có 2 dạng ung thư: Ung thư tại chỗ là ung thư có sự hiện diện của tế bào 8 không biệt hóa, mất sự phân cực và dị dạng ở toàn bộ bề dày của biểu mô nhưng màng đáy còn nguyên vẹn, tổ chức bên dưới chưa bị phá hủy hoặc ung thư xâm lấn là ung thư khi có sự xâm lấn của tế bào ung thư qua lớp màng đáy, tổ chức mô đệm bên dưới đã bị xâm lấn vào [14], [28], [51].

Số năm sau nhiễm HPV sinh ung thư Số năm sau chẩn đoán CIN3 Hình 1. Diễn tiến tổn thương cổ tử cung 1. HUMAN PAPILLOMA VIRUS VÀ TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG 1. Cấu tạo Human Papilloma virus Human Papilloma virus (HPV) là virus có cấu trúc DNA thuộc họ Papova- viridae, không vỏ, đối xứng xoắn ốc, có đường kính từ 52- 55nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer.

Mỗi đơn vị capsid gồm một pentamer của protein cấu trúc L1 kết hợp với protein L2. Cả hai protein cấu trúc đều do virus tự mã hóa: Protein capsid chính (L1) có kích thước khoảng 55 kDa và chiếm khoảng 80% tổng số protein của virus. Protein capsid phụ (L2) có kích thước khoảng 70 kDa.