Bùi thị hồng nhung tổng hợp và đánh giá tác dụng ức chế acetylcholinesterase của một số dẫn chất acetamid mới mang khung pyridin 2 yltetrazol

Nghiên cứu tổng hợp & đánh giá tác dụng ức chế acetylcholinesterase của các dẫn chất acetamid mới chứa khung pyridin-2-yl tetrazol, mở ra tiềm năng ứng dụng trong y học.

• Tác giả: Bùi Thị Hồng Nhung
• Người hướng dẫn: Ts. Đỗ Thị Mai Dung
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Tổng Hợp Và Đánh Giá Tác Dụng Ức Chế Acetylcholinesterase Của Một Số Dẫn Chất Acetamid Mới Mang Khung (Pyridin-2-yl)Tetrazol
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Alzheimer Ức chế Acetylcholinesterase Tổng Quan Nghiên Cứu 55

Bệnh Alzheimer là một thách thức lớn trong y học hiện đại, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới. Bệnh đặc trưng bởi sự suy giảm trí nhớ và các chức năng nhận thức, gây ra gánh nặng lớn cho bệnh nhân và gia đình. Nghiên cứu tập trung vào việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả, trong đó ức chế Acetylcholinesterase (AChE) nổi lên như một hướng đi đầy hứa hẹn. Acetylcholinesterase là một enzym phân hủy acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong não. Việc ức chế enzym này giúp tăng cường nồng độ acetylcholine, từ đó cải thiện chức năng nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer. Theo thống kê của trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ, Alzheimer là nguyên nhân gây tử vong cao thứ 6 ở Hoa Kỳ và vào năm 2023 có khoảng 6,7 triệu người Mỹ từ 65 tuổi trở lên mắc bệnh Alzheimer, con số này dự kiến sẽ tăng gần gấp ba lên 14 triệu người vào năm 2060.

1.1. Vai trò Acetylcholinesterase trong Bệnh Alzheimer

Acetylcholinesterase (AChE) đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nồng độ acetylcholine tại các synap thần kinh. Trong bệnh Alzheimer, sự suy giảm acetylcholine gây ra các rối loạn chức năng nhận thức. Việc ức chế AChE giúp duy trì nồng độ acetylcholine, cải thiện truyền dẫn thần kinh và chức năng nhận thức. Do đó, AChE trở thành mục tiêu quan trọng trong các nghiên cứu điều trị Alzheimer. Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo sự giảm đáng kể về mức độ biểu hiện của thụ thể acetylcholin nicotinic và thụ thể acetylcholine muscarinic trong não bệnh nhân Alzheimer.

1.2. Các phương pháp điều trị Alzheimer hiện tại

Các phương pháp điều trị Alzheimer hiện tại chủ yếu tập trung vào việc giảm triệu chứng và làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Các thuốc ức chế Cholinesterase như rivastigmin, galantamin, donepezil, và memantin được sử dụng để tăng cường acetylcholine. Tuy nhiên, các thuốc này chỉ có tác dụng tạm thời và không thể ngăn chặn hoàn toàn sự suy giảm nhận thức. Vì vậy, việc tìm kiếm các phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn là vô cùng cần thiết. Sự xuất hiện các liệu pháp điều trị mới có thể giúp duy trì chức năng nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer, trì hoãn sự tiến triển của bệnh từ đó giúp giảm chi phí điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh [12].

II. Dẫn Chất Acetamid Pyridin 2 yl Tetrazol Tổng Hợp Tiềm Năng 58

Các dẫn chất Acetamid chứa khung Pyridin-2-yl Tetrazol đang thu hút sự chú ý lớn trong nghiên cứu dược học nhờ tiềm năng ức chế Acetylcholinesterase. Sự kết hợp của các nhóm chức này mang lại khả năng tương tác đặc biệt với enzym AChE, mở ra cơ hội phát triển các thuốc điều trị Alzheimer hiệu quả hơn. Nghiên cứu tập trung vào tổng hợp các dẫn chất này và đánh giá tác dụng của chúng đối với AChE. Đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn chất tetrazol trong điều trị bệnh Alzheimer, đặc biệt là khả năng ức chế acetylcholinesterase [6, 8, 9].

