ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer là căn bệnh thoái hóa thần kinh không hồi phục được Alois Alzheimer mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 [1, 2]. Bệnh Alzheimer chiếm khoảng 60 % đến 80 % trong tất cả những bệnh làm suy giảm trí nhớ, nhận thức và hành vi của con người [3]. Bệnh được đặc trưng bởi sự rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến việc giảm dẫn truyền của hệ cholinergic ở các tế bào thần kinh vỏ não và vùng đồi thị. Sự giảm dẫn truyền này có mối liên hệ mật thiết với chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin (ACh) - một chất nhanh chóng bị thủy phân sau khi được giải phóng trước synap bởi enzym acetylcholinesterase (AChE) [4].
Các thuốc hiện được sử dụng trong điều trị Alzheimer bao gồm rivastigmin, galantamin, donepezil, và memantin chỉ có khả năng làm chậm lại quá trình suy giảm các chức năng nhận thức của người bệnh [5]. Vì vậy, nhu cầu tìm kiếm các phương pháp mới có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược tiến triển của bệnh trở nên vô cùng bức thiết. Một trong những cách tiếp cận nghiên cứu thuốc mới trong điều trị Alzheimer đang thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học trong thời gian dài là tái lập dẫn truyền hệ cholinergic thông qua việc ức chế enzym acetylcholinesterase. Dẫn chất tetrazol được tổng hợp lần đầu bởi nhà hóa học Thụy Điển, J.
Bladin vào năm 1885 tại Đại học Uppsala [6], đã và đang thu hút rất nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa dược. Nguyên nhân là do cấu trúc độc đáo, tính linh hoạt và khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học của các dẫn chất tetrazol [6, 7]. Đã có nhiều nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn chất tetrazol trong điều trị bệnh Alzheimer, đặc biệt là khả năng ức chế acetylcholinesterase [6, 8, 9]. Dựa trên những cơ sở trên, đề tài luận văn “Tổng hợp và đánh giá tác dụng ức chế Acetylcholinesterase của một số dẫn chất acetamid mới mang khung (pyridin- 2-yl)tetrazol” được thực hiện với hai mục tiêu: 1.
Tổng hợp được khoảng 05 - 07 dẫn chất acetamid mới mang khung (pyridin- 2-yl)tetrazol. Đánh giá được tác dụng ức chế acetylcholinesterase của các dẫn chất đã tổng hợp. Giới thiệu về bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer lần đầu được báo cáo bởi bác sĩ thần kinh Alois Alzheimer vào năm 1906 với trường hợp bệnh nhân là một người phụ nữ 51 tuổi (Auguste D.) có triệu chứng như rối loạn nhận thức, hoang tưởng, mất trí nhớ, rối loạn giấc ngủ,… Bệnh nhân sau đó qua đời sau 5 năm mắc bệnh vào tháng 4 năm 1906. Sau khi giải phẫu não bệnh nhân, kết quả ghi nhận các mảng bám và đám rối sợi thần kinh lan tỏa bất thường ở vùng vỏ não.
Trường hợp này được Alzheimer đưa ra trong báo báo tại hội nghị của các bác sĩ về tâm thần tại Đức vào ngày 3 tháng 11 năm 1906. Năm 1910, Kraepelin đã đề xuất thuật ngữ “bệnh Alzheimer” cho bệnh này [1, 2]. Các triệu chứng chẩn đoán lâm sàng cho bệnh Alzheimer bao gồm: chứng sa sút trí tuệ, mất trí nhớ tiến triển, rối loạn hành vi, suy giảm ngôn ngữ, rối loạn vận động. Khi bệnh Alzheimer tiến triển, các bệnh nhân thường trải qua nhiều loại triệu chứng thay đổi theo thời gian, những triệu chứng này phản ánh mức độ tổn thương tế bào thần kinh ở các phần khác nhau của não [3, 5].
