Luận Án Tiến Sĩ: Tổng Hợp và Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Của Dẫn Xuất Sulfonylurea

Luận án tiến sĩ hóa học tập trung tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất sulfonylurea, ứng dụng tiềm năng trong y dược.

• Tác giả: Bùi Thị Thời
• Người hướng dẫn: PGS. TS Ngô Đại Quang
• Trường học: Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của dẫn xuất sulfonylurea
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về dẫn xuất sulfonylurea

Dẫn xuất sulfonylurea là một nhóm hợp chất hóa học quan trọng trong hóa dược, đặc biệt trong điều trị bệnh đái tháo đường. Các hợp chất này được phát hiện từ những năm 1940 và đã trở thành một trong những nhóm thuốc hiệu quả nhất trong việc kiểm soát đường huyết. Sulfonylurea hoạt động bằng cách kích thích tế bào beta của tuyến tụy giải phóng insulin, giúp giảm lượng đường trong máu. Ngoài ra, các dẫn xuất sulfonylurea còn được nghiên cứu về các hoạt tính sinh học khác như kháng khuẩn, chống viêm và chống ung thư.

1.1. Lịch sử phát triển

Sulfonylurea được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1942 bởi Marcel Janbon và cộng sự. Ban đầu, chúng được sử dụng để điều trị bệnh thương hàn, nhưng sau đó phát hiện ra khả năng hạ đường huyết. Từ những năm 1950, các dẫn xuất sulfonylurea như tolbutamide và chlorpropamide đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường tuýp 2. Các nghiên cứu tiếp theo đã tối ưu hóa cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất này, dẫn đến sự ra đời của các thế hệ thuốc mới với hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn.

1.2. Cơ chế hoạt động

Cơ chế chính của sulfonylurea là kích thích tế bào beta của tuyến tụy giải phóng insulin thông qua việc đóng kênh K+ ATP. Khi kênh này đóng lại, tế bào beta sẽ khử cực, dẫn đến mở kênh Ca2+ và giải phóng insulin. Ngoài ra, các dẫn xuất sulfonylurea còn có thể ảnh hưởng đến các quá trình sinh học khác như ức chế enzyme α-glucosidase, giúp giảm hấp thu đường từ ruột vào máu.

II. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea

Trong luận án tiến sĩ hóa học, các phương pháp tổng hợp hóa học được sử dụng để tạo ra các dẫn xuất sulfonylurea mới. Các phương pháp này bao gồm phản ứng hóa học giữa các hợp chất trung gian và các nhóm chức khác nhau để tạo ra các sản phẩm có cấu trúc đa dạng. Các phương pháp như sắc ký, phổ NMR và MS được sử dụng để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của các hợp chất.

2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian

Quá trình tổng hợp hóa học bắt đầu với việc tạo ra các hợp chất trung gian như N-phenylpyrazyl-2-carboxylate. Các hợp chất này sau đó được biến đổi thông qua các phản ứng hóa học như alkyl hóa, acyl hóa và sulfon hóa để tạo ra các dẫn xuất sulfonylurea mới. Các phương pháp này đảm bảo sự tối ưu hóa cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất.

2.2. Tối ưu hóa phản ứng

Các phản ứng hóa học được tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao nhất. Ví dụ, phản ứng tổng hợp glipizide được thực hiện trong điều kiện nhiệt độ và áp suất thích hợp để đảm bảo sự hình thành sản phẩm mong muốn. Các yếu tố như thời gian phản ứng, dung môi và xúc tác cũng được điều chỉnh để cải thiện hiệu quả của quá trình tổng hợp.

III. Đánh giá hoạt tính sinh học

Các dẫn xuất sulfonylurea được tổng hợp trong luận án tiến sĩ hóa học được đánh giá về hoạt tính sinh học thông qua các thử nghiệm in vitro và in vivo. Các hoạt tính được nghiên cứu bao gồm khả năng hạ đường huyết, ức chế enzyme α-glucosidase và các hoạt tính kháng khuẩn, chống viêm.