2.1. Khung Tetrazol Cấu trúc và đặc tính nổi bật

Khung Tetrazol là một cấu trúc dị vòng năm cạnh chứa bốn nguyên tử nitơ, mang lại tính ổn định và khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học. Các dẫn chất Tetrazol được sử dụng rộng rãi trong hóa dược nhờ tính linh hoạt và khả năng tạo liên kết hydro. Khung Tetrazol có thể thay thế nhóm carboxyl trong nhiều hợp chất dược lý, mở ra khả năng phát triển các thuốc mới với hoạt tính sinh học được cải thiện. Dẫn chất tetrazol được tổng hợp lần đầu bởi nhà hóa học Thụy Điển, J. Bladin vào năm 1885 tại Đại học Uppsala [6], đã và đang thu hút rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa dược.

2.2. Vai trò Pyridin 2 yl trong tương tác enzym AChE

Nhóm Pyridin-2-yl có khả năng tương tác với vùng hoạt động của Acetylcholinesterase thông qua liên kết hydro và tương tác kỵ nước. Sự hiện diện của Pyridin-2-yl giúp tăng cường ái lực của các dẫn chất với AChE, từ đó nâng cao hiệu quả ức chế. Việc thiết kế và tổng hợp các dẫn chất Acetamid chứa Pyridin-2-yl Tetrazol là một hướng đi đầy tiềm năng trong phát triển thuốc điều trị Alzheimer. Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh chính trong não, hoạt 4 động xuyên suốt vỏ não, hạch nền và nền trước não. ACh là chất dẫn truyền thần kinh được sử dụng bởi tất cả các tế bào thần kinh cholinergic, có vai trò rất quan trọng trong hệ thần kinh ngoại biên và trung ương.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Đánh Giá Hoạt Tính Ức Chế AChE 52

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp tổng hợp hóa học hiện đại để tạo ra các dẫn chất Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol mới. Sau đó, các dẫn chất này được đánh giá tác dụng ức chế Acetylcholinesterase bằng các thử nghiệm in vitro. Kết quả thu được sẽ giúp xác định cấu trúc phân tử tối ưu cho hoạt tính ức chế AChE. Trong quá trình thực hiện luận văn, tôi cũng đã nhận được sự giúp đỡ tận tình, những tình cảm quý báu của các thành viên trong nhóm nghiên cứu tổng hợp tại bộ môn Hóa Dược.

3.1. Quy trình tổng hợp các dẫn chất Acetamid mới

Quy trình tổng hợp bao gồm các bước phản ứng chính như: tạo khung Tetrazol, gắn nhóm Pyridin-2-yl, và tạo liên kết Acetamid. Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Phương pháp sắc ký được sử dụng để tinh chế các dẫn chất sau tổng hợp. Phản ứng cộng đóng vòng [3+2]. Phản ứng N-alkyl hóa . Phản ứng thủy phân ester tạo acid carboxylic . Phản ứng amid hóa .

3.2. Đánh giá hoạt tính ức chế Acetylcholinesterase in vitro

Hoạt tính ức chế Acetylcholinesterase của các dẫn chất được đánh giá bằng phương pháp Ellman, một phương pháp phổ biến và đáng tin cậy. Phương pháp này dựa trên việc đo sự thay đổi màu sắc do phản ứng của enzyme AChE với cơ chất và chất ức chế. Giá trị IC50 (nồng độ ức chế 50%) được xác định để so sánh hoạt tính của các dẫn chất khác nhau. DTNB: Acid 5,5′-dithiobis-2-nitrobenzoic EA: Ethylacetat EDC.HCl : 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimid hydroclorid

3.3. Xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm

Cấu trúc của các dẫn chất được xác định bằng các phương pháp phân tích phổ như NMR, IR, và MS. NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử, trong khi IR xác định các nhóm chức có mặt. MS xác định khối lượng phân tử và công thức phân tử. Độ tinh khiết của sản phẩm được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng (TLC). Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của các chất trung gian II, III . Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của các dẫn chất IVa-g, V

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tác Dụng Ức Chế AChE Cấu Trúc 60

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công một số dẫn chất Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol mới và đánh giá tác dụng ức chế Acetylcholinesterase của chúng. Kết quả cho thấy một số dẫn chất có hoạt tính ức chế đáng kể, cho thấy tiềm năng phát triển thành thuốc điều trị Alzheimer. Phân tích mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR) giúp xác định các yếu tố cấu trúc quan trọng cho hoạt tính ức chế. Phổ đồ cộng hưởng từ hạt nhân proton của dẫn chất IVa . Phổ đồ cộng hưởng từ hạt nhân carbon của dẫn chất IVf.