Theo thống kê của trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ, Alzheimer là nguyên nhân gây tử vong cao thứ 6 ở Hoa Kỳ và vào năm 2023 có khoảng 6,7 triệu người Mỹ từ 65 tuổi trở lên mắc bệnh Alzheimer, con số này dự kiến sẽ tăng gần gấp ba lên 14 triệu người vào năm 2060 [3]. Ở Việt Nam, một nghiên cứu vào năm 2020 đã ước tính có khoảng 660,000 người đang mắc hội chứng sa sút trí tuệ với chi phí liên quan lên tới 960 triệu đô la Mỹ [10]. Tuy nhiên, số liệu này có thể tăng trong tương lai do sự già hóa dân số và sự thiếu kiến thức đầy đủ về hội chứng sa sút trí tuệ [11]. Alzheimer đã tạo ra gánh nặng bệnh tật và kinh tế đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khỏe, những người bị Alzheimer yêu cầu mức độ chăm sóc y tế ngày càng tăng khi bệnh tiến triển.
Do đó, để giúp bệnh nhân cũng như người chăm sóc quản lý tốt hơn quá trình bệnh, các nhà nghiên cứu cần xác định được con đường tiến triển của bệnh, liệu pháp 2 điều trị phối hợp chăm sóc và theo dõi khi cần thiết. Sự xuất hiện các liệu pháp điều trị mới có thể giúp duy trì chức năng nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer, trì hoãn sự tiến triển của bệnh từ đó giúp giảm chi phí điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh [12]. Các giả thuyết của cơ chế gây bệnh Alzheimer 1. Giả thuyết amyloid Giả thuyết dòng thác amyloid hiện nay vẫn được coi là giả thuyết trung tâm trong cơ chế gây bệnh Alzheimer [13].
Theo giả thuyết, sự tích tụ các mảng amyloid beta (Aβ) độc hại trong hệ thống thần kinh trung ương là nguyên nhân chính gây ra bệnh Alzheimer. Aβ có nguồn gốc từ protein tiền chất amyloid (APP) được tạo ra qua con đường sinh amyloid [14]. Quá trình phân cắt APP phụ thuộc vào các enzym secretase và chia thành hai con đường là: Con đường sinh amyloid (amyloidogenic pathway) và con đường không sinh amyloid (non-amyloidogenic pathway) (Hình 1. Con đường chuyển hóa APP [15] Con đường không sinh amyloid bắt đầu bằng sự phân cắt APP bởi α-secretase giải phóng APP α hòa tan (sAPPα) ở ngoại bào và một đoạn đầu tận C của APP có chiều 3 dài 83 acid amin (CTF83) vẫn được gắn vào màng sinh chất.
Sự phân cắt đoạn CTF83 bởi γ-secretase kế tiếp sẽ giải phóng một đoạn p3 nhỏ vào ngoại bào và để lại miền nội bào APP (AICD) vào tế bào chất. sAPPα được báo cáo là góp phần vào sự phát triển của nơron thần kinh và kích hoạt con đường protein kinase hoạt hóa bằng mitogen (MAPK), con đường điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) [16]. Trong khi đó, con đường sinh amyloid bắt đầu bằng sự phân cắt APP bởi enzym β-secretase (BACE) tạo APP hòa tan (sAPPβ) giải phóng vào ngoại bào và một đoạn đầu tận C của APP lớn hơn có chiều dài 99 acid amin (CTF99). Sự phân cắt đoạn CTF99 bởi γ-secretase kế tiếp sẽ giải phóng Aβ vào ngoại bào và AICD vào tế bào chất [15].
Sự lắng đọng và tích tụ Aβ dẫn đến thoái hóa thần kinh thông qua hình thành các đám rối sợi thần kinh và gây tổn thương hoặc chết tế bào thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến trí nhớ và nhận thức của bệnh nhân. Mảnh Aβ không tan có chiều dài từ 37 đến 42 acid amin, trong đó đáng chú ý là mảnh Aβ40 và Aβ42. Mảnh Aβ42 kỵ nước hơn và dễ hình thành sợi hơn trong khi chỉ chiếm khoảng 10 % tổng lượng Aβ peptid được tạo ra [17, 18]. Các nghiên cứu in vivo và in vitro đã chỉ ra rằng Aβ42 gây độc thần kinh nhiều hơn và có nhiều khả năng tổng hợp thành các oligomer không hòa tan [19].