3.1. Hoạt tính hạ đường huyết

Các hợp chất được thử nghiệm trên mô hình động vật mắc bệnh đái tháo đường để đánh giá khả năng hạ đường huyết. Kết quả cho thấy nhiều dẫn xuất sulfonylurea có hiệu quả cao trong việc giảm lượng đường trong máu, tương đương hoặc vượt trội so với các thuốc tham chiếu như glibenclamide.

3.2. Hoạt tính ức chế enzyme

Các hợp chất cũng được đánh giá về khả năng ức chế enzyme α-glucosidase, một enzyme quan trọng trong quá trình hấp thu đường từ ruột. Kết quả cho thấy nhiều dẫn xuất sulfonylurea có hoạt tính ức chế mạnh, giúp giảm hấp thu đường và kiểm soát đường huyết hiệu quả.

IV. Ứng dụng thực tiễn và kết luận

Các dẫn xuất sulfonylurea được tổng hợp và nghiên cứu trong luận án tiến sĩ hóa học có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới điều trị đái tháo đường và các bệnh lý khác. Các hợp chất này không chỉ có hoạt tính hạ đường huyết mạnh mà còn có các hoạt tính sinh học đa dạng, mở ra hướng nghiên cứu mới trong hóa dược.

4.1. Tiềm năng ứng dụng

Các dẫn xuất sulfonylurea có thể được phát triển thành các loại thuốc mới với hiệu quả cao và ít tác dụng phụ. Ngoài ra, các hợp chất này cũng có tiềm năng trong điều trị các bệnh lý khác như ung thư, viêm nhiễm và các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa.

4.2. Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai

Luận án tiến sĩ hóa học đã thành công trong việc tổng hợp và đánh giá các dẫn xuất sulfonylurea mới. Các kết quả nghiên cứu mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc hiệu quả và an toàn hơn. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất này để đáp ứng nhu cầu điều trị trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

LỚI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cửu của riêng tôi dưới sự hưởng dẫn khoa học của PGS. Ngõ Đại Quang va PGS. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa được công bễ trong bat ky cong trình nào khác. Hà Nội, ngày.

năm 2021 Tác giả luận dn Bùi Thị Thời LOICAM ON Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam ộc Tập đoàn Công nghĩ Hóa chất Việt Nam). Trong quá trình nghiên cứu, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ chân tình của các thây cô, các nhà khoa học cũng nhục đằng nghiệp, bạn bè và người thân Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến PGS. TS Ngô Dai Quang va PGS. TS Trần Văn Lộc - những người thấy đã tạo mọi điều kiện và tận tình hướng dẫn, có nhiều góp ý quý! báu trong thời gian thực hiện luận án.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS. TSKH Trần Văn Sung, TS. Tran Thi Phuong Thao, TS. Tran Van Chién đã cho tôi những đóng gop qu} bau trong thời gian thực hiện luân ám.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến các cán bộ nghiên cứu Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện Hóa học (thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực nghiệm và hoàn thành bản luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các Lãnh đạo, các th Ây cô, các nhà khoa học, đồng nghiệp rại Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam đã giảng dạy. hợp tác và hướng dẫn tôi hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong chương trinh đảo tạo, Cu *ï cùng, tối xin bà ' tổ lòng cảm ơn sâu sắc đễn toàn thể gia đình, đông nghiệp và bạn bè đã từng hộ và động viên tôi hoàn thành tắt luận án. Tôi xin trân trong cam on! Hà Nội, ngây.năm 2021 Bai Thị Thời MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.

iii LỜI CẢM ƠN wiv MỤC LỤC.0030 DANH MUC CAC KY HIEU VA CHU VIET TAT. iv DANH MỤC CAC BANG. vi DANH MUC CAC HINH VE. CHƯƠNGI TÔNG QUAN.