4.1. So sánh hoạt tính của các dẫn chất Acetamid đã tổng hợp

Giá trị IC50 của các dẫn chất được so sánh để xác định hoạt tính ức chế AChE tương đối của chúng. Một số dẫn chất cho thấy hoạt tính ức chế mạnh hơn so với các hợp chất tham khảo, cho thấy tiềm năng phát triển thành thuốc mới. Kết quả thử khả năng ức chế AChE của các dẫn chất .

4.2. Mối quan hệ cấu trúc hoạt tính SAR trong ức chế AChE

Phân tích SAR giúp xác định các nhóm chức và vị trí thay thế quan trọng trên khung Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol ảnh hưởng đến hoạt tính ức chế AChE. Thông tin này có thể được sử dụng để thiết kế các dẫn chất mới với hoạt tính được cải thiện. Ảnh hưởng của nhóm thế lên vòng Pyridin-2-yl đến khả năng ức chế Acetylcholinesterase của dẫn chất Acetamid Tetrazol.

V. Ứng Dụng Dược Lý Triển Vọng Dẫn Chất Acetamid Tetrazol 55

Các dẫn chất Acetamid (Pyridin-2-yl)Tetrazol có tiềm năng lớn trong ứng dụng dược lý, đặc biệt trong điều trị bệnh Alzheimer. Việc ức chế Acetylcholinesterase bằng các dẫn chất này có thể giúp cải thiện chức năng nhận thức và làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Nghiên cứu sâu hơn về độc tính và hiệu quả in vivo là cần thiết để đánh giá đầy đủ tiềm năng của các dẫn chất này.

5.1. Tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh Alzheimer

Các dẫn chất Acetamid (Pyridin-2-yl)Tetrazol có thể được phát triển thành thuốc điều trị Alzheimer nhờ khả năng ức chế Acetylcholinesterase. Nghiên cứu lâm sàng là cần thiết để đánh giá hiệu quả và an toàn của các dẫn chất này trên bệnh nhân. So sánh hiệu quả ức chế Acetylcholinesterase của các dẫn chất Acetamid (Pyridin-2-yl)Tetrazol với các thuốc điều trị Alzheimer hiện có.

5.2. Nghiên cứu độc tính và tác dụng phụ tiềm ẩn

Đánh giá độc tính của các dẫn chất là bước quan trọng để đảm bảo an toàn khi sử dụng trên người. Các nghiên cứu in vitro và in vivo được thực hiện để xác định mức độ độc tính và các tác dụng phụ tiềm ẩn của các dẫn chất. Đánh giá độc tính của các dẫn chất Acetamid (Pyridin-2-yl)Tetrazol có tác dụng ức chế Acetylcholinesterase trên mô hình chuột.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Mới Về Chất Ức Chế AChE 59

Nghiên cứu này đã góp phần vào việc khám phá các dẫn chất Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol mới có khả năng ức chế Acetylcholinesterase. Kết quả mở ra hướng đi tiềm năng cho việc phát triển các thuốc điều trị Alzheimer hiệu quả hơn. Các hướng nghiên cứu tiếp theo tập trung vào tối ưu hóa cấu trúc phân tử và đánh giá hiệu quả in vivo.

6.1. Tối ưu hóa cấu trúc phân tử để tăng hoạt tính ức chế

Việc thay đổi các nhóm chức và vị trí thay thế trên khung Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol có thể giúp tăng cường hoạt tính ức chế AChE. Nghiên cứu mô hình hóa phân tử có thể hỗ trợ quá trình tối ưu hóa cấu trúc. Nghiên cứu mô hình hóa phân tử tương tác giữa dẫn chất Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol và enzyme Acetylcholinesterase.

