LỜI MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài người là sự phát triển của các bệnh nan y như ung thư, HIV…Nền y học hiện đại đang đứng trước những thức thách vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể được giải quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào thực tế đang là một trong những hướng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ hiện đại. Ngày nay xu hướng sử dụng thuốc có nguồn gốc dược liệu, nhiều hợp chất thiên nhiên như flavonoid, alkaloid, saponin…được nghiên cứu rất rộng rãi.Trong đó, Chalcon thuộc nhóm flavonoid gần đây có nhiều dẫn chất được báo cáo có hoạt tính sinh học rất đa dạng. Nhiều hợp chất trong nhóm này có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hòa các gốc tự do và có các đặc tính kháng viêm, giảm đau 13.
Ngoài ra, chalcon còn là chất trung gian của quá trình tổng hợp các dẫn chất dị vòng như dẫn chất pyrimidin, pyrazolin và flavon cũng có giá trị hoạt tính sinh học 8. Tuy nhiên, chalcon tồn tại trong tự nhiên không nhiều như các flavonoid khác. Vì vậy, để có được các dẫn chất chalcon khác nhau người ta thực hiện bằng con đường tổng hợp hóa học. Nhằm mục đích tạo ra nguồn benzaldedyde và các dẫn chất benzaldehyde mới, đa dạng , dồi dào, có thể chủ động về số lượng và giá cả để làm nguyên liệu cho tổng hợp các hợp chất chalcon phong phú về cấu trúc và hoạt tính sinh học, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất Benzaldehyde làm nguyên liệu cho tổng hợp Chalcon” với những mục tiêu cụ thể sau: -Nghiên cứu diazo hóa dẫn chất benzaldehyde -Nghiên cứu brom hóa dẫn chất benzaldehyde -Nghiên cứu allyl hóa dẫn chất benzaldehyde -Nghiên cứu tổng hợp chalcon bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths.
Đỗ Tường Hạ TỔNG QUAN SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 1 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths. TỔNG QUAN VỀ BENZALDEHYDE I.1 Khái quát về Benzaldehyde Andehyde là hợp chất hữu cơ mà trong phân tử có chứa nhóm –CHO. C H Chúng còn được gọi là hợp chất cacbonyl hay hợp chất oxo. -Là hợp chất hữu cơ thuộc loại andehyde thơm đơn giản nhất.
-Benzaldehyde là chất lỏng không màu, để lâu có màu vàng, có mùi hạnh nhân đặc trưng.1 - Nhiệt độ sôi ts=179oC. - Khối lượng riêng 1. - Ít tan trong nước, dể tan trong etanol, ete, benzen, cloroform. -Trong không khí, benzaldehyde dễ bị oxi hóa thành axit benzoic.
-Điều chế bằng cách oxi hóa trực tiếp toluen bằng MnO2 và H2SO4 khi có xúc tác V2O5; thủy phân benziliden clorua; từ benzen và cacbon oxit với sự có mặt của AlCl3 khan và HCl. Hình benzaldehyde SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths. Đỗ Tường Hạ Tính chất hóa học: Hợp chất cacbonyl có cấu tạo gồm nhóm –C=O, do oxi có độ âm điện cao (hút electron mạnh) nên hợp chất cacbonyl có những tính chất sau1: -Oxi hút điện tử làm cho C của nhóm –C=O thiếu e dễ tham gia phản ứng cộng ái nhân. -Do nhóm –C=O hút điện tử làm cho H linh động dễ tham gia phản ứng thế H.
-Phản ứng oxi hóa nhóm –C=O. -Phản ứng khử hóa nhóm –C=O. Ứng dụng của Benzaldehyde và các dẫn chất Benzaldehyde Benzaldehyde là hóa chất cơ bản được ứng dụng rất rộng rãi trong công nghiệp và nghiên cứu. Benzaldehyde và các dẫn chất của nó là nguồn nguyên liệu trung gian trong các quá trình tổng hợp thuốc nhuộm loại triphenylmetan…, tổng hợp hương liệu và tổng hợp dược phẩm.1 Trong những ứng dụng vô cùng quý giá của Benzaldehyde và các dẫn chất của nó, đề tài này nhằm tập trung tạo ra nguồn dẫn chất Benzaldehyde dồi dào, phong phú đa dạng, làm nguyên liệu quan trọng trong tổng hợp Chalcon và các dẫn xuất có tác dụng sinh học rất đa dạng.