Sơ lược về bệnh đái tháo đường. Các loại thuốc điều trị đái tháo đường. Thuốc điều trị đái tháo đường ýp1. Thuốc điều trị đái thao đường tuýp 2.

Sự phát triển của thuốc sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường. Giới thiệu chung vẻ sulfonylurea.2 Co ché téc dung cua sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường. Dược đông học của Sulfonylurea. Sự phân loại các nhóm thuốc Sutfonylurea.

Một số nghiễn cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính hạ đường huyết của các dẫn xuất Sulfonylufea. Một số tác dụng điều trị khác của dẫn xuất Sulfonylurea. Tác dụng chống ung thư của sulfonylurea. Tác dụng làm thuộc lợi tiêu của Sulfonylurea.

Tác dụng chồng viêm của sulfonylurea. Sulfonylurea cỏ tác dụng làm thuốc chồng co giật và thuốc chống thần kinh. Sulfonylurea có tác dụng làm chất kháng vi sinh vật, kháng khuẩn. Hoạt chông sốt rét, ức chế 15-LOX và hoạt tính chối ao của Sulfonylurea.

CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.1 Các phương pháp nghiên cứu 2.1 Tổng hợp hóa học.2 Tach, tinh ché cde hop chat 2.3 Phương pháp xác định tinh chat vat ly, cấu trúc sản phẩm.4: Đánh giã hoạt tinh sinh học. Nghiên cứu độ ôn định của sản phẩm glipiziđe (Phụ lục 42). Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn cia glipizide (Phu lục 43).

Hóa chất và đưng môi, đụng Gụ. Nghiên cứu tông hợp glipiziđe. Tông hop cdc dan xuất sulfonylurea 92(a-q).4 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-J).5 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(đ, e, g).ỔỔ) CHƯƠNG II KÉT QUÁ- THẢO LUẬN.1 Định hướng nghiên cứu tổng hợp các đẫn xuất sulfonylurea.64 Ä:irễng họp lilpillbsosesatSiE02266t500/0060G500/056300660/80.1 Téng hop chat trung gian A\-phenylpyrazyl-2-carboxylie (24).3 Tổng hợp chất N-(4-(\-(cyclohexylearbamoy!)sulfamoy!)phenethyl)-5-me- spn carboxamide (glipizide (26)) 2.4 Đánh giá chất lượng, nghiên cứu độ én định, độc tính cấp, độc tính bán trường diễn cữn:sấn phẩm: ltipirilBzssszset2/Ecsc406060221025i:3ã6100:00102.3 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q). Phương pháp 1: Tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea 92(a-e).

Phương pháp2: Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 92(a-q). Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i).1 Téng hop chat ethyl ((4-(2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)ethyl)phenyl)- sulfonyl)carbamate (98).2 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-j).5 Tổng hợp các đẫn xuất sulfonylurea 96(đ, e, ø).1 Tổng hợp chất ethyl ((4-(2-(6-chloronicotinamido)ethyl)phenyl)sulfony))car- bamate (95).2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea 96(đ, e, g). Kết quả đánh giá hoạttính sinh học và sự liên hệ cầu trúc- hoạt tính của dẫn xuất sulfonylurea tổng hợp. Đánh giá hoạt tính ức chế enzyme ø- glucosidase.

Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế sản sinh NO.1877 CHƯƠNG IV: KÉT LUẬN VẢ KIÊN NGHỊ. 138 NHUNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN. 140 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BÓ. dL TÀI LIÊU THAM KHẢO.