6.2. Đánh giá hiệu quả in vivo trên mô hình bệnh Alzheimer

Đánh giá hiệu quả của các dẫn chất trên mô hình động vật Alzheimer là bước quan trọng để xác định tiềm năng điều trị của chúng. Các nghiên cứu in vivo giúp đánh giá tác dụng cải thiện chức năng nhận thức và làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Nghiên cứu về cấu trúc và hoạt tính ức chế Acetylcholinesterase của các dẫn chất Acetamid Pyridin-2-yl Tetrazol in vitro.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer là căn bệnh thoái hóa thần kinh không hồi phục được Alois Alzheimer mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 [1, 2]. Bệnh Alzheimer chiếm khoảng 60 % đến 80 % trong tất cả những bệnh làm suy giảm trí nhớ, nhận thức và hành vi của con người [3]. Bệnh được đặc trưng bởi sự rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến việc giảm dẫn truyền của hệ cholinergic ở các tế bào thần kinh vỏ não và vùng đồi thị. Sự giảm dẫn truyền này có mối liên hệ mật thiết với chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin (ACh) - một chất nhanh chóng bị thủy phân sau khi được giải phóng trước synap bởi enzym acetylcholinesterase (AChE) [4].

Các thuốc hiện được sử dụng trong điều trị Alzheimer bao gồm rivastigmin, galantamin, donepezil, và memantin chỉ có khả năng làm chậm lại quá trình suy giảm các chức năng nhận thức của người bệnh [5]. Vì vậy, nhu cầu tìm kiếm các phương pháp mới có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược tiến triển của bệnh trở nên vô cùng bức thiết. Một trong những cách tiếp cận nghiên cứu thuốc mới trong điều trị Alzheimer đang thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học trong thời gian dài là tái lập dẫn truyền hệ cholinergic thông qua việc ức chế enzym acetylcholinesterase. Dẫn chất tetrazol được tổng hợp lần đầu bởi nhà hóa học Thụy Điển, J.

Bladin vào năm 1885 tại Đại học Uppsala [6], đã và đang thu hút rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa dược. Nguyên nhân là do cấu trúc độc đáo, tính linh hoạt và khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học của các dẫn chất tetrazol [6, 7]. Đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn chất tetrazol trong điều trị bệnh Alzheimer, đặc biệt là khả năng ức chế acetylcholinesterase [6, 8, 9]. Dựa trên những cơ sở trên, đề tài luận văn “Tổng hợp và đánh giá tác dụng ức chế Acetylcholinesterase của một số dẫn chất acetamid mới mang khung (pyridin- 2-yl)tetrazol” được thực hiện với hai mục tiêu: 1.

Tổng hợp được khoảng 05 - 07 dẫn chất acetamid mới mang khung (pyridin- 2-yl)tetrazol. Đánh giá được tác dụng ức chế acetylcholinesterase của các dẫn chất đã tổng hợp. Giới thiệu về bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer lần đầu được báo cáo bởi bác sĩ thần kinh Alois Alzheimer vào năm 1906 với trường hợp bệnh nhân là một người phụ nữ 51 tuổi (Auguste D.) có triệu chứng như rối loạn nhận thức, hoang tưởng, mất trí nhớ, rối loạn giấc ngủ,… Bệnh nhân sau đó qua đời sau 5 năm mắc bệnh vào tháng 4 năm 1906. Sau khi giải phẫu não bệnh nhân, kết quả ghi nhận các mảng bám và đám rối sợi thần kinh lan tỏa bất thường ở vùng vỏ não.

Trường hợp này được Alzheimer đưa ra trong báo báo tại hội nghị của các bác sĩ về tâm thần tại Đức vào ngày 3 tháng 11 năm 1906. Năm 1910, Kraepelin đã đề xuất thuật ngữ “bệnh Alzheimer” cho bệnh này [1, 2]. Các triệu chứng chẩn đoán lâm sàng cho bệnh Alzheimer bao gồm: chứng sa sút trí tuệ, mất trí nhớ tiến triển, rối loạn hành vi, suy giảm ngôn ngữ, rối loạn vận động. Khi bệnh Alzheimer tiến triển, các bệnh nhân thường trải qua nhiều loại triệu chứng thay đổi theo thời gian, những triệu chứng này phản ánh mức độ tổn thương tế bào thần kinh ở các phần khác nhau của não [3, 5].