Nhiều hợp chất trong nhóm Chalcon có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hòa các gốc tự do và có các đặc tính kháng viêm, giảm đau. TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT BENZALDEHYDE II. Phản ứng Diazo hóa và ghép đôi azo II. Khái niệm và định nghĩa Phản ứng Diazo hóa xảy ra khi amin thơm bậc một tác dụng với acid nitrơ trong môi trường acid (trong thực tế sử dụng hỗn hợp NaNO2 và một acid như HCl) ở nhiệt độ 0-50C tạo thành muối Diazoni.Một số trường hợp,phải sử dụng H2SO4 hay HBF4 thay cho HCl khi anion Cl- trong hỗn hợp phản ứng có khả năng hình thành các sản phẩm phụ.1 Vì HNO2 không bền nên ta dùng HNO2 mới sinh ra từ NaNO2 tác dụng với acid vô cơ như HCl hoặc H2SO4.
SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths. Đỗ Tường Hạ NaNO2 + HCl HONO + NaCl Ar-NH2 + HONO + HCl Ar-N2+Cl- + 2H2 Muối diazoni clorua Muối diazoni ở dạng cộng hưởng: + + Ar - N N Ar -N=N Để diazoni hóa 1 mol amin thơm bậc 1 theo lý thuyết cần 1mol nitritnatri và 2 đương lượng aicd vì 1 đương lượng acid tham gia phản ứng với 1 mol nitrit natri và 1 đương lượng tham gia tạo thành muối với amin bậc 1. ArNH2 + HCl ArNH3Cl- + - + ArNH Cl + NaNO + HCl ArN=N Cl - + 2H O + NaCl 3 2 2 Trên thực tế người ta thường dùng 2 đến 3 đương lượng acid. Lượng acid dư để tạo môi trường acid tránh sự tạo thành hợp chất diazomino.
Khi dư acid thì muối diazoamino phân tách muối diazoamino phân tách muối diazoni và muối arylamoini. + - Ar- N N Cl + ArNH 2 ArNHN=Ar + HCl Muối diazoni rất không bền và dễ dàng phân hủy khi nhiệt độ tăng. ArNHN=NAr+ 2HCl ArNNCl- + ArNH + ArNNCl- + H2O Ar-OH + N2 + HCl Vì vậy phản ứng diazo hóa thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp 050C. Kiểm tra phản ứng diazo hóa thường thì kiểm tra lượng acid nitrơ dư và môi trường acid bằng cách thử giọt dung dịch trên giấy iodua tẩm hồ tinh bột và trên giấy congo đỏ.Nếu phản ứng xảy ra bình thường thì giấy iodua-tinh bột chuyển thành màu lam xám, còn giấy công đỏ có màu xanh.
HNO2+ 2KI+ 2HCl KCl + I2 + 2NO + 2H2O SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 4 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths. Đỗ Tường Hạ I2+ tinh bột Màu lam đến xanh đậm Giấy congo cho biết môi trường luôn là acid. Muối diazoni ít khi được cô lập ở thể rắn vì rất dễ phân hủy và nổ khi đun nóng nhẹ. Muối diazoni tham gia hai loại phản ứng đặc trưng: Phản ứng của muối diazoni có sự tạo thành khí nitơ.