142 li DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU vA CHU VIET TAT Các phương pháp sắc ký HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao TLC ‘Thin Layer Chromatography Sắc ký bản mỏng, Các phương pháp pho [THNMR [Proton Nuclear Magnetic Resonance| Phố công hương từ hat nhân Spectroscopy proton FC-NMR|Carbon-l3 Nuclear Magnetic Resonance | Phd cộng hưởng từ hat nhân Spectroscopy carbon 13 GC-MS _| Gas Chromatography-Mass Spectrometry | Sắc ký khí ghép nổi khỏi phd ESEMS | Electron Spray Ionization Mass Spectrometry | Phố khối ion hóa phun mù điện tử HR-ESI- | Hight Resolution Electro Spray Ionization | Phố khỏi phân giải cao ion hóa Ms Mass Spectrometry phun mù điện tử LC/MS | Liquid chromatography/Mass spectrometry | Phương pháp sắc kí lòng ghép đầu đò khối phô. R Infiared Spectroscopy Phê hỗng ngoại J2) Hing số tương tác tính bằng Hz SPECE |Sohd Phase Extraction Capillary | Phương pháp điện di mao quản electrophoresis chiét pha ran uw Ultraviolet Spectroscopy Pho tử ngoạt ô(ppm) | (ppm = part per million) DO địch chuyên hóa học tính băng. phân triệu OECD | Organizanon for Economic Cooperaon and | Tô chức Hợp tác và Phát triển Development Kinh tế. GHS Globally Harmonized System of Classification | Hé théng hai hoa toan cau về va Labelling of Chemical phân loại và ghỉ nhẫn hỏa chất s singlet a quartet at double triplet d doublet quint | quintet br broad + triplet dd double doublet |m multiplet jet tat kh: Inhibitory Concentration 50% Nông độ ức chế 509.

iv NIDDM ‘Non-insulin-dependent diabetes mellitus Bệnh nhân tiêu đường không phụ thuộc insulin Food va Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thể giới. BOD Biochemical Demand Nhu cau oxi sinh hóa. coD Chemical Oxygen Demand Nhu cau oxi hóa học.

UGDP University Group Diabetes Program Chương trình đái tháo đường của nhém các trường đại học SAH SpontaneousSubarachnoidHemorthage Xuất huyết não dưới mảng OGT Oral glucose tolerance Dung nạp Giucose đường nống Tuberculosis Bệnh lao ATP Adenosine triphosphate DMF Dimethylformamide HbAIC Hemoglobin glycosylate DPPH 1.1-diphenyL2- picrylhydrazyl CTPT Công thức phân tử BIOAc Ethyl acetate VND Việt Nam đồng McOH Methanol KH&CN Khoa học vả công nghệ TZD Nhóm thiazolidinedion NCS Nghiên cứu sinh LPS — Lipopolysaccharidss TEA Triethylamine IL-1B — Interleukin-16 DCM Dichloromethane SAR Relationship between the structure and activity DANH MỤC CÁC BẰNG Bảng 3. 1: Bảng số liệu phản tích phỏ NMR của chất 92d. 2: Kết quả phân tích phổ của chất 33. 3: Kết quả tông hợp các chất 92(a-c) theo hai phương pháp.

4: Kết quả phân tích phô của chất 92n ¬“. 5: Két qua tong hop các chất 92(d-e) theo hai phương pháp. 6: Kết quả phân tích phỏ của chất 93. 7: Công thức cầu tạo và hiệu suất chung tông hop cia cdc hop chat sulfonylurea 130 Bảng 3.

§: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chẻ enzyme ø- giueosidase của các dẫn xuất äẪ60jHilG8.2BS dftsseeessesenbnbrgsoitioaggeosniorsageidboskaaauagsoassauo88 Bang 3. 9: Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme ơ- glucosidase của các dẫn xuất sulfonylurea 94(a-i) và 96(, e, 8). 10: Bảng tên mẫu và chuyển đổi nỗng đỏ các chất thử hoạt tính ức chế enzyme 0-glueosiđase. 11: Hoạt tính ức chế sản sinh NO của một số hợp chất suifonylurea.137 vi DANH MỤC CÁC HÌNH VỀ Hình 1.