Theo thống kê của trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ, Alzheimer là nguyên nhân gây tử vong cao thứ 6 ở Hoa Kỳ và vào năm 2023 có khoảng 6,7 triệu người Mỹ từ 65 tuổi trở lên mắc bệnh Alzheimer, con số này dự kiến sẽ tăng gần gấp ba lên 14 triệu người vào năm 2060 [3]. Ở Việt Nam, một nghiên cứu vào năm 2020 đã ước tính có khoảng 660,000 người đang mắc hội chứng sa sút trí tuệ với chi phí liên quan lên tới 960 triệu đô la Mỹ [10]. Tuy nhiên, số liệu này có thể tăng trong tương lai do sự già hóa dân số và sự thiếu kiến thức đầy đủ về hội chứng sa sút trí tuệ [11]. Alzheimer đã tạo ra gánh nặng bệnh tật và kinh tế đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khỏe, những người bị Alzheimer yêu cầu mức độ chăm sóc y tế ngày càng tăng khi bệnh tiến triển.

Do đó, để giúp bệnh nhân cũng như người chăm sóc quản lý tốt hơn quá trình bệnh, các nhà nghiên cứu cần xác định được con đường tiến triển của bệnh, liệu pháp 2 điều trị phối hợp chăm sóc và theo dõi khi cần thiết. Sự xuất hiện các liệu pháp điều trị mới có thể giúp duy trì chức năng nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer, trì hoãn sự tiến triển của bệnh từ đó giúp giảm chi phí điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh [12]. Các giả thuyết của cơ chế gây bệnh Alzheimer 1. Giả thuyết amyloid Giả thuyết dòng thác amyloid hiện nay vẫn được coi là giả thuyết trung tâm trong cơ chế gây bệnh Alzheimer [13].

Theo giả thuyết, sự tích tụ các mảng amyloid beta (Aβ) độc hại trong hệ thống thần kinh trung ương là nguyên nhân chính gây ra bệnh Alzheimer. Aβ có nguồn gốc từ protein tiền chất amyloid (APP) được tạo ra qua con đường sinh amyloid [14]. Quá trình phân cắt APP phụ thuộc vào các enzym secretase và chia thành hai con đường là: Con đường sinh amyloid (amyloidogenic pathway) và con đường không sinh amyloid (non-amyloidogenic pathway) (Hình 1. Con đường chuyển hóa APP [15] Con đường không sinh amyloid bắt đầu bằng sự phân cắt APP bởi α-secretase giải phóng APP α hòa tan (sAPPα) ở ngoại bào và một đoạn đầu tận C của APP có chiều 3 dài 83 acid amin (CTF83) vẫn được gắn vào màng sinh chất.

Sự phân cắt đoạn CTF83 bởi γ-secretase kế tiếp sẽ giải phóng một đoạn p3 nhỏ vào ngoại bào và để lại miền nội bào APP (AICD) vào tế bào chất. sAPPα được báo cáo là góp phần vào sự phát triển của nơron thần kinh và kích hoạt con đường protein kinase hoạt hóa bằng mitogen (MAPK), con đường điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) [16]. Trong khi đó, con đường sinh amyloid bắt đầu bằng sự phân cắt APP bởi enzym β-secretase (BACE) tạo APP hòa tan (sAPPβ) giải phóng vào ngoại bào và một đoạn đầu tận C của APP lớn hơn có chiều dài 99 acid amin (CTF99). Sự phân cắt đoạn CTF99 bởi γ-secretase kế tiếp sẽ giải phóng Aβ vào ngoại bào và AICD vào tế bào chất [15].

Sự lắng đọng và tích tụ Aβ dẫn đến thoái hóa thần kinh thông qua hình thành các đám rối sợi thần kinh và gây tổn thương hoặc chết tế bào thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến trí nhớ và nhận thức của bệnh nhân. Mảnh Aβ không tan có chiều dài từ 37 đến 42 acid amin, trong đó đáng chú ý là mảnh Aβ40 và Aβ42. Mảnh Aβ42 kỵ nước hơn và dễ hình thành sợi hơn trong khi chỉ chiếm khoảng 10 % tổng lượng Aβ peptid được tạo ra [17, 18]. Các nghiên cứu in vivo và in vitro đã chỉ ra rằng Aβ42 gây độc thần kinh nhiều hơn và có nhiều khả năng tổng hợp thành các oligomer không hòa tan [19].

