CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ Lưu huỳnh là một nguyên tố đã được khai thác và sử dụng rộng rãi trong đời sống, từ việc ứng dụng trong chế tạo thuốc súng, quá trình lưu hóa cao su, tổng hợp sulfuric acid cũng như là các hợp chất hóa học chứa lưu huỳnh khác [1]. Do đó, lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò là một nguồn nguyên liệu thô quan trọng trong ngành công nghiệp hóa chất hiện đại. Trong điều kiện thường, lưu huỳnh là chất rắn khá trơ với cấu hình vòng tám cạnh (bát phân) S8, không bay hơi, không hút ẩm.
Những ưu điểm này với giá thành rẻ, cùng độ tinh khiết cao khiến cho lưu huỳnh là một tác chất tốt có thể được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và là hóa chất dễ dàng tiếp cận [1]. Thực vậy, trong nhiều năm trở lại đây, việc ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp trực tiếp các hợp chất dị vòng ngày càng được nghiên cứu rộng rãi [1-3]. Nguyên nhân của xu hướng này đến từ việc các hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh có nhiều tiềm năng trong ngành công nghiệp dược phẩm, hóa sinh,. và các ưu điểm vượt trội của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ [1].
Lưu huỳnh nguyên tố được báo cáo rằng có thể đóng nhiều vai trò khác nhau trong tổng hợp hữu cơ như: chất xúc tác, chất oxi hóa, chất khử, hoặc làm nguồn lưu huỳnh trong cấu trúc sản phẩm cuối cùng với khả năng tạo liên kết với các phân tử hữu cơ rời rạc [1]. Do đó, nhiều cấu trúc dị vòng chứa lưu huỳnh có giá trị như: thiophene, thienoindole, thienothiazole, thiazole, benzothiazole và thiadiazole đã được tổng hợp trực tiếp với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1. Một số cấu trúc dị vòng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu huỳnh nguyên tố 1. Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vòng Tính chất quan trọng nhất để lưu huỳnh nguyên tố được ứng dụng trong việc tổng các dị vòng chứa lưu luỳnh chính là khả năng tạo thành liên kết giữa nó với các cấu trúc hữu cơ trong nhiều điều kiện khác nhau.
Trong đó, các liên kết quan trọng như C–S, N–S,… có thể dễ dàng hình thành trong ở môi trường êm dịu so với các phương pháp truyền thống như sử dụng tác nhân Lawesson, P4S10 hay sử dụng tiền chất chứa sẵn lưu huỳnh vốn kém bền và độc hại [4, 5]. Chính vì vậy, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong nhằm tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng được phát triển và mở rộng. Vào năm 2017, Ni và cộng sử đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 1- methylindole và các dẫn xuất khác nhau của acetophenone để tổng hợp ra các cấu trúc thiophene-fused indole (Hình 1. Phản ứng ba cấu tử này xảy ra trong điều kiện nhiệt độ cao và môi trường acid, từ đó, tạo thành các dẫn xuất thieno[2,3-b]indole.
Một điểm thú vị ở phản ứng này chính là khả năng chọn lọc vị trí nhóm phenyl ở C3 hoặc C2 được định hướng bởi loại dung môi sử dụng. Khi sử dụng hỗn hợp dioxane/benzotrifluoride, các dẫn xuất khác nhau của 3-arylthieno[2,3-b]indole (1) được sinh ra với hiệu suất trung bình khá. Trong khi đó, dung môi DMF được báo cáo rằng có thể giúp tăng độ chọn lọc của phản ứng tạo 2-arylthieno[2,3-b]indole (2) nhờ vào việc tạo thành sản phẩm trung gian từ phản ứng Willgerodt giữa DMF, acetophenone và lưu huỳnh nguyên tố. Trung gian này tiếp đến được chuyển hóa dễ dàng thành sản phẩm (2) trong điều kiện acid với hiệu suất từ trung bình đến tốt.
Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6] Cùng năm đó, nhóm nghiên cứu của Wang đã sử dụng bột lưu huỳnh nguyên tố, các dẫn xuất arylacetaldehyde và 1,3-dicarbonyl để tổng hợp thành công các chất dị vòng họ 2-arylthiophene (Hình 1. Ưu điểm của phương pháp này là sử dụng các tác chất có sẵn và nguồn lưu huỳnh không độc hại. Các phản ứng được thực hiện tại nhiệt độ 95 oC trong vòng 16 giờ, và cho hiệu suất ở mức từ vừa phải đến tốt. Khảo sát ảnh hưởng của các base lên hiệu suất phản ứng cho thấy hệ đệm K2CO3/KHCO3 trong dung môi DMSO mang lại hiệu quả tốt hơn hẳn so với việc chỉ sử dụng một base duy nhất.
Bên cạnh đó, phạm vi nhóm thế của phương pháp chứng minh khả năng tương thích cao với các dẫn xuất arylacetaldehyde chứa các nhóm chức như fluoro, chloro, methyl và methoxy và một số cấu trúc β-ketone ester khác nhau. Sau đó, nhóm tác giả tiến hành thử nghiệm thay thế arylacetadehyde bằng các hợp chất như 2- phenyloxirane, styrene và ethynylbenzene, tuy nhiên, sản phẩm mong muốn thu được 3 chỉ với hiệu suất thấp. Cơ chế của phản ứng này được đề xuất bắt đầu bằng quá trình ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa phenylacetaldehyde và pentane-2,4-dione trong điều kiện không lưu huỳnh để tạo thành trung gian. Sau đó, việc có mặt của lưu huỳnh nguyên tố trong hệ phản ứng sẽ thúc đẩy quá trình đóng vòng diễn ra nhằm hình thành sản phẩm thiophene mong muốn.
Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh nguyên tố [7] Trong một công bố khác cùng năm, các dẫn xuất sultam khác nhau đã được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ đơn giản giữa 2-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt độ từ 100 – 135 oC (Hình 1. 3-Picoline và N-methylmorpholine là hai loại base mang lại hiệu quả tốt khi giúp sản phẩm mong muốn được hình thành với hiệu suất trong khoảng 62 – 87% ở điều kiện không dung môi. Nhóm tác giả Nguyen và cộng sự đã đề xuất quá trình hình thành sản phẩm sultam được bắt đầu việc sulfur hóa C(α)–H của chalcone. Sau đó, liên kết S–N được hình thành giữa lưu huỳnh và nhóm nitro, kèm theo đó sự dịch chuyển hai nguyên tử oxi trên nhóm nitro sang nguyên tử lưu huỳnh.
Đáng lưu ý, phương pháp này cho 100% hiệu suất nguyên tử (100% atom economy) khi tất cả các thành phần của hai tác chất đều có mặt trong khung sản phẩm. Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8] Tiếp nối những tiến bộ đó, Nguyen và các cộng sự tiếp tục phát triển một phản ứng khác cũng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và 2-nitrochalcone để tổng hợp các dẫn xuất của 2-aroylbenzothiophene (Hình 1. Ở phương pháp này, nhóm nitro của 2- nitrochalcone vừa đóng vai trò hoạt hóa liên kết C=C, vừa có vai trò là nhóm bị tách loại. Bên cạnh đó, sự lựa chọn loại base cho phản ứng cũng đóng vai trò hết sức quan trọng khi các base mạnh với pKa lớn hơn 10 thể hiện sự hiệu quả vượt trội trong việc hình thành sản phẩm mong muốn.
So với công bố trước đây, thay vì tạo thành liên kết N–S dưới sự hỗ trợ của các base yếu hơn [8], quá trình hình thành 2- benzoylbenzothiophene được diễn ra theo một con đường hoàn toàn khác. Ngoài ra, phương pháp cho khả năng dung nạp nhóm thế tốt khi các dẫn xuất khác nhau của hai tiền chất chứa các cả nhóm đẩy electron như methyl, methoxy và hút electron mạnh như nitro đều có độ tương thích cao. Thêm vào đó, một số dẫn xuất chứa dị vòng như pyridine, thiophene cũng có thể được tổng hợp với hiệu suất từ khá đến tốt. Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9] Một năm sau đó, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất thioaurone từ 2'-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của các amine bậc ba đã được cùng nhóm nghiên cứu báo cáo (Hình 1.
Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy chỉ cần sự có mặt của một amine bậc ba như Et3N cũng có thể làm phản ứng xảy ra với hiệu suất cao. Tuy nhiên, khi có mặt một chất phụ gia là DMSO, nhiệt độ phản ứng có thể giảm từ 80 oC xuống nhiệt độ phòng mà vẫn đảm bảo độ chuyển hóa lên đến hơn 95%. Với 5 sự kết hợp của Et3N và DMSO, các dẫn xuất của thioaurone mang các nhóm chức có giá trị như fluoro, trifluoromethyl hay các nhóm định hướng hút điện tử, đẩy điện tử đều tương thích với phương pháp. Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10] Vào năm 2019, nhóm nghiên cứu của chúng tôi đã phát triển thành công một phương pháp tổng hợp các thienothiazole với ưu điểm sử dụng các tác chất ban đầu đơn giản, rẻ tiền và có sẵn như acetophenone, urea và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.
Trong đó, liên kết C(sp3)−H của acetophenone được hoạt hóa trực tiếp bằng lưu huỳnh và urea. Từ đó, phản ứng tạo thành 2-phenylbenzo[4,5]thieno[3,2-d]thiazole trong điều kiện dung môi DMSO/pyridine hoặc sản phẩm benzo[4,5]-thieno[3,2-d]thiazol-2- yl(phenyl)methanone khi có sự có mặt của base DABCO và hệ dung môi DMSO/nước ở nhiệt độ 120 oC. Khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế lên hiệu suất phản ứng cho thấy các dẫn xuất khác nhau của cả hai loại sản phẩm mang các nhóm chức giá trị như trifluoromethyl, methylthio, fluoro… hoặc các dị vòng như pyridine hay thiophene đều có thể tổng hợp thành công với phản ứng này. Phản ứng hoạt hóa trực tiếp C(sp3)−H của acetophenone trong điều kiện lưu huỳnh, urea [11] Cùng năm, Fu và các cộng sự đã nghiên cứu và phát triển quy trình mới để tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-5-acylthiazole bằng một phản ứng đóng vòng từ enaminone, cyanamide và lưu huỳnh nguyên tố (Hình 1.
Nhóm nghiên cứu kết luận rằng loại base sử dụng phù hợp nhất cho phản ứng là N-methylmorpholine. Bên cạnh đó, với khảo sát phạm vi của các dẫn xuất enaminone, cả hai loại nhóm thế hút điện tử và cho điện tử đều phù hợp với phương pháp khi cho hiệu suất sản phẩm mong muốn ở mức từ vừa phải đến tốt. Đặc biệt các nhóm thế dimethyl, dimethoxy và difluoro trên vòng thơm cho hiệu suất từ 90% trở lên. Quá trình tổng hợp có nhiều ưu điểm như các tác chất có sẵn, điều kiện phản ứng êm dịu, khả năng tương thích với các nhóm thế tốt và quan trọng là có thể dễ dàng tổng hợp với quy mô lớn, phù hợp cho quá trình tổng hợp trong hóa dược.
Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12] Bên cạnh các phản ứng giữa lưu huỳnh và nhóm nitro được gắn trên cấu trúc chalcone, việc hoạt hóa liên kết C=C ở vị trí α và β của chalcone bằng lưu huỳnh nguyên tố cũng được nhóm nghiên cứu của Nguyen thực hiện. Trong công bố vào năm 2020, phản ứng 7 dime lưu hóa của chalcone với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp nên cấu trúc 1,3-dithiole mang bốn nhóm thế aryl ở nhiệt độ phòng đã được thực hiện (Hình 1.