1: Một số nhóm thuốc điều trị đái tháo đường tuýp 2. 2: Công thức tông quát của hợp chất Suifonylurea.3: Cơ chế hoạt đông của Sulfonvlurea trong giải phóng insulin ở tuyển tụy. 4: Các thuốc Sulfonylurea thương mại thể hệ 1, 2, 3.5: Sơ đỗ các phản ứng tổng hợp các Sulfonylurea thể hệ 1. 6: Sơ đỗ các phản ứng tong hop Glibenelamide.

7: Sơ đồ phản ứng tổng hợp gliclazide. 8: Sơ đồ phân ứng tổng hợp chất 24 theo phươngpháp R. 9: Sơ đỗ phản ứng tổng hợp chất 24 theo phương pháp Tan Zitlco, 2016, [52]. 10: Sơ đỗ phân ứng tông hợp chất Giipizide theo phương pháp J.

11: Sơ đồ phản ứng tổng hợp chất Glipizide theo phuong phap A. 12: So dd phan tng ting hop glipizide theo phwong phap Pi Jinhong Ding (2012) [55]. 13: So 46 phan ung tong hop cac dan xuất sulfonylurea của H. 14: So 46 phan tng tong hop cac dan xuat sulfonylurea cia D.

15: So 46 phan ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo L G. 16: Sơ đô phản ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea theo Rafia Bashir. 17: Sơ đề phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo A. 1§: Sơ đỏ phản ứng tông hợp các dẫn xuất sulfonylurea mới theo HM.

19: Sơ đỗ phản ứng tổng hợp các đẫn xuất sulfonylurea mới theo VS Velingkar. 20: Sơ đỗ phản ứng tông hợp các dẫn xuất Sulfonylurea mới theo K. aD vii Hình 1 21: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chỗng ưng thư của A. 22: Một số hợp chất sinh học có hoạt tính chồng ưng thư của Faidallah Hình 1.

23: Hợp chất Torsemide. 24: Một số hop chat sulfonylurea cia B. 25: Một số hợp chất Sulfonylurea của S. 26: Một số hợp chất sulfonylurea của Chavan.

7: Cae hop chat sulfonylurea cia C. Hình 1_ 28: Mét sé hep chat sulfonylurea ctia Yu Liu va Li Pana. 1: Định hướng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea Hình 3 2: Sơ đỗ phản ứng tổng hợp glipizide Hình 3 3: Cơ chế tông hợp chất 24. 4: Cơ chế phản ứng tổng hợp chất Glipizide (26) Hình 3.

5: Phé !H-NMR của Glipizide (26). 6: Phổ !3C-NMR của Glipiziđe (26).rrcrrcee Hình 3 7: Sơ đỗ chung tông hợp chất 92(a-e) theo phương pháp 1 Hình 3. 8: Pho HR-ESI-MS của chất 92c Hình 3 9: Cơ chế phân ứng tổng hợp chất 91d. 10: Cơ chế phản ứng tông hợp chất 91c.

11: Phổ !H NMR của hợp chất 92d (500 MHz, DMSO). 12: Phổ '*C NMR của hợp chất 92d (125 MHz. Hình 3 13: Pho HMBC gian ciia hop chat 92d (DMSO). Hình 3 14: Sơ đỗ chung tông hợp chat 92(a-q) theo phương pháp 2.

15:Cơ chế phản ứng tổng hợp chất 31. 16: Cơ chế phản ứng thủy phản tạo thành chat 33 str dung TFA. 17: Phổ !H NMR của hợp chất 33 (S00 MHz, DMSO). Hình 3 18: Phổ '*C NMR của hợp chat 33 (500 MHz, DMSO).

19: Pho HMBC giãn của hop chat 33 (DMSO). 100 Hình 3 20: So 46 phan tng téng hop chat 92q. 21: Co ché phan ứng tông hợp chất 92f.