Các oligomer độc hại được tạo ra bởi sự tích lũy Aβ kích hoạt một loạt các con đường gây bệnh khác của Alzheimer bao gồm tổn thương do stress oxy hóa, viêm thần kinh và tăng phosphoryl hóa protein tau,. Giả thuyết cholinergic Giả thuyết cholinergic là một giả thuyết lâu đời nhất dựa trên rối loạn chức năng của hệ cholinergic [20]. Giả thuyết này tập trung vào sự thoái hóa sợi thần kinh ở não trước và giả thuyết được cho là nguyên nhân chính gây ra rối loạn chức năng và sự chết theo chu trình của các tế bào thần kinh cholinergic [21]. Hệ thống cholinergic bao gồm các thụ thể acetylcholin nicotinic (nAChRs) và thụ thể acetylcholin muscarinic (mAChRs) liên kết với chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin (ACh) để truyền tín hiệu (Hình 1.
Acetylcholin là một chất dẫn truyền thần kinh chính trong não, hoạt 4 động xuyên suốt vỏ não, hạch nền và nền trước não. ACh là chất dẫn truyền thần kinh được sử dụng bởi tất cả các tế bào thần kinh cholinergic, có vai trò rất quan trọng trong hệ thần kinh ngoại biên và trung ương. Tất cả các tế bào thần kinh giao cảm trước hạch đều sử dụng ACh làm chất dẫn truyền thần kinh. Ngoài ra, một phần tế bào thần kinh giao cảm sau hạch cũng sử dụng ACh làm chất dẫn truyền thần kinh [23].
Acetylcholin tham gia vào việc điều hòa các chức năng và hoạt động sinh lý của hệ thống thần kinh bao gồm: sự tập trung, ghi nhớ, học tập, chu kỳ giấc ngủ và khả năng nhận thông tin từ các giác quan [23, 24]. Acetylcholin được tổng hợp từ cholin và acetyl coenzym A thông qua enzym cholin acetyltransferase (ChAT) sau đó sẽ được giải phóng khi nhận kích thích ở màng trước synap và gắn vào các receptor cholinergic ở màng sau synap. Ngoài ra, ACh dễ dàng bị thuỷ phân, mất tác dụng thành acetat và cholin nhờ enzym acetylcholinesterase (AChE) tập trung với nồng độ cao ở khe synap [21]. Sơ đồ dẫn truyền thần kinh hệ cholinergic [25] 5 Trong bệnh Alzheimer, nồng độ ACh và ChAT giảm mạnh được ghi nhận là nguyên nhân dẫn đến mất trí nhớ và rối loạn chức năng nhận thức.
Do đó, việc điều chỉnh hoạt động của AChE có thể giúp cải thiện chức năng nhận thức và đem lại tín hiệu synap bình thường [26]. Các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo sự giảm đáng kể về mức độ biểu hiện của thụ thể acetylcholin nicotinic và thụ thể acetylcholine muscarinic trong não bệnh nhân Alzheimer [27-29]. Các chất ức chế cholinesterase làm tăng sự sẵn có của acetylcholin tại các khớp thần kinh trong não và là một trong số ít liệu pháp điều trị bằng thuốc đã được chứng minh tính hữu ích trên lâm sàng trong điều trị bệnh Alzheimer [21]. Trên thực tế, chiến lược điều trị bệnh Alzheimer dựa trên việc khôi phục chức năng cholinergic thông qua việc sử dụng các hợp chất ngăn chặn enzym phân hủy acetylcholin.
Do vậy, việc thiết kế và tạo ra các chất ức chế cholinesterase để giảm sự phân hủy và duy trì hoạt động của ACh tại các khớp thần kinh cholinergic được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm [20, 21]. Giả thuyết tau Giả thuyết tau cho rằng sự phosphoryl hóa quá mức hoặc bất thường của tau dẫn đến sự biến đổi tau trưởng thành bình thường thành PHF-tau (sợi xoắn kép) và NFT (đám rối sợi thần kinh) [30]. Protein tau là một loại protein liên kết với vi ống có độ hòa tan cao. Chức năng của tau là điều chỉnh sự ổn định của các vi ống.