Các oligomer độc hại được tạo ra bởi sự tích lũy Aβ kích hoạt một loạt các con đường gây bệnh khác của Alzheimer bao gồm tổn thương do stress oxy hóa, viêm thần kinh và tăng phosphoryl hóa protein tau,. Giả thuyết cholinergic Giả thuyết cholinergic là một giả thuyết lâu đời nhất dựa trên rối loạn chức năng của hệ cholinergic [20]. Giả thuyết này tập trung vào sự thoái hóa sợi thần kinh ở não trước và giả thuyết được cho là nguyên nhân chính gây ra rối loạn chức năng và sự chết theo chu trình của các tế bào thần kinh cholinergic [21]. Hệ thống cholinergic bao gồm các thụ thể acetylcholin nicotinic (nAChRs) và thụ thể acetylcholin muscarinic (mAChRs) liên kết với chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin (ACh) để truyền tín hiệu (Hình 1.

Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh chính trong não, hoạt 4 động xuyên suốt vỏ não, hạch nền và nền trước não. ACh là chất dẫn truyền thần kinh được sử dụng bởi tất cả các tế bào thần kinh cholinergic, có vai trò rất quan trọng trong hệ thần kinh ngoại biên và trung ương. Tất cả các tế bào thần kinh giao cảm trước hạch đều sử dụng ACh làm chất dẫn truyền thần kinh. Ngoài ra, một phần tế bào thần kinh giao cảm sau hạch cũng sử dụng ACh làm chất dẫn truyền thần kinh [23].

Acetylcholin tham gia vào việc điều hòa các chức năng và hoạt động sinh lý của hệ thống thần kinh bao gồm: sự tập trung, ghi nhớ, học tập, chu kỳ giấc ngủ và khả năng nhận thông tin từ các giác quan [23, 24]. Acetylcholin được tổng hợp từ cholin và acetyl coenzym A thông qua enzym cholin acetyltransferase (ChAT) sau đó sẽ được giải phóng khi nhận kích thích ở màng trước synap và gắn vào các receptor cholinergic ở màng sau synap. Ngoài ra, ACh dễ dàng bị thuỷ phân, mất tác dụng thành acetat và cholin nhờ enzym acetylcholinesterase (AChE) tập trung với nồng độ cao ở khe synap [21]. Sơ đồ dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic [25] 5 Trong bệnh Alzheimer, nồng độ ACh và ChAT giảm mạnh được ghi nhận là nguyên nhân dẫn đến mất trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức.

Do đó, việc điều chỉnh hoạt động của AChE có thể giúp cải thiện chức năng nhận thức và đem lại tín hiệu synap bình thường [26]. Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo sự giảm đáng kể về mức độ biểu hiện của thụ thể acetylcholin nicotinic và thụ thể acetylcholine muscarinic trong não bệnh nhân Alzheimer [27-29]. Các chất ức chế cholinesterase làm tăng sự sẵn có của acetylcholin tại các khớp thần kinh trong não và là một trong số ít liệu pháp điều trị bằng thuốc đã được chứng minh tính hữu ích trên lâm sàng trong điều trị bệnh Alzheimer [21]. Trên thực tế, chiến lược điều trị bệnh Alzheimer dựa trên việc khôi phục chức năng cholinergic thông qua việc sử dụng các hợp chất ngăn chặn enzym phân hủy acetylcholin.

Do vậy, việc thiết kế và tạo ra các chất ức chế cholinesterase để giảm sự phân hủy và duy trì hoạt động của ACh tại các khớp thần kinh cholinergic được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm [20, 21]. Giả thuyết tau Giả thuyết tau cho rằng sự phosphoryl hóa quá mức hoặc bất thường của tau dẫn đến sự biến đổi tau trưởng thành bình thường thành PHF-tau (sợi xoắn kép) và NFT (đám rối sợi thần kinh) [30]. Protein tau là một loại protein liên kết với vi ống có độ hòa tan cao. Chức năng của tau là điều chỉnh sự ổn định của các vi ống.