Phản ứng với amin thơm hoặc phenol tạo phẩm màu azo. Khi điều chế muối diazoni người ta đem chuyển hóa ngay mà không tách chúng ra khỏi dung dịch vì chúng kém bền.Cơ chế phản ứng diazo hóa Phản ứng này bắt đầu bằng sự proton hóa acid nitrơ, rồi sự nitrozo hóa amin theo quá trình chậm, tiếp theo là sự đồng phân hợp chất nitroso và phân cắt diazohydrat:1 + + HO -N = O + H+ H O -N =O 2 N =O + H O 2 H-N-H H-N-N=O nitrozoamin + cham + N=O + -H + N=N N=N-OH + diazohydrat -H -H O 2 Phản ứng phụ thuộc nhiều vào pH của môi trường. Thực tế, phản ứng chỉ xảy ra trong môi trường acid yếu hay trung tính đối với amin (pH =3,5-7) và trong môi trường kiềm yếu đối với phenol ( pH=5-8). SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths.
Đỗ Tường Hạ Nếu trong nhân thơm của amin thơm bậc 1 có thế -C và –I như NO2, CN….thì tính bazơ của amin giảm do đó phản ứng diazo hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định phản ứng là giai đoạn nitroso hóa). Ngược lại, có nhóm thế hiệu phản ứng +C>I như –OCH3, -N(CH3)2…làm tăng tính bazơ của amin nên phản ứng diazo hóa trở nên dễ dàng hơn. Phản ứng ghép đôi Muối diazo phản ứng với phenol hay amin và các dẫn xuất của chúng tọa thành hợp chất azo chứa nhóm –N=N-1 Ar-NNX- + H-ArY Ar-N=NarY + HY Với X là anion của acid Y: -NH2; -NHR; -NR2; -OH; -OR Đây là phản ứng điều chế các hợp chất màu azo. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử với các tác nhân ái điện tử là hợp chất diazoni.
+ + H - + ONa Ar-N=N +NaCl ArNCl 2 Phản ứng ghép đôi azo thực hiện tại vị trí para đối với nhóm hydroxyl hay amino-NH2, nếu vị trí này bị chiếm, phản ứng xảy ra tại vị trí octo. Phản ứng ghép được thực hiện trong môi trường gần như trung tính. Tốc độ của phản ứng ghép với amin cũng như phenol đều phụ thuộc pH môi trường. Nếu cấu tử azo là amin thơm, pH tối ưu trong khoảng 5-9.
Nếu cấu tử azo là các phenol, pH tối ưu trong khoảng 9-10. Do sự khác nhau như trên về pH tối ưu cho phản ứng ghép của amin thơm và của phenol với muối diazoni, nên có thể bằng cách thay đổi pH của môi trường mà hướng phản ứng ưu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo.1 Các hợp chất azo Ar-N=N-Ar là những chất màu. Màu của các hợp chất azo phụ thuộc vào bản chất của các gốc hydrocarbon thơm, bản chất các nhóm thế và pH của môi trường. Nếu trong phân tử các chất màu azo có các nhóm thế như –OH hoặc NH2 thì chúng có thể tác dụng được với acid (-nhóm NH2 ) hoặc base (nhóm – SVTH: Nguyễn Thị Hoài Sang Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: Ths.
Đỗ Tường Hạ OH) hình thành các muối tương ứng. Các muối này có khả năng tan trong nước và có khả năng bắt màu lên vải, nên được sử dụng rộng rãi làm phẩm nhuộm vải, gọi là phẩm nhuộm azo. Phản ứng brom hóa II. Nguyên tắc tiến hành tổng hợp Các hydrocacbon thơm có hệ thống electron nên cũng có thể tham gia các phản ứng cộng (H2;Cl2…) hoặc phản ứng oxi hóa, nhưng do hệ electron liên hợp kín, khá bền vững nên các phản ứng này xảy ra khó khăn.
Hydrocacbon thơm còn tham gia các phản ứng thế (thế ái nhân, thế ái điện tử). Trong đó, đặc trưng là phản ứng thế ái điện tử với các phản ứng như: thế H của vòng thơm bằng phản ứng halogen hóa, ankyl hóa, axyl hóa, nitro hóa, sunfo hóa….1 -Giai đoạn 1: tạo phức Phức là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế ái điện tử.